专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的组合物以及稳定可用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的药物组合物的方法。
具体而言，本发明涉及包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的组合物。
已令人惊讶地发现当将药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸配制成固体形式、例如片剂形式时，药物物质的稳定性可通过在较窄范围内增加片剂的水分含量而增加，超出该范围，稳定性降低。即，在较干的片剂中，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的某些降解产物以更高的速率形成，这与药物物质的通常性能相反。通常，水形式的水分不利于药物的稳定性，药物制剂的包装常含有某些形式的干燥剂材料以使水分含量最低。
本发明提供了用于治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的、包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的组合物。所述组合物包含约200至约400mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并具有约1.5％至约5％的残余水分含量(“LOD”)。在某些实施方案中，包含约200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的组合物具有约2％至5％或约2.1％至约4.5％的LOD。在其它实施方案中，包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的组合物具有约1.5％至约4％或约1.7％至约3.5％的LOD。在某些实施方案中，组合物为片剂，在其它实施方案中，组合物为薄膜包衣片剂。
另一方面，本发明提供了可用于制备药物组合物的干燥颗粒。所述干燥颗粒可包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、微晶纤维素、乳糖单水合物和交联羧甲基纤维素钠，其中所述颗粒的残余水分含量为约2.5％至约4.5％。所述颗粒的残余水分含量也可以为约3％至约3.75％，例如约3.5％。另一方面，本发明提供了包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮的干燥颗粒，其中所述颗粒的残余水分含量为约1.5％至约4％，例如约1.7％至约3.5％，例如约2％至约3％，例如约2.5％。上述颗粒可用于制备含有例如100、200或400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的片剂，该片剂的残余水分含量与用于制备片剂的干燥颗粒中的含量相当。
另一方面，本发明提供了用于稳定药物组合物中的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的方法。该方法包括制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的固体药物组合物，由该制备得到的组合物的残余水分含量(“LOD”)为约1.5％至约5％。在某些实施方案中，由该方法得到包含约200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的组合物，其具有约2％至5％或约2.1％至约4.5％的LOD。在其它实施方案中，由该方法得到包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的组合物，其具有约1.5％至约4％或约1.7％至约3.5％的LOD。在某些实施方案中，所制备的组合物为片剂，在其它实施方案中，所制备的组合物为薄膜包衣片剂。
可用于实施本发明的药物组合物是用于口服施用的药物组合物，且为“速释”剂型。即，可用于实施本发明的药物组合物既不具有延长释放药物剂型的药动学特性也不具有其物理特性。因此，可用于实施本发明的药物组合物如果是固体形式，将迅速地、优选在施用1小时内崩解或溶出，并且施用可用于实施本发明的药物组合物将导致5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的血浆浓度迅速升高。优选地，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的血浆浓度在口服施用后2至6小时内达到最大值，然后迅速下降，因为5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的半衰期较短(3至6小时)。
不在本发明范围内或其中未使用的非速释药物制剂尤其包括延迟释放制剂和缓释制剂。缓释制剂可进一步细分为延长释放制剂和控释制剂。延迟释放系统是那些采用从合并入单一剂型中的一个或多个速释单元中重复、间歇给药的释放系统。延迟释放制剂的实例包括复效(repeat-action)片剂和胶囊剂，以及通过屏障包衣实现定时释放的肠溶包衣片。延迟释放制剂不产生或维持均一的血浆药物浓度，而是产生血浆药物浓度的间歇性峰和谷，且峰谷均符合要求地处于药物治疗范围内。
缓释药物制剂包括在延长的一段时间内实现药物缓慢释放的药物制剂。如果缓释制剂能维持恒定的血浆药物浓度，在此就称其为“控释”制剂。如果其不能维持恒定的血浆药物浓度，但与用速释制剂所获得的相比，可使药物浓度在更长的时间内保持在治疗范围内，在此就称其为“延长释放”制剂。因此，控释制剂可在延长的一段时间、通常为12至24小时内维持相对恒定的峰值血浆药物浓度；而本发明的组合物并非如此。
通常，缓释口服给药制剂基于扩散系统、溶出系统和渗透系统或离子交换系统。
在扩散系统中，药物的释放速度由其通过水不溶性聚合物的扩散决定。有两种类型的扩散装置其中药芯被聚合物膜包裹的贮库装置，以及其中被溶解或分散的药物均匀遍布于惰性聚合物骨架中的骨架装置。用于制备贮库型装置的通常方法包括药物微粒的微囊化和全部片剂或微粒的压制包衣。通常，经微囊化包衣的微粒可形成其中药物既包含在包衣膜也包含在微囊芯中的系统。一些通常以单独或组合形式用作水不溶性包衣的物质为硬化明胶、甲基或乙基纤维素、聚羟甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、聚醋酸乙烯酯和蜡。
骨架装置通常通过将药物与骨架材料混合、然后将混合物压制成片而制备。当使用蜡骨架时，一般将药物分散于熔融的蜡中，之后将其冻凝、制粒并压制成芯。骨架系统通常含有涂布在药物-骨架芯上的负荷剂量(priming dose)的药物。用于制备骨架装置的物质的主要类型有不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪族化合物。塑料骨架包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。脂肪族化合物包括蜡如巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯。
大部分溶出型缓释制剂为囊化溶出系统或骨架溶出系统。通过将药物微粒或颗粒用不同厚度的缓慢溶解的聚合物包衣或通过微囊化可制备囊化溶出制剂。微囊化的通常方法是凝聚法，其包括将亲水性物质加至胶态分散体系中。包裹混悬微粒的亲水性物质可选自多种天然和合成聚合物，包括虫胶、蜡、淀粉、醋酸纤维素酞酸酯(或醋酸纤维素丁酸酯)或聚乙烯吡咯烷酮。一旦包衣材料溶解，微囊内的所有药物均可立即溶出和吸收，这就使得可通过调整包衣的厚度和溶出速度来控制药物释放。如果在组成制剂的微囊中使用三或四种包衣厚度，则药物将在不同的预定时间释放，以产生延迟释放、脉冲效果。如果使用一系列的厚度，则可获得更恒定的血药浓度。囊化微粒可压制成片剂或置于胶囊中。
骨架溶出缓释制剂通过制备包含药物和缓慢溶解的聚合物粒子的微粒而制备。这种微粒可通过将药物与聚合物或蜡冻凝并喷雾冻凝微粒而制备，或通过冷却药物-包衣混合物并将其过筛而制备。或者，可使用水分散法，其中将药物-聚合物混合物喷入或放入水中，并收集形成的微粒。然后将药物-聚合物微粒压制成片剂。
依靠渗透梯度的制剂也已用于提供药物的缓释。通常，这种制剂包括包裹药芯的、水能透过但药物不能透过的膜。该膜具有释药小孔。水流过半透膜、溶解药物，之后通过释药孔被泵出制剂。可用作半透膜的材料有聚乙烯醇、聚氨酯、醋酸纤维素、乙基纤维素和聚氯乙烯。
可用于实施本发明的速释制剂旨在用于口服使用，并且可根据本领域已知用于制备速释药物组合物的任何方法制备。这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观且口味好的制剂。片剂含有活性成分与适合用于制备片剂的无毒可药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。赋形剂可以是水溶性、水不溶性或水可透过性聚合物或蜡，其中所述水溶性、水不溶性或水可透过性聚合物或蜡以足以赋予制剂缓释性质的量存在。在最优选的实施方案中，速释药物组合物为片剂。
已令人惊讶地发现当配制成固体剂型例如片剂时，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸经历多种降解过程。含有约200mg活性剂的片剂优选具有3.5％的LOD，符合要求的范围是约2.1％至约4.5％。含有约400mg活性剂、药物载荷为65％的片剂优选具有约2.5％的LOD，符合要求的范围是约1.7％至约3.5％。已意外地发现如果片剂的LOD保持在上述参数内，则活性剂即5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸在化学性质上更加稳定。
已令人惊讶地发现以上给出的范围是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸降解的两种不同途径即氧化途径和环化途径之间的最佳LOD窗。本发明的组合物和方法提供了用于口服施用的、包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸以及最低浓度的总降解产物的固体药物组合物。
5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的口服剂量水平处于每名患者每天约200至约1200mg的级别上。在优选的实施方案中，有效量为约200至约800mg。在更优选的实施方案中，有效量为约200至约600mg。在甚至更优选的实施方案中，有效量为约200至约400mg。在最优选的实施方案中，有效量为约400mg。
可与载体材料组合以制备单一剂型的药物的量因接受者的体积和重量、接受者的身体构成以及具体的施用方式而异。例如，旨在口服施用于人类接受者的制剂可含有与适合和适宜量的载体材料混合的约50至约1200mg活性剂，载体材料的量可在整个组合物的约5％至约95％之间变化。剂量单位形式通常可含有50、100、200、300、400、600或800mg的药物量。在一项实施方案中，速释药物组合物包含约50至约1200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。在优选的实施方案中，速释药物组合物包含约50至约600mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。在仍然更优选的实施方案中，速释药物组合物包含约50至约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。在最优选的实施方案中，速释药物组合物包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。在一项具体的实施方案中，速释组合物包括胶囊剂或片剂。在另一项实施方案中，速释药物制剂包括薄膜包衣片剂。
通常，本发明的组合物包含药物载荷水平基于组合物重量以重量计为50％至90％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。
在一个具体方面，本发明提供了包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的速释片剂，其中的片剂包含以重量计约60％至约70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。速释片剂可包含以重量计约65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。另一方面，本发明提供了包含约200mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的速释片剂，其中的片剂包含以重量计约50％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。
但是，应理解对于任何特定患者的具体的剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物联用以及进行治疗的具体疾病的种类和严重程度。对于很多患者，适用每天约200至约1200mg或每天约200至约400mg的每天一次的剂量范围。
另一方面，本发明提供了具有高药物载荷的高度压缩的片剂。该片剂可以是小体积的片剂，例如直径10至20mm，优选15至20mm，最优选17至18mm；宽5至10mm，优选6.5至7.5mm。片剂厚度为4至8mm，优选4.5至6.5mm，最优选5.8mm。使用10至20千牛顿的压片力制备压制片剂。该高药物载荷的益处包括生物利用度、释放特性和依从性有所改善。
以下仅通过实施例阐述本发明的组合物。
实施例1制剂的制备表1成分 每片200mg的片剂批次的量(kg)芯制粒药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸50**微晶纤维素，NF(PH101) 12.85乳糖单水合物，NF11.65交联羧甲基纤维素钠，NF 1聚维酮，USP 4二氧化钛，USP 2纯化水***，USP 20.375颗粒外相微晶纤维素，NF(PH102) 13交联羧甲基纤维素钠，NF 3二氧化钛，USP 2硬脂酸镁，NF0.5包衣欧巴代(Opadry)白色 2.801****欧巴代黄色 2.0****欧巴代红色 0.4****欧巴代黑色 0.0504****纯化水***，USP 29.758******药物物质的重量参照基于分析值(因子分解)的干燥物质(100％)计。通过微晶纤维素的用量调整重量差异。
***在加工过程中除去。
****包括50％过量用于包衣过程中的损失。
以上表1中列出了一批约250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸的速释薄膜包衣片的处方。为制备该片剂，将二氧化钛分散于水中，然后加入聚维酮并混合20分钟以制成聚维酮/二氧化钛混悬液。将药物物质、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合机(例如ColletteGral)中混合5分钟以形成药物混合物。将该药物混合物在高剪切混合机中用聚维酮/二氧化钛混悬液制粒。以3kg/min的速度将混悬液泵入药物混合物中。加入所有混悬液后，将形成的混合物再混合90秒。使用50℃的进口空气温度在流化床干燥器中干燥湿颗粒，以形成干燥颗粒。干燥颗粒中的残余水指标为3.5％(可接受的范围为2.1-4.5％)。用磨(振荡器)和30目筛使干燥颗粒过筛。重复以上步骤第二次制备干燥颗粒。
使颗粒外相的二氧化钛通过60目手动筛。将干颗粒与颗粒外相的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双筒混合机(twin shell mixer)中混合300转以形成次末级混合物。使硬脂酸镁通过60目手动筛并与次末级混合物在双壳混合机中混合50转以形成压片混合物。用压片机和椭圆形冲将压片混合物压制成片剂。
将包衣粉末(欧巴代)与纯化水混合以制成15％w/w的包衣混悬液。使用60℃至75℃的进口空气温度在包衣锅内以包衣混悬液将片剂包薄膜衣。表2列出了200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的内容物。
表2成分 理论量[mg] 功能芯药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯 200 活性物质胺基)苯乙酸微晶纤维素(PH101) 51.4 填充剂乳糖46.6 填充剂聚维酮 16粘合剂二氧化钛8 着色剂交联羧甲基纤维素钠 4 崩解剂纯化水*适量 制粒液体颗粒外相微晶纤维素(PH102) 52填充剂交联羧甲基纤维素钠 12崩解剂二氧化钛 8着色剂硬脂酸镁2润滑剂芯重 400包衣欧巴代白色(00F18296) 7.4676 着色剂欧巴代黄色(00F12951) 5.3312 着色剂欧巴代红色(00F15613) 1.0668 着色剂欧巴代黑色(00F17713) 0.1344 着色剂纯化水*适量 包衣溶剂总重 414*在加工过程中除去含400mg药物物质的片剂可如下配制表3 400mg制剂的组成％w/w 成分 mg/剂 kg/批制粒65.04药物物质 400.00 20.002.15 交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)13.22 0.6616.60 聚维酮K30，USP 40.59 2.02918.12纯化水，USP*适量适量混合23.56微晶纤维素，NF(Avicel PH102) 144.90 6.0662.15 交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)13.22 0.5530.50 硬脂酸镁，NF(植物来源) 3.070.128薄膜包衣84.46欧巴代，Global White 00F1829615.2028 0.29663714.03欧巴代，Global Red 00F15613 2.5254 0.0492751.51 欧巴代，Global Black 00F177130.2718 0.005303纯化水，USP*适量1.990218薄膜包衣片重 633.00*终产品中不存在。所加入的用于制粒的水的百分比基于药物物质和交联羧甲基纤维素钠的干重。
片剂可通过首先将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮与水混合、然后向聚维酮溶液中加入药物物质和交联羧甲基纤维素钠而配制。将混合物在Gral混合机中制粒。将形成的颗粒在流化床干燥器中干燥以得到LOD为约2.5％的干燥颗粒，可接受范围为1.7％至3.5％，并在18目振荡筛上过筛。将微晶纤维素(Avicel PH-102，NF)与交联羧甲基纤维素钠混合，并将形成的混合物在18目筛上过筛。将过筛后的混合物与聚乙烯吡咯烷酮、药物物质和交联羧甲基纤维素钠的过筛后的干燥颗粒混合。然后，将形成的混合物与已通过18目筛的硬脂酸镁混合。之后，将形成的混合物在压片机上压制。
在此提及的所有专利、专利申请和其它出版物在此均全部明确引入作为参考。如果本说明书与引入作为参考的材料之间相互矛盾，则以本说明书为准。
权利要求
1.用于治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的固体药物组合物，其包含约200至约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，其中所述组合物的残余水分含量为约1.5％至约5％。
2.权利要求1的固体药物组合物，其包含约200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，其中所述组合物的残余水分含量为约2％至约5％。
3.权利要求2的固体药物组合物，其中所述组合物的残余水分含量为约2.1％至约4.5％。
4.权利要求3的固体药物组合物，其中所述组合物的残余水分含量为约3.5％。
5.权利要求1的固体药物组合物，其包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，其中所述组合物的残余水分含量为约1.5％至约4％。
6.权利要求5的固体药物组合物，其包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，其中所述组合物的残余水分含量为约1.7％至约3.5％。
7.权利要求6的固体药物组合物，其中所述组合物的残余水分含量为约2.5％。
8.权利要求3的固体药物组合物，其中所述组合物为片剂。
9.权利要求4的固体药物组合物，其中所述组合物为片剂。
10.权利要求6的固体药物组合物，其中所述组合物为片剂。
11.权利要求7的固体药物组合物，其中所述组合物为片剂。
12.用于稳定固体药物组合物中的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的方法，其包括制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的固体药物组合物，其中所述组合物具有约1.5％至约5％的残余水分含量。
13.权利要求12的方法，其中所述固体药物组合物包含约200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约2％至约5％。
14.权利要求13的方法，其中所述固体药物组合物包含约200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约2.1％至约4.5％。
15.权利要求14的方法，其中所述固体药物组合物包含约200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约3％至约4％。
16.权利要求15的方法，其中所述固体药物组合物包含约200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约3.5％。
17.权利要求12的方法，其中所述固体药物组合物包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约1.5％至约4％。
18.权利要求17的方法，其中所述固体药物组合物包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约1.7％至约3.5％。
19.权利要求18的方法，其中所述固体药物组合物包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约2％至约3％。
20.权利要求19的方法，其中所述固体药物组合物包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，并且其中所述组合物的残余水分含量为约2.5％。
21.干燥颗粒，其包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、微晶纤维素、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素钠，其中所述颗粒的残余水分含量为约2.5％至约4.5％。
22.权利要求21的干燥颗粒，其中所述颗粒的残余水分含量为约3％至约3.75％。
23.权利要求22的干燥颗粒，其中所述颗粒的残余水分含量为约3.5％。
24.干燥颗粒，其包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮，其中所述颗粒的残余水分含量为约1.5％至约4％。
25.权利要求24的干燥颗粒，其中所述颗粒的残余水分含量为约1.7％至约3.5％。
26.权利要求25的干燥颗粒，其中所述颗粒的残余水分含量为约2％至约3％。
27.权利要求26的干燥颗粒，其中所述颗粒的残余水分含量为约2.5％。
28.包含权利要求21的干燥颗粒的固体药物组合物。
29.包含权利要求22的干燥颗粒的固体药物组合物。
30.包含权利要求25的干燥颗粒的固体药物组合物。
31.包含权利要求26的干燥颗粒的固体药物组合物。
全文摘要
本发明涉及治疗环加氧酶－2依赖性疾病或病症的方法，包括以有效治疗所述疾病或病症约24小时的量施用5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯胺基)苯乙酸，包括向需要所述治疗的人每日一次口服施用一个或多个包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯胺基)苯乙酸的速释药物组合物，以及适合用于所述方法的组合物。
文档编号A61K9/28GK1638752SQ03805432
公开日2005年7月13日 申请日期2003年3月6日 优先权日2002年3月7日
发明者A·A·卡尔纳奇, M·Y·哈勒德, J·霍利内, Y·乔希 申请人:诺瓦提斯公司