双环吡啶和嘧啶p38激酶抑制剂的制作方法

专利名称：：双环吡啶和嘧啶p38激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为p38蛋白激酶(“p38”)抑制剂的某些双环吡啶和嘧啶衍生物。特别是，本发明涉及2-取代氨基-双环吡啶和嘧啶化合物，它们的制备方法，包含它们的药物制剂，和使用它们的方法。促分裂原活化蛋白激酶(MAP)属于定向脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双磷酸化激活它们的底物。该激酶通过大量包括营养和渗透压应力、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子在内的信号激活。MAP激酶中有一组是包括多种同工型的p38激酶组(例如，p38α，p39β，p38γ和p38δ)。该p38激酶负责磷酸化和激活转录因子以及其它激酶，其本身被物理和化学应力、促炎性细胞因子和细菌脂多糖激活。更重要的是，已经表明p38磷酸化的产物介导包括TNF，IL-1和IL-6的炎性细胞因子的产生，以及环加氧酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种病症。例如，TNF-a是一种主要由激活的单细胞和巨嗜细胞产生的细胞因子。其过量或无控制的产生在类风湿性关节炎的病理学中发挥病因的作用。最近，已经表明TNF产生的抑制在治疗炎症、炎性肠病、阿尔茨海默氏病，局限性回肠炎，多发性硬化和哮喘方面有广泛应用。TNF还涉及病毒感染，例如HIV，流感病毒，以及包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)，2型单纯疱疹病毒(HSV-2)，巨细胞病毒(CMV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，Epstein-Barr病毒，人疱疹病毒-6(HHV-6)，人疱疹病毒-7(HHV-7)，人疱疹病毒-8(HHV-8)在内的疱疹病毒，假狂犬病和鼻气管炎，等。类似地，IL-1也是由激活的单细胞和巨嗜细胞产生的，并且在许多包括类风湿性关节炎、发热、和骨重吸收的减弱在内的病理生理反应中起作用。通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减少和缓解许多这些疾病的病症。一方面(i)本发明提供了下式表示的化合物其中A为N或CH；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或杂烷基；X为O，N(R3)或S，其中R3为氢，烷基或芳基；Y为一个键，O，N(R’)，C(＝O)，CH(OR’)，CHR’，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；和R为芳基或杂芳基；及其异构体，药用盐，酯或前药。在A为CH的情形中，对于本领域技术人员明显的是那么相邻的双键变成单键。本发明另外的方面是(ii)按照(i)的化合物，其中除了R2不为杂烷基以外所有取代基具有与(i)中所定义的相同含义。(iii)按照(i)的化合物，其中A为N或CH；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢或甲基；和Y为O，NR’，C(＝O)，CH(OR’)，CHR’，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；和R为芳基或杂芳基。(iv)按照(i)至(iii)中任何一项的化合物，其中A为N；R1为氢；R2为羟烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂烷基；X为O，NR3或S，其中R3为烷基或芳基；和Y为一个键，O，C(＝O)，CH(OR’)，CHR’，或S并且R’为氢；和R为芳基。(v)按照(i)-(iv)中任何一项的化合物，其中Y为CH2或C(＝O)；R为任选取代的苯基。(vi)按照(i)-(v)中任何一项的化合物，其中A为N。(vii)按照(i)-(vi)中任何一项的化合物，其中X为S。(viii)按照(i)-(vii)中任何一项的化合物，其中R为被以下各项任选取代的苯基烷基，羟烷基，卤素，三氟甲基，烷氧基，三氟甲氧基，氰基，硝基或氨基。(ix)按照(i)-(viii)中任何一项的化合物，其中Y为C(＝O)。(x)按照(i)-(ix)中任何一项的化合物，其中R1为氢。(xi)按照(i)-(x)中任何一项的化合物，其中R2选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基。(xii)按照(i)-(xi)中任何一项的化合物，其中R2为杂环基。(xiii)按照(i)-(iv)中任何一项的化合物，其中Y为O或S。(xiv)按照(xiii)的化合物，其中A为N。(xv)按照(xiii)或(xiv)的化合物，其中X为S。(xvi)按照(xiii)-(xv)中任何一项的化合物，其中R2为杂环基。(xvii)按照(xiii)-(xvi)中任何一项的化合物，其中R为芳基。(xviii)按照(xiii)-(xvii)中任何一项的化合物，其中R为任选取代的苯基。(xix)按照(xiii)-(xviii)中任何一项的化合物，其中R1是氢。(xx)按照(i)，(ii)或(iv)中任何一项的化合物，其中Y为一个键。(xxi)按照(xx)的化合物，其中X为O或NR3。(xxii)按照(xx)或(xxi)的化合物，其中R2是杂环基或芳基。(xxiii)按照(xx)-(xxiii)中任何一项的化合物，其中R3为苯基。(xxiv)按照(i)至(iv)的化合物，其中R为芳基。(xxv)按照(xxiv)的化合物，其中R为任选取代的苯基。(xxvi)按照(xxiv)或(xxv)的化合物，其中A是N。(xxvii)按照(xxiv)-(xxvi)中任何一项的化合物，其中R1为氢。(xxviii)按照(xxiv)-(xxvii)中任何一项的化合物，其中R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂环基或芳基。(xxix)按照(xxiv)-(xxvii)中任何一项的化合物，其中R3为甲基或苯基。(xxx)按照(i)-(iv)中任何一项的化合物，其中A为N。(xxxi)按照(xxx)的化合物，其中R为芳基。(xxxii)按照(xxx)或(xxxi)的化合物，其中R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂烷基或芳基。(xxxiii)按照(xxx)-(xxxii)中任何一项的化合物，其中R1为氢。(xxxiv)按照(i)-(iii)中任何一项的化合物，其中R为噻吩。(xxxv)按照(i)-(iii)中任何一项的化合物，其中R1为氢，R2为4-羟基环己基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氯苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1，1-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氯苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氟苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氯苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氯苯基；R1为氢，R2为4-四氢-1，1-二氧化物-2-H-噻喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢-1，1-二氧化物-2-H-噻喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1，1-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2-甲氧基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2，2-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氯苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2，2-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，R’为氢，A为N，X为S，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，R’为氢，A为N，X为S，Y为CH(OR’)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为S，Y为CH(OR’)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为S，Y为CHR’，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-甲基苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-甲氧基苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-甲氧基苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为环戊基，R’为氢，A为N，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-羟基环己基，R’为氢，A为NR3，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为异丙基，R’为氢，A为N，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为NR3，R3为甲基，Y为C(＝O)，并且R为2-甲氧基苯基；R1为氢，R2为环戊基，R’为氢，A为N，X为NR3，R3为甲基，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-羟基环己基，R’为氢，A为NR3，X为N，R3为甲基，Y为CHR’，并且R为苯基；或R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为NR3，R3为甲基，Y为CHR’，并且R为苯基。(xxxvi)由式V表示的化合物式V其中A为N或CH；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Y为一个键，O，NR’，C(＝O)，CH(OR’)，CH(R’)，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；R为芳基或杂芳基；和L为Ra-S(O)n1，其中Ra为烷基或芳基并且n1为0，1或2。(xxxvii)(xxxvi)的化合物，其中n1为2。(xxxviii)式VI的化合物式VI其中A为N或CH；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，羟烷基，杂烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Z为氢或卤素。(xxxix)(xxxvii)或(xxxviii)的化合物，其中A为N并且X为S。(xxxx)(xxxviii)的化合物，其中R1为氢；和R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂环基或芳基。(xxxxi)一种药物组合物，其包含与药用载体组合的治疗有效量的一种或多种按照(i)-(xxxv)中任何一项的化合物。(xxxxii)一种生产下式的化合物的方法其中A为N或CH；R为芳基或杂芳基；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，杂烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Y1为C(＝O)，CH(OR’)，或CH(R’)，其中R’为氢或烷基，所述方法包含a)将下式的硫醚其中A，R，X和Y1定义如上；和Ra为烷基或芳基，与氧化剂接触以生产下式的烷基砜化合物和b)将烷基砜化合物与式NHR1R2的胺化合物接触以生产式IA的化合物，其中R1和R2定义如上。(xxxxiii)一种生产式IB的化合物的方法其中A为N或CH；R为芳基或杂芳基；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，杂烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Y1为O，NR’，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；所述方法包含将下式的化合物其中A，X，R1和R2定义如上；和Z为卤化物，任选地在碱的存在下，与式HY1-R的芳族或杂芳族化合物接触以生产式IB的化合物，其中Y1为O，NR’，或S，并且当Y1为S时，所述方法进一步包含将其中Y1为S的式IB的化合物与氧化剂接触以生产式IB的化合物，其中Y1为S(O)n，其中n为1或2。(xxxxiv)一种生产式IC的化合物的方法其中n为0，1或2；A为N或CH；R为芳基或杂芳基；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，杂烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；和X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；所述方法包含(a)将下式的化合物其中R1，R2，A和X定义如上；和Z为卤化物，与有机金属试剂接触；和(b)加入下式的芳基或杂芳基二硫化物R-S-S-R以生产下式的硫醚化合物其中n为1或2，所述方法进一步包含(c)将所述硫醚化合物与氧化剂接触以生产式IC的化合物，其中n为1或2。(xxxxv)一种如(xxxxii)-(xxxxiv)中任何一项所要求的方法，其中X为甲基或苯基，R2不为杂烷基。(xxxxvi)通过如(xxxxii)-(xxxxiv)中任何一项要求的方法制备的如(i)-(xxxv)中任何一项所要求的化合物。(xxxxvii)一种治疗p38蛋白激酶介导的疾病的方法，其包含向需要该治疗的患者施用有效量的按照(i)-(xxxv)中任何一项的化合物。(xxxxviii)(xxxxvii)的方法，其中所述p38蛋白激酶介导的疾病选自关节炎，局限性回肠炎，阿尔茨海默氏病，过敏性肠综合征(irritablebowlsyndrome)，成人呼吸窘迫综合征，和慢性阻塞性肺病。(xxxxix)如(i)-(xxxv)中任何一项所要求的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗p38蛋白激酶介导的疾病。(v)(xxxxix)的应用，其中所述p38蛋白激酶介导的疾病选自关节炎，局限性回肠炎，阿尔茨海默氏病，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征，和慢性阻塞性肺病。式I的化合物和它们的上述盐是蛋白激酶的抑制剂，并显示对p38的有效体内活性。因此，该化合物可以用于治疗由促炎性细胞因子如TNF和IL-1介导的疾病。因此，在一方面，本发明涉及治疗p38介导的疾病或症状的方法，其中将治疗有效量的式I的化合物施用于需要该治疗的患者。在还有另一方面，本发明涉及制备上述化合物的方法。在仍有另一方面，本发明涉及制备药物的方法，该药物用于治疗p38介导的疾病或症状。如本文所用，术语“烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，例如甲基，乙基，正丙基，2-丙基，叔-丁基，戊基等等。“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基等等。术语“芳基”是指一价单环或双环芳香烃基，其任选地独立地被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代。优选地，每个取代基独立地选自烷基，卤代烷基，卤素，羟基，氨基，卤代烷氧基，杂烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，-Y-芳基，-Y-杂芳基，-Y-环烷基，-Y-杂环基，-Y-ORP，-Y-NRPRq，-Y-C(O)-RP，-YS(O)0-2RP，-Y-N-S(O)2RP，-Y-S(O)2NRPRq，-Y-N-C(O)NRPRq，其中Y不存在或为C1-C3亚烷基，RP和Rq独立地选自氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环基。特别优选的一组芳基取代基是选自烷基，卤代烷基，卤素，羟基，氨基，卤代烷氧基和杂烷基的那些。另外的芳基取代基是氰基和硝基。在该组芳基取代基中，特别优选卤化物，烷基和烷氧基。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基，氯苯基，甲氧苯基，1-萘基，2-萘基，及其衍生物。“芳烷基”是指式-RxRy的部分，其中Rx是亚烷基，Ry是如上定义的芳基。例举的芳烷基包括苄基，苯亚乙基等。如本文所用术语“环烷基”是指3-7个环碳原子的饱和一价环烃基，例如环戊基，环丁基，环己基等等。环烷基可以任选地被一个，两个或三个取代基所取代。优选地，每个取代基独立地选自烷基，羟基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，二取代的氨基，卤代烷基，卤素，氰基烷基，氧基(即羰基氧)，杂烷基，杂环基，羟烷基，和-(X)n-C(O)R’(其中X为O或NR”，n为0或1，R”为氢，烷基，卤代烷基，氨基，单取代的氨基，二取代的氨基，羟基，烷氧基，烷基或任选取代的苯基，并且R’为H或烷基)，和-S(O)nR’(其中n为0-2)。一组特别优选的环烷基取代基是选自烷基，羟基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，二取代的氨基，卤代烷基和卤素的那些。在该组环烷基取代基中，烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基和卤素是特别优选的，最优选羟基。更具体地，术语“环烷基”包括环戊基，环己基，4-羟基环己基等。术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”，当指取代基时是指氟，氯，溴，或碘。术语“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等，并另外包括那些烷基如其中所有氢原子被氟原子取代的全氟烃基。如本文所用术语“杂烷基”是指上述定义的烷基部分，其中一个，两个或三个氢原子已经被独立地选自下列的取代基所取代-ORa，-NRbRc，和S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，条件是杂烷基部分的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；或者Rb和Rc一起形成环烷基或芳基环烷基；并且当n为0时，Rd为氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，并且当n为1或2时，Rd为烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟基-甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲磺酰基乙基，氨磺酰基甲基，氨磺酰基乙基，甲氨基-磺酰基甲基，甲氨基磺酰基乙基，甲氨基磺酰基丙基等。当-ORa部分中的Ra为氢时，“杂烷基”也称为“羟烷基”并且包括但不限于2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟甲基乙基，3-羟基-丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基。“单取代的氨基”是指部分-NHRe，其中Re是烷基，杂烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环，或杂环烷基，例如甲氨基，乙氨基，苯胺，苄胺等。类似地，术语“二取代的氨基”是指-NRgRh部分，其中Rg和Rh彼此独立地为烷基，杂烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基，或杂环烷基，或Rg和Rh和它们连接的氮原子一起形成杂环。代表性的实例包括但不限于二甲氨基，甲基乙氨基，二(1-甲基-乙基)氨基，哌嗪基，哌啶基等。“杂环”是指饱和环状部分，其中一个或两个环原子是选自N，O，或S(O)n的杂环(其中n为0-2的整数)，剩余的还原子为C，其中一个或两个C原子可以任选地包含羰基氧基团，例如环中的一个或两个原子可以是式-C(＝O)-的部分。该杂环可以任选地独立地被一个，两个，或三个选自烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，杂烷基和卤代烷基的取代基取代。更具体地，术语杂环包括但不限于四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基等。“杂芳基”是指一价单环或二环的含5-12个环原子的芳族部分，所述环原子包含一个，两个，或三个环杂原子，其独立地选自N，O，或S，剩余环原子为C。杂芳环可以任选地被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基，卤代烷基，杂烷基，杂环，卤素，硝基，氰基，羧基，酰基，-(亚烷基)n-COOR(其中n为0或1，R为氢，烷基，任选取代的苯基烷基，或任选取代的杂芳烷基)，或-(亚烷基)n-CONRaRb(其中n为0或1，Ra和Rb彼此独立地为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，芳基，或者Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成杂环)。更具体地，术语杂芳基包括但不限于哌啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异氮(杂)茚基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻吩基，氧芴，和苯并二氮杂-2-酮-5-基，及其衍生物。[该列表可以保持如此]。术语“酰基”是指基团-C(O)Rr，其中Rr是烷基，卤代烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基。“烷氧基”，“芳氧基”，“芳烷氧基”，或“杂芳烷氧基”是指-OR部分，其中R分别是如上定义的烷基，芳基，芳烷基，或杂芳烷基，例如甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基甲氧基，苄氧基等。“离去基团”具有常规与它在合成有机化学中有关的含义，即能够被亲核体替换的原子或基团，包括卤素(如氯，溴，和碘)，烷磺酰基氧基，芳基磺酰基氧基，烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基等。“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括兽医以及人类药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”包括一种或一种以上的这种赋形剂。化合物的“药用盐”是指药学可接受并具有母体化合物的预期药理学活性的化合物。此类盐包括(1)酸加成盐，与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子或被金属离子代替时生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位时生成的盐，所述的有机碱例如是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。本文中“前-药”和“前药”可以互换使用，并且是指当将此类前药施用给哺乳动物对象时在体内可以释放出式I的活性母体药物的任何化合物。式I的化合物的前药是通过修饰式(I)的化合物中存在的一个或多个官能团来制得，制备所采用的方式应使该修饰可以体内裂解释放出母体化合物。前药包括式(I)的化合物，其中式(I)的化合物中羟基、氨基、或巯基分别与任何可以在体内裂解再生出游离羟基、氨基或巯基的基团结合。前药的实例包括但不限于式(I)的化合物中的羟基官能团的酯(例如醋酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。“保护基团”是指当连接到分子中的反应性基团上时掩蔽、减少或防止该反应性的一组原子。保护基团的例子可以参见T.W.Green和P.G.Futs，有机化学的保护基团(Wiley，2nded.1991)，和Harrison和Harrison等，有机合成方法概要(CompendiumofSyntheticOrganicMethods)，1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基基团，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等等。代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易感该疾病，但不曾经历或显现出疾病的该症状；(2)抑制疾病，也就是阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。“治疗有效量”是指当施用给哺乳动物治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性、被治疗哺乳动物的体重等来改变。在一个实施方案中，本发明提供由下式表示的化合物其中A，R1，R2，X，Y和R定义如上。一些代表性的式I化合物在下表1中显示。表1式I的化合物，其中R1，R2，R3，R’，A，X，Y和R的值在下面列出在一组优选式I的化合物中，R为芳基。优选的芳基是任选取代的苯基。特别优选的任选取代的苯基是苯基(即未取代的苯基)，单卤代和二卤代苯基，烷基取代的苯基，和烷氧基取代的苯基。特别优选的任选取代的苯基是苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，2-甲基苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，和2，4-二氟苯基。在另一组优选的式I化合物中，Y为C(＝O)，CH2，CH(OH)，一个键(即，不存在)，S和O。而在另一组优选式I的化合物中，A为N。还有在另一组优选式I的化合物中，R1为氢。仍在另一组优选的式I化合物中，R2为杂环基，优选杂环基是指饱和的含有N，S(SO或SO2)或O的6元环状部分，其任选地被取代，例如烷基磺酰基，更优选杂环是指哌啶基，四氢吡喃基或四氢噻喃基或1，1-二氧代-四氢噻喃基，另外在该优选组中R2也为环烷基，杂烷基，优选杂烷基是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个，优选1-4个选自烷基，烷氧基或羟基的取代基取代，另外在该优选组中R2也为烷基，和芳基，优选苯基。在该组中，R2为4-羟基环己基，N-甲基-磺酰基哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，(1，1-二甲基-2-羟基)乙基，1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基，2-甲氧基-1-甲基乙基，2-羟基-1-甲基乙基，1，2-二甲基-2-羟丙基，环戊基，异丙基，苯基，和1-(2-羟基-乙基)-3-羟基丙基。另外R2为(1-甲基-2，2-二甲基-2-羟基)乙基或1-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)乙基。在另一组优选的式I化合物中，X为O，S或NR3，R3优选为烷基或芳基，芳基优选为苯基。另外，这里所述的优选组的组合形成其它优选实施方案。如此，在本发明中包括多种优选化合物。代表性的特别优选的化合物组在下面描述。一组优选的式I的化合物是其中Y为CH2或C(＝O)；并且R为任选地被卤素，甲基，三氟甲基，烷氧基，三氟甲氧基，氰基，硝基或氨基取代的苯基的那些。在该实施方案中更优选的化合物是其中A为N，Y为CH2或C(＝O)，X为S的式I化合物。仍更优选的化合物是其中A为N，Y为C(＝O)，R1为氢和R2为环烷基，杂环烷基或芳基的式I化合物。特别优选的式I化合物是其中A为N，X为S，Y为C(＝O)和R为任选地被卤素，烷基，三氟甲基，烷氧基和羟烷基取代的苯基的那些，R1和R2是环烷基，杂环烷基或芳基。最优选的化合物是其中A为N，X为S，Y为C(＝O)和R为被卤素，烷基，三氟甲基，烷氧基和羟烷基取代的苯基，R1为氢和R2为杂环基的式I的那些。在另一优选式I化合物的实施方案中，Y为O或S。在该组式I的化合物中，优选A为N。更优选该组内的化合物是其中X为S的那些。特别是，更优选其中R2为杂环的化合物。该组中还更优选的化合物组是其中R为芳基，特别是其中R为任选地取代的苯基的那些。更特别地，特别优选其中R1为氢的那些化合物。还在另一优选的式I化合物的优选实施方案中，Y为一个键，即R在与X部分相邻的碳原子上直接与核杂芳基连接。在本实施方案中特别优选的一组化合物是其中X为O或NR3的那些。还更优选的是其中R2为杂环或芳基的那些。在该组中一组特别优选的化合物是其中R3为苯基的那些。还在式I化合物的另一优选实施方案中，R为芳基，优选任选取代的苯基。特别优选其中A为N的那些。在该组优选的式I化合物中更优选的化合物是其中R1为氢的那些。还更优选的一组化合物是其中R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂环或芳基的那些，特别优选其中R3为甲基或苯基的那些。在式I化合物的还有另一优选实施方案中，A为N。在该组中优选化合物是其中R为芳基的那些，尤其优选其中R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂烷基或芳基的化合物。特别优选的是其中R1为氢那些。本发明的化合物可以以未溶剂化型以及溶剂化型(包括水合形式)形式存在，并意欲包括在本发明范围内。此外，如上所述，本发明还包括所有的这些化合物的药用盐，以及该化合物的前体药物形式和所有的立体异构体，无论是纯的手性形式，还是外消旋混合物或其它形式的混合物。式I的化合物能够进一步形成药用酸加成盐。如上所述，所有这些形式也被考虑在所要求的本发明的范围内。式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，如脂肪族单或二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷二羧酸，芳香酸，脂肪族和芳香族磺酸等，这些盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲烷磺酸盐，等等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，葡糖酸盐，半乳糖醛酸(例如参见Berge等“药物盐”，药物科学杂志(J.ofPharmaceuticalScience)，1977，66，1-19)。碱性化合物的酸加成盐的制备可以通过以常规方式将游离碱与足够量的所需的酸接触，制备盐。通过以常规方式将该盐形式与碱接触，分离游离碱，可以再生出游离碱的形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度有些不同于其各自的盐，但对于本发明的目的，这些盐在其它方面等同于其各自的游离碱。碱性药用加成盐可以与金属离子或胺形成，如碱金属和碱土金属离子或有机胺。用作阳离子的金属离子的例子包括钠、钾、镁、钙等等。适合的胺的例子有N，N′-二苄基亚乙基二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，和普鲁卡因(例如参见Berge等，上述)。酸性化合物的碱加成盐的制备可以通过以常规方式将游离酸与足够量的所需的碱接触，制备盐。通过以常规方式将该盐形式与酸接触，分离游离酸，可以再生出游离酸的形式。该游离酸形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度有些不同于其各自的盐，但对于本发明的目的，这些盐在其它方面等同于其各自的游离酸。应用本领域普通技术人员的公知方法，可以通过多种方法制备本发明的化合物。下列反应路线举例说明制备本发明化合物的方法。本文所用的缩写具有下列含义MCPBA间氯过苯甲酸NMPN-甲基吡咯烷THF四氢呋喃TLC薄层色谱法EtOAc乙酸乙酯反应路线1描述制备式I(a)和它的类似物I(b)和I(c)的方法。用氟化钾处理式1的化合物提供式2的化合物，其然后按照文献方法转化成甲醛(carboxaldehyde)3(Ple，N.；Turck，A.；Heynderickx，A.；Queguiner，G.J.；HeterocyclicChem.1994，31，1311)。甲醛3可以与取代的苯甲酰甲基硫醇偶联而不进一步纯化以产生式4的化合物。反应典型地以三乙胺作为碱在约0℃至约室温下进行。式4化合物被氧化剂如3-氯过苯甲酸(即MCPBA)或过硫酸氢钾制剂(Oxone)的氧化提供砜5，其可以转化为多种目标化合物。典型地5的氧化在氧化条件下惰性的溶剂中进行。例如，当将MCPBA用作氧化剂时，溶剂优选为卤代脂肪族烃，特别是二氯甲烷。当将过硫酸氢钾制剂(Oxone)用作氧化剂时，溶剂典型地是水和四氢呋喃的混合物。反应温度取决于所用溶剂。对于有机溶剂，反应温度通常为约-20℃至约50℃，优选约0℃至约室温。当将水用作溶剂时，反应温度通常为约0℃至约50℃，优选约0℃至约室温。化合物5与其中R1和R2定义如上的式R1R2NH的胺反应提供式I(a)的化合物。反应可以在存在或不存在溶剂的情形下进行。便利地，反应在约0℃至约200℃的温度下，更优选在约室温至约150℃下进行。反应路线1通过与还原剂如硼氢化钠在乙醇中在室温下进行反应可以将化合物I(a)还原成式I(b)的醇。式I(b)的化合物又可以转化为式I(c)的化合物。该还原通常在二氯甲烷中与三乙基硅烷和三氟乙酸进行。备选地(此处未显示)，化合物5与氨反应提供式I(a)’的化合物(即式I的化合物，其中R1和R2为氢)。另外I(a)’的烷基化然后提供式I的化合物，其中R1和/或R2不为氢。反应可以在存在或不存在溶剂的情形中进行。便利地，反应在约0℃至约200℃的温度下，更优选在约室温至约150℃下进行。备选地(此处未显示)，在宁可不使用砜5的一些情形中，硫化物4可以与胺(R1R2NH)直接反应以提供式I(a)的化合物。反应路线2举例说明制备化合物I(a)的吡咯类似物的方法。氨基醛6与取代的苯甲酰甲基溴化物的缩合产生化合物7。反应典型地在NMP中在80℃下进行。化合物7然后通过上述方法根据反应路线1氧化成砜8。如上所述砜8然后与适当的胺反应以提供式II的化合物。反应路线2按照反应路线3可以制备式I(a)化合物的呋喃类似物。通过与炔的钯催化偶联和环化，化合物8(按照在Sakamoto，T.；Kondo，Y.；Watanabe，R.；Yamanaka，H.；Chem.Pharm.Bull.1986，34，2719中所述方法制备)可以转化成化合物9(参见Sakamoto，T.；Kondo，Y.；Watanabe，R.；Yamanaka，H.；Chem.Pharm.Bull.1986，34，2719)。通过上述方法化合物9然后氧化成化合物10。化合物10然后与期望的式HNR1R2的胺反应以提供式III的化合物。反应路线3备选地，化合物8可以转化成式11的甲硅烷基呋喃并嘧啶，其可以通过文献所述方法与芳基醛反应以产生式12的醇。(Aquila，B.M；.TetrahedronLett.1997，38，2795)。化合物12然后转化成砜13，其然后通过与式HNR1R2的胺的反应可以转化为式III(a)的化合物。如反应路线1所述和另外通过本领域技术人员可利用的多种途径，化合物III(a)然后转化为其另外的衍生物。反应路线3A按照反应路线4可以制备式IV的化合物。通过与炔的钯催化偶联将式14的化合物(按照Sakamoto，T.；Kondo，Y.；Watanabe，R.；Yamanaka，H.；Chem.Pharm.Bull.1986，34，2719所述方法制备)转化为式15的化合物。化合物15然后与甲胺反应以提供化合物16。通过用CuI和PdCl2(PPh3)2的混合物处理可以完成化合物16至化合物17的环化。通过前面反应路线所述方法化合物17然后转化为砜18并最终转化为式IV的化合物。反应路线4按照反应路线5可以制备式Va和Vb的化合物。式5-1的化合物与式5-2的α-氰基乙酰胺反应以提供式5-3的噻吩化合物。式5-3的噻吩化合物然后与式5-4的二硫代碳酸O-丙酯的钾盐反应以产生式5-5的噻吩并嘧啶-4-酮。式5-5的噻吩并嘧啶-4-酮与甲基碘的甲基化然后产生相应的式5-6的硫醚。然后使用POCl3完成式5-6的硫醚的氧化和同时氯化以提供式5-7的噻吩并嘧啶。使用氧化剂，例如过硫酸氢钾制剂(Oxone)完成式5-7硫醚氧化成式5-8的磺酰基化合物。嘧啶环系统上的氯取代基然后通过使用碳载钯催化剂氢化还原，以提供式5-9的2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-d]嘧啶。式5-9的甲磺酰基可以被期望的胺化合物替换以提供所需的氨基取代基。例如，如反应路线5所示，甲磺酰基被式5-10的4-氨基四氢吡喃替换产生式5-11的2-(四氢吡喃-4-基)氨基-取代的噻吩并嘧啶。例如使用汞(II)氧化物和碘，式5-11的该噻吩并嘧啶然后被卤化，以提供式5-12的碘取代的噻吩并嘧啶。式5-12的碘取代的噻吩并嘧啶可以与多种化合物，如酚类(例如式5-13的化合物，和它对应的苯硫酚化合物，未显示)反应，和通过用有机金属试剂(例如烷基锂)处理金属化并随后与二硫化物(例如式5-14的化合物)反应，以分别产生对应的偶联产物，例如式Va和Vb的化合物。反应路线5本领域技术人员将理解上述反应路线的某些修改被考虑和在本发明的范围内。例如，某些步骤将涉及保护基团对与特定反应条件不相容的官能团的使用。式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以通过肠内给药，例如以片剂、包衣的片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服给药，例如以鼻腔喷雾剂的形式鼻腔内给药，例如以栓剂的形式直肠内给药。但是它们也可以例如以注射液的形式胃肠外给药。式I化合物及其上述药用盐可以与用于制备药物制剂的药物惰性的有机或无机载体一起加工。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或其盐等可以用作片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适的载体包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。制备溶液剂和糖浆剂的合适的载体包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖等。栓剂的合适的载体包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或者抗氧化剂。除了式I化合物及其药用盐，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。含有式I的化合物或式I的碱性化合物与酸的药用盐与相容的药用载体材料的药物也是本发明的一个目的，以及同样地，还有制备该药物的方法，其包括将一种或多种这些化合物或其盐以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质，与相容的药用载体制成盖仑(galenical)给药剂型。如前所述，按照本发明，式I的化合物和它们的上述药用盐可以作为治疗活性剂，尤其是作为抗炎剂或移植手术后防止移植排斥的药物应用。剂量在很宽的范围内变化，当然会适合于每个具体病例的个体需要。通常，如果对成年人给药，方便的每日剂量应该在约0.1mg/kg至约100mg/kg，优选约0.5mg/kg至约5mg/kg。每日剂量可以单剂量或分几次剂量给药，当发现征兆时，可以超过上述的剂量上限。最后，本发明的另一个目的在于式I的化合物和它们的上述药用盐用于生产药物的用途，所述药物尤其用于治疗或预防炎症、免疫性疾病、肿瘤性疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病，用于治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症，或用于预防移植手术之后的移植排斥。本发明的化合物将用于，但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或不受控制地产生TNF或p38激酶而加剧或导致的任何疾病或病症。如实施例12和13所描述，式I化合物在体外检测中抑制p38激酶，在基于细胞的检测中抑制TNF-α释放。因此，本发明提供一种治疗细胞因子介导的疾病的方法，其包括施用有效干扰细胞因子量的本发明的化合物或其药用盐或互变异构体。式I的化合物将用于，但不限于，治疗受治者中的炎症，和用作治疗发热的退热剂。本发明的化合物将用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青少年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、以及其它关节炎病症。另外，本发明的化合物将用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病、和慢性肺炎性疾病。另外，本发明的化合物还用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发感染或恶性肿瘤、恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关性复症)、肺炎、和疱疹病毒。此外，本发明化合物还用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥、心血管病，包括动脉粥样硬化症、血栓形成、充血性心力衰竭、和心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。本发明化合物还用于治疗流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成、和疤痕组织形成。本发明的化合物还将用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎。本发明的化合物还将用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症、和对眼组织的急性损伤。本发明的化合物还将用于治疗血管生成，包括瘤形成、转移、眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及妇女生殖系统疾病例如子宫内膜异位。本发明的化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生。除了可用于人类的治疗，这些化合物还用于包括哺乳动物、嗫齿动物等的宠物动物(companionanimals)、外来动物和家畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗、和猫。另外，本发明的化合物还用于共同治疗，部分或完全代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。本文中使用的术语“TNF介导的疾病”指TNF通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有疾病和病症。例如，这样一种病症，其中IL-1是一种主要成分，其产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。本文中使用的术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有疾病和病症。例如，这样一种病症，其中IL-1是一种主要成分，其产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们均诱导类似的生物反应，并结合同样的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此被本发明总体称为“TNF”，除非另有具体说明。实施例实施例12-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-(2-氯苯甲酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶本实施例举例说明通过反应路线1所述方法制备式I的化合物。步骤14-氟-2-甲硫基嘧啶向35.7g(0.22mol)的4-氯-2-甲硫基嘧啶(AldrichChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin，USA)在135mL四甘醇二甲醚中的溶液加入18-冠醚-6(1.33g)和氟化钾(无水，AldrichChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin，USA，80g)。在搅拌下在150℃下加热混合物16小时。然后冷却混合物并在减压下蒸馏以产生20g(62％)4-氟-2-甲硫基嘧啶液体。步骤24-氟-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛在-78℃下向THF(100mL)加入2.5M正丁基锂(20.4mL)。将混合物升温至0℃并缓慢加入二异丙基胺(8.2mL)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至-78℃。缓慢加入4-氟-2-甲硫基嘧啶(3.76g，22.2mmol)在5mLTHF中的溶液，搅拌混合物2小时。加入甲酸乙酯(4.3mL，44.4mmol)并搅拌另外2小时。缓慢加入4NHCl(25mL)，乙醇(25mL)，和THF(100mL)，在冷却浴移开后搅拌另外10分钟。用乙酸乙酯(250mL)，水(200mL)，和饱和碳酸氢钠(100mL)稀释混合物。分离有机层并用盐水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤。去除溶剂以产生粘性油(5.66g)。步骤32-(甲硫基)-6-(芳酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶向在步骤2中获得的粗制4-氟-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(2.8g，约11mmol)和三乙胺(1.44mL)在THF(40mL)中的0℃溶液缓慢加入2’-氯-2-硫代苯乙酮(1.93g)在THF(30mL)中的溶液，(如以下步骤3A所述制备)。然后将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将得到的溶液加入乙酸乙酯(500mL)和水(250mL)的混合物中。分离有机层，用盐水和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，和蒸发。通过柱色谱法(硅胶，5-10％EtOAc/己烷)纯化粗制产物以获得期望产物(1.82g)，MP137-140.4℃；MS321(M+H)。步骤3A2’-氯-2-硫代苯乙酮将2’-氯苯乙酮(25g，0.162mol)和溴化铜(72.8g)在乙酸乙酯(90mL)和氯仿(90mL)中的混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，滤过硅藻土垫并用乙酸乙酯洗涤。去除溶剂以产生粗制2-溴-2’-氯苯乙酮(35g)。将上述溴化物(14.67g)和硫代乙酸钾(7.5g)在丙酮(250mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入另外3.7g硫代乙酸钾并且搅拌混合物另外一天。过滤反应混合物并用丙酮洗涤。蒸发滤液，用乙酸乙酯(200mL)和盐水(150mL)稀释残渣。分离有机层，干燥，并蒸发以产生粗制2-(乙酰硫醇)-2’-氯苯乙酮(14.4g)。向上述产物(2.29g，10mmol)在甲醇(100mL)中的溶液缓慢加入硫代甲醇钠(0.7g，10mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。缓慢搅拌反应混合物2小时并倒入200mL的0.1MHCl，用二氯甲烷(2×150mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤有机相，干燥，蒸发以产生粗制2’-氯-2-硫代苯乙酮(1.93g)。步骤42-(甲磺酰基)-6-(芳酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶在0℃下向在步骤3中获得的硫化物(1.6g)在THF(80mL)中的溶液加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(Aldrich，6.13g)在水(40mL)中的溶液。然后在室温下搅拌混合物5小时。加入乙酸乙酯(250mL)和水(150mL)。分离有机相，用水(2×150mL)洗涤，干燥，并蒸发以产生砜(1.56g)，MP164.1-165.4℃。MS352.9(M+H)。步骤52-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-(2-氯苯甲酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶在100℃下加热上面获得的砜(352mg)和4-氨基四氢吡喃(152mg)在NMP(0.1mL)中的混合物3小时。加入乙酸乙酯(180mL)和水(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。通过制备TLC(硅胶，65％EtOAc/己烷)纯化粗制产物以产生253mg最终产物。通过用醚中1.5当量的1NHCl处理将它转化为盐酸盐。MS374(M+H)。实施例22-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-(2-氟苯甲酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶以类似于实施例1所述方式制备上述化合物。实施例2A2-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-[(2-氟苯基)羟甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶在室温下向2-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-(2-氟苯甲酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(300mg)在乙醇(30mL)中的溶液加入硼氢化钠(0.4g)，并搅拌过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，和蒸发。通过制备TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化产生140mg醇。MS360.2(M+H)。实施例2B2-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-[(2-氟苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶将在实施例2A中获得的醇(140mg)与三乙基硅烷(1.0mL)和三氟乙酸(1.5mL)在二氯甲烷(5mL)中搅拌4小时。去除溶剂。用甲苯(5mL)稀释残渣和然后浓缩。重复该稀释-浓缩方法3次。用制备TLC(50％EtOAc/己烷)纯化产生最终产物。用醚中的1NHCl将它转化为盐酸盐，产生65mg盐。MP217-219℃。MS344(M+H)。实施例32-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-(2-甲氧基苯甲酰基)-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶本实施例举例说明按照反应路线2所述方法制备式I的化合物的方法。步骤14-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯向20g(86mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(AldrichChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin，USA)在250mL二氯甲烷中的0℃溶液缓慢加入35mL(281mmol)甲胺在乙醇中的33％溶液。在搅拌30分钟后，加入150mL水并分离相。用硫酸镁干燥有机相并过滤。在减压下蒸发滤液以产生19g(97％)4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯白色固体。步骤24-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇向氢化铝锂(9g，237mmol)在300mL干燥的四氢呋喃中的悬浮液滴加34g(143mmol)4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在300mL干燥四氢呋喃中的溶液，并留下静置15分钟。在冰浴中冷却混合物，滴加18mL水，接着36mL2M氢氧化钠溶液和48mL另外的水。在室温下搅拌得到的悬浮液17小时，然后过滤。用100mL乙酸乙酯洗涤滤渣2次，合并的滤液和洗液在减压下蒸发。残渣悬浮在200mL二氯甲烷/己烷(2∶1)中，过滤固体并干燥以产生23.5g(86％)4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇黄色固体。步骤34-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(20g，108mmol)在1L二氯甲烷中的溶液加入87g(1mol)二氧化锰。搅拌得到的悬浮液24小时，然后滤过助滤剂。用100mL二氯甲烷洗涤滤渣，合并的滤液和洗液在减压下蒸发以产生15.8g(80％)4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛白色固体。步骤42-(甲硫基)-6-(2-甲氧基苯甲酰基)-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶在70-80℃下搅拌醛(0.792g)，2’-甲氧基溴苯乙酮(1.17g，Aldrich)和碳酸钾(1.6g)在NMP(5mL)中的混合物过夜。加入另外的2’-甲氧基溴苯乙酮(0.88g)并在100℃下搅拌混合物过夜。加入另外的2’-甲氧基溴苯乙酮(0.65g)和碳酸钾(1.12g)并再次在100℃下搅拌混合物过夜。冷却反应混合物并用乙酸乙酯(150mL)稀释，用盐水(3×50mL)洗涤，干燥并浓缩。柱色谱法(硅胶，10-30％EtOAc/己烷)接着制备TLC(硅胶，30％EtOAc/己烷)产生100mg产物。MS334(M+H)。步骤52-(四氢吡喃-4-基氨基)-6-(2-甲氧基苯甲酰基)-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶将在上面步骤4中获得的硫化物(0.1g)与过硫酸氢钾制剂(oxone)(0.5g)在THF/H2O(2mL/2mL)中搅拌4小时。用乙酸乙酯和盐水进行水相处理(workup)产生粗制砜。将上面获得的砜与4-氨基四氢吡喃(0.18g)在NMP(0.2mL)中在140℃下加热过夜。水相处理产生粗制产物。通过制备TLC纯化产生所需产物(2mg)。MS367(M+H)。实施例42-(环戊基氨基)-6-苄基-呋喃并[2，3-d]嘧啶本实施例举例说明按照反应路线3所述制备式I的化合物。步骤12-(甲硫基)-6-苄基-呋喃并[2，3-d]嘧啶在40℃下搅拌2-甲硫基-4-羟基-5-碘嘧啶(2.65g)，3-苯基-1-丙炔(1.49mL)，碘化铜(I)(90mg)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(Fluka，160mg)在20mL三乙胺和NMP(7mL)中的混合物6小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用盐水(3×50mL)洗涤，浓缩并通过柱色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化以产生0.57g固体产物。MP69-72.2℃。MS257.2(M+H)。步骤22-(环戊基氨基)-6-苄基-呋喃并[2，3-d]嘧啶将上面步骤1中获得的硫化物(0.57g)在THF(15mL)中的溶液与过硫酸氢钾制剂(oxone)(2.2g)在水(15mL)中在0℃下搅拌3小时和在室温下搅拌1小时。水相处理产生粗制砜(含有亚砜)(0.63g)。在100℃下搅拌如此获得的砜(60mg)在1mL氨基环戊烷中的溶液2小时。去除过量的氨基环戊烷。通过制备TLC(40％EtOAc/己烷)纯化粗制产物以产生47mg固体产物。MS294.2(M+H)。实施例52-(环戊基氨基)-6-苄基-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶本实施例举例说明按照反应路线4所述制备2-(环戊基氨基)-6-苄基-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶。步骤12-甲硫基-5-(3-苯基丙炔-1-基)-6-甲氨基嘧啶将2-甲硫基-4-氯-5-碘嘧啶(6.5g)，3-苯基-1-丙炔(3.4mL)，碘化铜(I)(130mg)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(322mg)，和三乙胺(25mL)的混合物在NMP中在40℃下加热2小时。将混合物冷却至0℃，加入25mL在乙腈(15mL)中的40％甲胺(Aldrich)。在室温下搅拌获得的混合物2小时，然后浓缩。用乙酸乙酯(200mL)稀释残渣并用盐水(3×100mL)洗涤。分离有机层，干燥并蒸发以产生油。柱色谱法纯化(5-12％EtOAc/己烷)产生3.8g固体产物。MS270(M+H)。步骤22-(甲硫基)-6-苄基-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶将上面获得的炔(3.47g)，三乙胺(15mL)，碘化铜(I)(200mg)，双(三苯膦)二氯化钯(200mg)在NMP(10mL)中的混合物回流6小时。水相处理产生4g黑色残渣。柱色谱法纯化(10-13％EtOAc/己烷)产生1.0g产物。MS270.2(M+H)。步骤32-(甲亚磺酰基)-6-苄基-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶将THF(10mL)中的硫化物(0.3g)与过硫酸氢钾制剂(oxone)(0.9g)在水(10mL)中的溶液在0-5℃下搅拌3小时。水相处理产生亚砜(包含砜)。步骤42-(环戊基氨基)-6-苄基-7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶将来自步骤3的亚砜(50mg)和环戊基胺(1mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。去除过量的环戊基胺，通过制备TLC(25％EtOAc/己烷)纯化残渣以产生所需产物(26mg)。MS307.3(M+H)。实施例6(四氢吡喃-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺步骤12-氨基-噻吩-3-羧酸酰胺将2，5-二羟基-1，4-二噻烷(76g)和氰基乙酰胺(84g)加入甲醇(180mL)，水(10mL)和三乙胺(10g)的混合物中。在搅拌同时将得到的混合物在35-40℃下加热约30分钟，然后在搅拌同时加热至50-60℃另外30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并倒入冰(100g)/水(300mL)混合物中。经加入后形成细微沉淀，将其过滤和干燥过夜以产生100.6g标题化合物的淡灰色粉末((M+H)+＝143，M.P.＝159.0-159.6℃)。步骤22-硫代-2.3-二氢-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将2-氨基-噻吩-3-羧酸酰胺(28.4g，0.2mol)和乙基黄原酸钾(96g，3eq)混合在一起并加入DMF(1000mL)。将得到的混合物加热至150℃约6小时。在旋转蒸发仪上在高真空下在90℃下去除溶剂(DMF)。用600mL柠檬酸(5％)水溶液稀释并冷却至0℃，搅拌约30分钟。过滤棕褐色粉末并干燥过夜以产生25.6g标题化合物((M+H)+＝185，M.P.＞300℃)。步骤32-甲硫基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮向2-硫代-2，3-二氢-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(25.4g，0.138mol)在1NNaOH水溶液(600mL)中的室温溶液加入甲基碘(10.3mL，1.2eq)。剧烈搅拌得到的混合物约2.5小时。将反应混合物冷却至0℃，加入乙酸乙酯(约80mL)直至达到约pH＝4.5。过滤细微沉淀并干燥过夜以提供标题化合物的细微棕褐色粉末(24.8g)(M+＝198，M.P.＝231.6-235.0℃)。步骤44-氯-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶将2-甲硫基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(12g，60.5mmol)与POCl3(56mL)合并，将得到的混合物加热至回流约1小时。将反应混合物在减压下在50℃下浓缩。用乙酸乙酯(700mL)在0℃下稀释残渣。缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(600mL)。在0℃下剧烈搅拌得到的混合物1小时，分离各层。在0℃下将饱和碳酸氢钠溶液(600mL)加入有机层，剧烈搅拌混合物20分钟。分离各层。将盐水(600mL)加入有机层并剧烈搅拌5分钟，再次分离各层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩以提供标题化合物(10.7g)，其为黑棕色粉末(M+＝216，M.P.＝105.0-107.4℃)。步骤54-氯-2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-d]嘧啶在0℃下在搅拌同时向4-氯-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(10g，46.15mmol)在四氢呋喃(350mL)中的溶液滴加过硫酸氢钾制剂(OXONE)(59.6g，2.1eq)在水(300mL)中的溶液。将得到的混合物逐渐从0℃升温至室温过夜。用乙酸乙酯(1000mL)和水(300mL)稀释反应混合物，分离各层。用乙酸乙酯(1×300mL)萃取水层。获得有机层，用盐水(2×300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生10.7g标题化合物，其为棕褐色粉末(M+H)+＝249。步骤62-甲磺酰基-噻吩并[2，3-d]嘧啶将氮气起泡通过4-氯-2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(2.8g)在乙醇(400mL)和四氢呋喃(75mL)中的溶液5分钟。向该溶液加入10％活性炭上钯(2.8g)。将获得的混合物放置在30psi氢气下的Parr振荡器上。在16小时后，加入另外的催化剂(1g)，将混合物再次放置在30psi氢气下的Parr振荡器上另外6小时。将反应混合物滤过3cm硅藻土垫。用二氯甲烷洗涤滤饼。滤液的浓缩产生标题化合物(2.2g)。步骤7(四氢吡喃-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺在搅拌下将2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.58g，7.37mmol)，4-氨基四氢吡喃(2.24g，3eq)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)的混合物加热至100℃约7小时，并在80℃下继续加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(180mL)/水(60mL)稀释。分离各层，连续用水(4×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤有机层。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩以产生1.7g粗制产物。通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱提供标题化合物，其为白色粉末(1.264g)((M+H)+＝236，M.P.＝127.0-130.0℃)。实施例76-碘-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺步骤16-碘-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺向(四氢-吡喃-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺(786mg，3.34mmol)在苯(40mL)中的溶液加入汞(II)氧化物(854mg，1.18eq)，接着碘(1.00g，1.18eq)。在室温下剧烈搅拌混合的混合物过夜。加入另外的汞(II)氧化物(427mg，0.6eq)和碘(500mg，0.6eq)，再次在室温下剧烈搅拌混合物另外1天。然后将反应混合物滤过3cm硅藻土垫并用乙酸乙酯(180mL)洗涤。连续用饱和Na2S2O3水溶液(4×50mL)，水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩以产生微红色粉末的标题化合物(823mg)(M+H)+＝362。实施例8[6-(2，4-二氟苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺步骤1[6-(2，4-二氟苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺将2，4-二氟苯酚(0.5mL，38eq)，氢化钠(205mg，37eq)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6mL)在2.5mL微波反应容器中的混合物搅拌约5分钟。向该混合物加入6-碘-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(50mg，0.14mmol)，在150℃下将得到的混合物放置在微波反应器上75分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(85mL)稀释并连续用水(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。浓缩乙酸乙酯层，然后通过制备薄层色谱法纯化，该制备薄层色谱法用己烷中的40％乙酸乙酯在两个(20×20cm，1000μM)的硅胶板上洗脱。分离标题化合物，其为灰白色粉末(8mg)(M+H)+＝364。实施例9[6-(2，4-二氟苯基硫烷基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺步骤1[6-(2，4-二氟苯基硫烷基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺将2，4-二氟苯硫醇(0.35mL，10.8eq)加入6-碘-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(100mg，0.277mmol)，在室温下搅拌得到的混合物过夜。然后在搅拌下将反应混合物加热100℃5小时，其后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)，接着碳酸钾(415mg，10.8eq)。在搅拌下将得到的混合物加热至150℃另外5小时。然后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(35mL)/水(20mL)稀释。分离各层。连续用水(3×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生粗制产物(452mg)，其通过制备薄层色谱法纯化以提供标题化合物(16mg)，其为灰白色粉末(M+H)+＝380，该制备薄层色谱法用己烷中的55％乙酸乙酯在四个(20×40cm，1000μM)的硅胶板上洗脱。实施例10(6-苯基硫烷基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺步骤1(6-苯基硫烷基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺向6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(四氢呋喃-4-基)-胺(100mg，0.277mmol)在四氢呋喃(3mL)中的-78℃溶液滴加己烷中的2.5M正丁基锂(0.23mL，2.1eq)。反应混合物从红色变为黄色。在缓慢加入-78℃四氢呋喃(3mL)中的二硫二苯(242mg，4eq)溶液之前，在-78℃下搅拌得到的混合物45分钟。在4小时内将反应逐渐从-78℃升温至室温，通过加入水(5mL)淬灭。用乙酸乙酯(35mL)/水(25mL)稀释得到的混合物。分配各层，分离的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生粗制产物。通过制备薄层色谱法纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯在两个(20×20cm，1000μM)的硅胶板上洗脱)，以提供标题化合物(16mg)，其为灰白色粉末(M+H)+＝344。实施例11下面是代表性的包含式(I)的化合物的药物制剂。片剂制剂将下列成分紧密混合并压制成单刻痕的片剂。成分每片数量，mg本发明化合物400玉米淀粉50交联羧甲基纤维素钠25乳糖120硬脂酸镁5胶囊制剂将下列成分紧密混合并装载到硬壳明胶胶囊中。成分每胶囊的数量，mg本发明化合物200乳糖，喷雾干燥148硬脂酸镁2混悬剂制剂将下列成分混合以形成口服给药的混悬剂。成分数量本发明化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g对羟基苯甲酸甲酯0.15g对羟基苯甲酸丙酯0.05g成粒糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g调味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml注射剂将下列成分混合以形成注射剂。成分数量本发明化合物0.2g醋酸钠缓冲液，0.4M2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)适量至适当pH水(蒸馏的，无菌的)适量至20ml所有上述成分，除了水以外，都在搅拌下合并和加热至60-70℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的60℃水以乳化成分，然后加入适量水至100g。栓剂制剂通过将本发明的化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酸酯；Riches-Nelson，Inc.，NewYork)混合制备总重2.5g的栓剂，并且具有下列组成本发明化合物500mgWitepsolH-15余量实施例12p-38(MAP)激酶抑制-体外分析使用对Ahn，N.G.；等J.ofBiol.Chem.Vol.266(7)，4220-4227，(1991)中描述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而测定本发明的化合物在体外抑制p-38MAP激酶的活性。重组p38MAP激酶的磷酸化型用SEK-1和MEKK在大肠杆菌中表达(参见，Khokhlatchev，A.等J.ofBiol.Chem.Vol.272(17)，11057-11062，(1997)，然后用镍柱通过亲合色谱纯化。磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH7.2，25mMβ-磷酸甘油，5mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃保温10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续培养20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器定量测定(Packard，Meriden，CT)。说明书的表1中列出的化合物的p-38抑制活性(表示为IC50，分析导致p-38酶50％抑制的浓度)为0.01μM-10μM。实施例13本实施例描述了评价在THP1细胞中对LPS诱导的TNF-α的产生的抑制作用的体外分析实验。利用Blifeld，等Transplantation，51(2)，498-503(1991)所述方法的小改进方法，测定本发明的化合物抑制TNF-α释放的能力。(a)TNF生物合成的诱导使THP-1细胞混悬于培养基[RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，MD，USA)含有15％胎牛血清，0.02mM2-巯基乙醇]，达到2.5×106细胞/mL的浓度，随后铺板在96孔平板中(各孔中含0.2ml等份试样)。将试验化合物溶于DMSO，此后用培养基稀释，使DMSO的终浓度为5％。向各孔中加入25μl等份的试验溶液或只含有DMSO的培养基(对照)。细胞在37℃下温育30分钟。向孔中加入LPS(Sigma，St.Louis，MO，USA)达到终浓度为0.5μg/ml，并且令细胞继续温育2小时。温育期结束后，收集培养上清液，利用下面所述的ELISA试验测定TNF-α存在的量。(b)ELISA试验通过Reimund，J.M.等GUT.Vol.39(5)，684-689(1996)所述的特异性捕捉ELISA试验、利用两种抗TNF-α抗体(2TNF-H12和2TNF-H34)测定人TNF-α存在的量。聚苯乙烯96孔平板用50μl/孔的存在于PBS中的抗体2TNF-H12(10μg/ml)包被，并且在4℃的潮湿培养箱内培养过夜。平板用PBS洗涤，进而用存在于PBS中的5％脱脂奶粉室温下封被1小时，后用存在于PBS中的0.1％BSA(牛血清白蛋白)洗涤。TNF标准品是由人重组TNF-α(R&DSystems，Minneapolis，MN，USA)的储备溶液制备。标准品在该试验中的浓度从10ng/ml开始，随后进行6次半对数连续稀释。25μl等份的上述培养上清液或TNF标准品或仅仅是培养基(对照)与25μl等份的生物素化单克隆抗体2TNF-H34(2μg/ml，存在于含0.1％BSA的PBS中)混合，此后加入到各孔中。室温下培养样本2小时同时轻轻振摇，随后用含0.1％BSA的PBS洗涤3次。向各孔中加入50μl的过氧化酶-链霉抗生物素(Zymed，S.SanFrancisco，CA)溶液，其中含有在PBS中的0.416μg/ml的过氧化物酶-链霉抗生物素和0.1％BSA。室温下样本继续培养1小时，随后用含0.1％BSA的PBS洗涤4次。向各孔中加入50μl的O-苯二胺溶液(1μg/mlO-苯二胺和0.03％过氧化氢，存在于0.2M柠檬酸盐缓冲液pH4.5中)，并且室温下将样本在黑暗条件下温育30分钟。分别读取样品和参照物在450nm和650nm下的光密度。利用在450nm下的光密度对所用浓度的图测定TNF-α的水平。IC50值被定义为对应于在450nm的吸光度的半-最大值降低的试验化合物的浓度。权利要求1.式I表示的化合物及其异构体，药用盐，酯或前药其中A为N或CH；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或杂烷基；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Y为一个键，O，NR’，C(＝O)，CH(OR’)，CH(R’)，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；和R为芳基或杂芳基。2.按照权利要求1的化合物，其中除了R2不为杂烷基以外，所有取代基具有与权利要求1中所定义的相同含义。3.按照权利要求1的化合物，其中A为N或CH；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢或甲基；和Y为O，NR’，C(＝O)，CH(OR’)，CH(R’)，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；和R为芳基或杂芳基。4.按照权利要求1至权利要求3中任何一项的化合物，其中A为N；R1为氢；R2为羟烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂烷基；X为O，NR3或S，其中R3为烷基或芳基；和Y为一个键，O，C(＝O)，CH(OR’)，CH(R’)，或S和R’为氢；和R为芳基。5.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中Y为CH2或C(＝O)；R为任选取代的苯基。6.按照权利要求1-5中任何一项的化合物，其中A为N。7.按照权利要求1-6中任何一项的化合物，其中X为S。8.按照权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R为被以下各项任选取代的苯基烷基，羟烷基，卤素，三氟甲基，烷氧基，三氟甲氧基，氰基，硝基或氨基。9.按照权利要求1-8中任何一项的化合物，其中Y为C(＝O)。10.按照权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R1为氢。11.按照权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基。12.按照权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R2为杂环基。13.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中Y为O或S。14.按照权利要求13的化合物，其中A为N。15.按照权利要求13或14的化合物，其中X为S。16.按照权利要求13-15中任何一项的化合物，其中R2为杂环基。17.按照权利要求13-16中任何一项的化合物，其中R为芳基。18.按照权利要求13-17中任何一项的化合物，其中R为任选取代的苯基。19.按照权利要求13-18中任何一项的化合物，其中R1是氢。20.按照权利要求1，2或4中任何一项的化合物，其中Y为一个键。21.按照权利要求20的化合物，其中X为O或NR3。22.按照权利要求20或21的化合物，其中R2是杂环基或芳基。23.按照权利要求20-23中任何一项的化合物，其中R3为苯基。24.按照权利要求1至4的化合物，其中R为芳基。25.按照权利要求24的化合物，其中R为任选取代的苯基。26.按照权利要求24或25的化合物，其中A是N。27.按照权利要求24-26中任何一项的化合物，其中R1为氢。28.按照权利要求24-27中任何一项的化合物，其中R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂环基或芳基。29.按照权利要求24-27中任何一项的化合物，其中R3为甲基或苯基。30.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中A为N。31.按照权利要求30的化合物，其中R为芳基。32.按照权利要求30或31的化合物，其中R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂烷基或芳基。33.按照权利要求30-32中任何一项的化合物，其中R1为氢。34.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R为噻吩。35.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R1为氢，R2为4-羟基环己基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氯苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1，1-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氯苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氟苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为4-氯苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氯苯基；R1为氢，R2为4-四氢-1，1-二氧化物-2-H-噻喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢-1，1-二氧化物-2-H-噻喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1，1-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2-甲氧基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-氟苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2，2-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氯苯基；R1为氢，R2为1-(1-甲基-2，2-二甲基-2-羟基)乙基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，R’为氢，A为N，X为S，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-(N-甲磺酰基哌啶基)，R’为氢，A为N，X为S，Y为CH(OR’)，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为S，Y为CH(OR’)，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为S，Y为CHR’，并且R为2-氟苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-甲基苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为2-甲氧基苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为S，Y为C(＝O)，并且R为3-甲氧基苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为环戊基，R’为氢，A为N，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-羟基环己基，R’为氢，A为NR3，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为异丙基，R’为氢，A为N，X为O，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，A为N，X为NR3，R3为甲基，Y为C(＝O)，并且R为2-甲氧基苯基；R1为氢，R2为环戊基，R’为氢，A为N，X为NR3，R3为甲基，Y为CHR’，并且R为苯基；R1为氢，R2为4-羟基环己基，R’为氢，A为NR3，X为N，R3为甲基，Y为CHR’，并且R为苯基；或R1为氢，R2为4-四氢吡喃基，R’为氢，A为N，X为NR3，R3为甲基，Y为CHR’，并且R为苯基。36.由式V表示的化合物式V其中A为N或CH；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Y为键，O，NR’，C(＝O)，CH(OR’)，CH(R’)，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；R为芳基或杂芳基；和L为Ra-S(O)n1，其中Ra为烷基或芳基并且n1为0，1或2。37.权利要求36的化合物，其中n1为2。38.式VI的化合物式VI其中A为N或CH；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，羟烷基，杂烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Z为氢或卤素。39.权利要求37或38的化合物，其中A为N并且X为S。40.权利要求38的化合物，其中R1为氢；和R2为烷基，羟烷基，环烷基，杂环基或芳基。41.一种药物组合物，其包含与药用载体组合的治疗有效量的一种或多种按照权利要求1-35中任何一项的化合物。42.一种生产下式的化合物的方法其中A为N或CH；R为芳基或杂芳基；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，杂烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Y1为C(＝O)，CH(OR’)，或CH(R’)，其中R’为氢或烷基，所述方法包含a)将下式的硫醚其中A，R，X和Y1定义如上；和Ra为烷基或芳基，与氧化剂接触以生产下式的烷基砜化合物和b)将烷基砜化合物与式NHR1R2的胺化合物接触以生产式IA的化合物，其中R1和R2定义如上。43.一种生产式IB的化合物的方法其中A为N或CH；R为芳基或杂芳基；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，杂烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；和Y1为O，NR’，或S(O)n，其中n为0，1或2；并且R’为氢或烷基；所述方法包含将下式的化合物其中A，X，R1和R2定义如上；和Z为卤化物，任选地在碱的存在下，与式HY1-R的芳族或杂芳族化合物接触以生产式IB的化合物，其中Y1为O，NR’，或S，并且当Y1为S时，所述方法进一步包含将其中Y1为S的式IB的化合物与氧化剂接触以生产式IB的化合物，其中Y1为S(O)n，其中n为1或2。44.一种生产式IC的化合物的方法其中n为0，1或2；A为N或CH；R为芳基或杂芳基；R1为氢，烷基或芳烷基；R2为烷基，杂烷基，羟烷基，(R”)2NCO-亚烷基-(其中每个R”独立地为氢或烷基)，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；和X为O，NR3或S，其中R3为氢，烷基或芳基；所述方法包含(a)将下式的化合物其中R1，R2，A和X定义如上；和Z为卤化物，与有机金属试剂接触；和(b)加入下式的芳基或杂芳基二硫化物R-S-S-R以生产下式的硫醚化合物其中n为1或2，所述方法进一步包含(c)将所述硫醚化合物与氧化剂接触以生产式IC的化合物，其中n为1或2。45.一种如权利要求42-44中任何一项所要求的方法，其中X为甲基或苯基，R2不为杂烷基。46.通过如权利要求42-44中任何一项要求的方法制备的如权利要求1-35中任何一项所要求的化合物。47.一种治疗p38蛋白激酶介导的疾病的方法，其包含向需要该治疗的患者施用有效量的按照权利要求1-35中任何一项的化合物。48.权利要求47的方法，其中所述p38蛋白激酶介导的疾病选自关节炎，局限性回肠炎，阿尔茨海默氏病，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征，和慢性阻塞性肺病。49.权利要求1-35中任何一项所要求的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗p38蛋白激酶介导的疾病。50.权利要求49的应用，其中所述p38蛋白激酶介导的疾病选自关节炎，局限性回肠炎，阿尔茨海默氏病，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征，和慢性阻塞性肺病。51.上述本发明。全文摘要本发明公开对应于其中A，R，X，Y，R，R文档编号A61P25/28GK1639168SQ03805419公开日2005年7月13日申请日期2003年2月28日优先权日2002年3月7日发明者健·杰弗瑞·陈,N·J·德沃丹尼,C·M·施塔尔申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司