专利名称：口腔内薄膜状基剂及制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及在口腔内迅速溶解的口腔内薄膜状基剂、以及使该口腔内薄膜状基剂中含有药物的制剂，进一步详细而言，涉及在口腔内薄膜状基剂中分散有通过水进行发泡的发泡成分微粒和单糖 六糖或它们的糖醇的微粒而成的口腔内薄膜状基剂和制剂，其通过在口腔内迅速地溶解和发泡，从而药物能够被消化器官或口腔粘膜良好地吸收。
背景技术：
作为目前的经口适用的药剂，市场上出现了裸片剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂等固体状制剂，液剂、乳剂 等液体状制剂等。此外，作为在口腔内崩解并被消化道吸收的制齐[J，已经上市的有口腔崩解片、速溶型口腔内薄膜状制剂。在口腔内适用、不咀嚼而以唾液使其崩解或溶解后服用的薄膜状、带状或薄片状的制剂，在海外和日本作为处方药、非处方药(0TC药品)已在出售。关于所述薄膜状制剂，例如公开了以下技术:将羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与聚乙烯基吡咯烷酮的混合物和单宁物质溶解到溶剂中，接着除去溶剂而得到的制剂用基剂(参照专利文献I);将由水溶性且非吸水性的多糖类及软化剂构成的包覆层(a)、由药物及可食性水溶性高分子构成的药物层(b)、由药物、可食性水溶性高分子及单宁物质构成的药物层(C)以(a)、(b)、(C)、(b)、(a)的顺序层叠而成的薄膜状含片(参照专利文献2)；含有药物及可食性高分子物质，该薄膜的断裂强度为20(T3000g/ 7mm,薄膜的拉伸强度为20(T3000g/15mm，且在口腔内在60秒以内溶解的速溶性薄膜状制剂(参照专利文献3);特征在于配合a淀粉和普鲁兰多糖中的任一者、酶改性淀粉及增塑剂而成的口腔用薄膜制剂(参照专利文献4);含有在室温下具有约低于lg/4mL的水溶性的活性成分，且含水率约低于15重量％的可溶性薄膜制剂(参照专利文献5);以及，其特征在于含有药剂、可食性的水溶性薄膜形成剂和摩尔取代度为0.05^1.0的低取代度羟丙基纤维素的薄膜状制剂(参照专利文献6)。此外，作为在口腔内等迅速崩解并溶解的迅速溶解性制剂，例如公开了通过将药物、糖类及聚乙烯基吡咯烷酮溶解或分散到有机溶剂中后，除去有机溶剂从而制备的技术(参照专利文献7)。但是，迄今为止公开的薄膜状的基剂、制剂是在水溶性高分子中分散或溶解药剂而得到的，例如专利文献3、专利文献4中还报道了糖、糖醇的配合，但它们中，糖、糖醇以溶解到溶剂中或再结晶的状态使用。因此，以往的口腔内薄膜状基剂或制剂在口腔内适用时呈现出由水溶性高分子带来的粘糊感，此外关于手指拿取时的触感，粘腻感也成问题。为了改善这些问题，例如专利文献8、专利文献9中还报道了将糖、糖醇直接以微粒状态负载到薄膜而得到的薄膜状制剂。另外，与这些手段不同，作为改善服用感的方法，例如专利文献10、专利文献11等中还报道了利用与水接触时发泡成分发泡的迅速溶解性制剂，但它们从生产率及可实现性的观点看存在的问题是，为两层结构(专利文献10)，组合在乙醇等质子性溶剂下具有发泡可能性的发泡剂作为发泡成分(专利文献11)。现有技术文献
专利文献专利文献1:日本特开平7-187993号公报专利文献2:日本特开2001-288074号公报专利文献3:日本特开2004-43450号公报专利文献4:日本特开2005-21124号公报专利文献5:日本特表2007-528876号公报专利文献6:日本特开2008-169138号公报专利文献7:日本特开平11-116465号公报专利文献8:日本特开2010-158173号公报专利文献9:PCT/JP2009/051511专利文献10:日本专利第4597662号专利文献11:日本特开2010-209104号公报
发明内容
发明要解决的问题鉴于上述现状，本发明的目的在于得到具有在口腔内的迅速溶出曲线和充分的薄膜强度，进而通过在口腔内 发泡而改善服用性的口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制剂。用于解决问题的方案为了解决上述课题，本发明人等进行了深入地研究，结果发现:使用可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的可食性高分子、和不溶于该有机溶剂而在水存在下发泡的发泡剂及发泡助剂，并使用在该有机溶剂下发泡剂及发泡助剂直接以微粒状态分散而得到的分散液，从而得到薄膜状基剂，使用该薄膜状基剂形成的制剂具有在口腔内的迅速溶出曲线、发泡所带来的服用性的改善和充分的薄膜强度，且在口腔内适用时的触感及手指拿取时的触感得以提高，从而完成了本发明。SP，本发明涉及下述的[I] [18]。[I] 一种口腔内薄膜状基剂，其特征在于，其含有可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质，所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为0.f 60 ym，且以颗粒状态被包含。[2]根据[I]所述的口腔内薄膜状基剂，其中，发泡剂及发泡助剂的平均粒径为0.1 30 u mD[3]根据[I]或[2]所述的口腔内薄膜状基剂，其中，可食性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素。[4]根据[3]所述的口腔内薄膜状基剂，其中，聚乙烯基吡咯烷酮的重均分子量为2500 300 万。[5]根据[3]所述的口腔内薄膜状基剂，其中，羟丙基纤维素的重均分子量为I万 120万。[6]根据[3]或[5]所述的口腔内薄膜状基剂，其中，羟丙基纤维素的羟基丙氧基取代度为50 100%。
[7]根据[I]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]所述的口腔内薄膜状基剂，其中，发泡剂为选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢铵、碳酸铵、碳酸钾和碳酸钙所组成的组中的至少一种。[8]根据[I]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]或[7]所述的口腔内薄膜状基剂，其中，发泡助剂为选自由L-抗坏血酸、L-酒石酸氢钾、焦磷酸二氢钙、焦磷酸二氢二钠、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、富马酸一钠、硫酸铝钾、DL-苹果酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠所组成的组中的至少一种。[9]根据[I]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]或[8]所述的口腔内薄膜状基剂，其进一步含有平均粒径为0.reo y m的选自由单糖 六糖的糖及它们的糖醇所组成的组中的至少一种颗粒。[10] 一种口腔内薄膜状制剂，其使[I]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]所述的口腔内薄膜状基剂中进一步含有药物而成。[11] 一种口腔内薄膜状基剂的制造方法，其特征在于，其具有在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中溶解或分散可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂，调配分散液的工序；以及形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序，其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质，所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为0.r60 u m。[12] 一种口腔内薄膜状制剂的制造方法，其特征在于，其具有在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中溶解或分散药物、可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子、发泡齐U、和发泡助剂，调配分散液的工序；以及形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序，其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质，所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶齐U，平均粒径为0.r60umo
[13] 一种口腔内薄膜状基剂的制造方法，其特征在于，其具有在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的一部分中溶解可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子，在该得到的溶液中加入将发泡剂及发泡助剂分散到所述有机溶剂的剩余部分中而得到的溶液，混合，调配分散液的工序；以及形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序，其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质，所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为 0.1 60 u m。[14] 一种口腔内薄膜状制剂的制造方法，其特征在于，其具有在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的一部分中溶解可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子，在该得到的溶液中加入将药物、发泡剂及发泡助剂溶解或分散到所述有机溶剂的剩余部分中而得到的溶液，混合，调配分散液的工序；以及形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序，其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质，所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为0.1 60 u m。[15]根据[11]或[13]所述的口腔内薄膜状基剂的制造方法，其中，溶解度参数为9.7以上的有机溶剂为非质子性溶剂。[16]根据[11]、[13]或[15]所述的口腔内薄膜状基剂的制造方法，其中，溶解度参数为9.7以上的有机溶剂为丙酮和/或乙醇。[17]根据[12]或[14]所述的口腔内薄膜状制剂的制造方法，其中，溶解度参数为9.7以上的有机溶剂为非质子性溶剂。[18]根据[12]、[14]或[17]所述的口腔内薄膜状制剂的制造方法，其中，溶解度参数为9.7以上的有机溶剂为丙酮和/或乙醇。本发明的口腔内薄膜状基剂含有可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂。另外，本发明的口腔内薄膜状制剂进一步在上述本发明的口腔内薄膜状基剂中含有药物而成。以下，关于本发明的口腔内薄膜状基剂及本发明的口腔内薄膜状制剂所共通的成分一并说明。
图1是示意性表示本发明的口腔内薄膜状基剂的形态的图，如图1所示，认为本发明的口腔内薄膜状基剂处于发泡 剂的颗粒(Ia)及发泡助剂的颗粒(Ib)均匀地分散在含有可食性高分子的薄膜(Ic)中的状态。另外，在本发明的口腔内薄膜状制剂的情况下，认为发泡剂的颗粒(Ia)及发泡助剂的颗粒(Ib)均匀地分散在含有可食性高分子和药剂(未图示出)的薄膜(Ic)中。本发明中，作为可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂这两者的可食性高分子，只要具有薄膜形成能力且为可食性、并可溶于后述的发泡剂及发泡助剂不溶解的前述有机溶剂中，则可以没有特别限制地使用。此外，本发明中，“可食性”意味着能够经口给药，在制剂学上所容许。作为上述可食性高分子，其中，聚乙烯基吡咯烷酮(以下表示为“PVP”)及羟丙基纤维素(以下表示为“HPC”)由于可充分地溶解于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中、在口腔内迅速溶解以及在制造时能够使用前述有机溶剂，所以可被优选列举出。此外，由于与PVP相比，HPC相对于相对湿度的吸湿性更低，从实用上的观点出发优选，所以更优选 HPC。本发明中，作为用作上述可食性高分子的PVP，优选重均分子量为2500100万、更优选为250(T120万。重均分子量小于2500时，所得的口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制剂的稳定性以及吸湿性有可能降低，而超过300万时，在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中的溶解性有可能降低。另外，本发明中作为用作可食性高分子的HPC，优选重均分子量为I万 120万、更优选为I万 37万。重均分子量小于I万时，所得的口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制齐U的稳定性及吸湿性有可能降低，而超过120万时，在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中的溶解性有可能降低。需要说明的是，上述PVP及HPC的重均分子量可通过凝胶渗透色谱分析而求得。本发明中作为用作可食性高分子的HPC，优选羟基丙氧基取代度为509^100%的HPC0这里，羟基丙氧基的取代度是通过第十五版日本药典 医药品各条的“羟丙基纤维素”的项中记载的定量法而定量的值。进而，前述羟基丙氧基的取代度优选为53.4%以上。这是由于，羟基丙氧基的取代度小于53.4%时，在水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中的溶解性有可能变差。此外，本发明中使用的HPC的羟基丙氧基取代度的上限更优选设定为第十五版日本药典 医药品各条中规定的77.5%左右。这些可食性高分子可单独使用，也可以选择两种以上组合使用。作为前述可食性高分子，便利的是利用作为药品用而提供的市售品。这些可食性高分子的一种或两种以上的配合量相对于本发明的口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂的总重量适宜设定为1(T80重量％，更优选设定为2(T70重量％。这是由于，可食性高分子的配合量小于10重量％时，薄膜变脆，无法显示充分的强度，此外超过80重量％时，存在在口腔内产生由高分子带来的粘糊感的倾向。此外，除了上述的可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂这两者的可食性高分子以外，还可以适量组合使用仅可溶于水的可食性高分子、在水和有机溶剂中均不溶解的可食性高分子。作为所述可食性高分子，可列举出金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(gum arabic)、海藻酸钠、酪蛋白、黄原胶、瓜尔胶、罗望子胶、他拉胶(tara gum)、结冷胶、车前籽胶(psyllium seed gum)、葡聚糖、糊精、黄蓍胶、淀粉、普鲁兰多糖、果胶等来自天然物的高分子化合物，结晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素等半合成高分子化合物，聚乙烯醇、羧乙烯聚合物等合成高分子化合物等，可以利用作为药品用而提供的市售品。本发明中，含有上述可食性高分子的同时还含有发泡剂。作为上述发泡剂，不溶于上述溶解度参数为9.7以上的有机溶剂，在水存在下发泡。通过使用这样性质的发泡剂，能够使上述发泡剂以颗粒状态被包含。其理由记载在后面。作为上述发泡剂，适合使用在水存在下产生二氧化碳气体或氨气的发泡剂，例如可列举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、氯化铵等。这些发泡剂可以单独使用也可并用两种以上。
其中，由于碳酸氢铵及碳酸铵散发出少许的氨味，因此从实用性的观点来看，优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钙。进而本发明中，含有上述发泡剂的同时还含有发泡助剂。作为上述发泡助剂，不溶于上述溶解度参数为9.7以上的有机溶剂，在水存在下能够使上述发泡剂产生二氧化碳气体、氨气。通过使用这样性质的发泡助剂，能够使上述发泡助剂以颗粒状态被包含。其理由记载在后面。作为上述发泡助剂，例如可列举出L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-酒石酸氢钾、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、焦磷酸二氢钙、富马酸一钠、硫酸铝钾、DL-苹果酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。这些发泡助剂可以单独使用也可并用两种以上。另外，如果也考虑到服用时的味道的观点，作为上述发泡助剂，最优选L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-酒石酸氢钾、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、焦磷酸二氢钙、富马酸一钠、硫酸铝钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。进而，本发明中作为上述发泡助剂，也可使用葡糖酸-S-内酯，虽然它可溶于溶解度参数为9.7以上的有机溶剂，但其发泡辅助作用为二次的，可防止调配中不可预期的发泡剂的发泡。从服用时的味道的观点来看，该葡糖酸-S-内酯是适合的发泡助剂。本发明中，上述发泡剂及发泡助剂以颗粒状态被包含，具有0.reo U m的平均粒径。上述发泡剂及发泡助剂的平均粒径小于0.1 时，各颗粒有可能聚集，口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂的柔软性在不同部位变得不均匀。另外，平均粒径超过60 y m时，使其在实用厚度的口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂中含有时，柔软性在不同部位还是有可能变得不均匀，薄膜强度也变差。进而，上述发泡剂及发泡助剂优选平均粒径为0.1 30 u mD本发明中，除了上述可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂这两者的可食性高分子、以及不溶于溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的发泡剂及发泡助剂以外，还可含有如下所示的、不溶于溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的单糖 六糖的糖及它们的糖醇的颗粒。作为上述单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。另外，作为二糖类，例如可列举出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等a-二葡糖苷；异海藻糖、槐二糖、昆布二糖、纤维二糖、龙胆二糖等3 - 二葡糖苷；新海藻糖等a, ￠-二葡糖苷；以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。另外，作为三糖类，例如可列举出棉子糖(raffinose)等。另外，作为三糖 六糖的寡糖，例如可列举出低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁寡糖(chitin oligosaccharide)、壳寡糖(chitosanoligosaccharide)、低聚葡糖胺(oligogluco samine)、环糊精等环状寡糖等。另外，作为单糖的醇，例如可列举出赤藓糖醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇；D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D_艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D_葡糖醇(山梨醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。作为二糖的糖醇，可列举出麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽糖醇，isomalt)等。作为寡糖的糖醇，可列举出季戊四醇、还原麦芽糖糖稀等。从赋予本发明的口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制剂在口腔内的易溶解性的观点出发，优选使用单糖类 三糖类以及它们的糖醇。进一步更优选吸湿性低的乳糖、赤藓醇、木糖醇、甘露糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽糖醇)。本发明中，可从上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇中选择一种 或两种以上使用。本发明中，上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇优选具有0.reo u m的平均粒径。上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇的平均粒径小于0.1 Pm时，各颗粒有可能聚集，口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂的柔软性在不同部位有可能变得不均匀。另外，平均粒径超过60 iim时，使其在实用厚度的口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂中含有时，柔软性在不同部位还是可能变得不均匀。上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇更优选平均粒径为0.1 30 u mD此处，如下所述，上述发泡剂、发泡助剂以及单糖 六糖的糖和糖醇的平均粒径是指通过颗粒图像分析测定装置测定而得到的50体积％平均粒径。S卩，在颗粒图像分析测定装置(Malvern制造，MophorogiG3S)中通过干式法测定20000个各颗粒，测定各圆当量粒径，测定50体积％平均粒径。作为上述发泡剂及发泡助剂的含量，均优选相对于总重量为广40重量％、更优选
为2 30重量％。上述发泡剂及发泡助剂的含量分别相对于总重量小于I重量％时，由于几乎感觉不到在口腔内的发泡性，因此不能确认到服用性的充分的改善，分别超过40重量％时，除非将发泡剂及发泡助剂的颗粒的平均粒径变得非常小，否则口腔内薄膜状基材或口腔内薄膜状制剂的形状保持性等有可能降低。另外，减小粒径使表面积变大，可能由于制造中的湿度而引起发泡。另外，作为上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇的含量，优选相对于总重量为广80重量％、更优选为5飞0重量％。上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇的含量小于I重量％时，在实用厚度的口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂中，对于在口腔内的溶出曲线、薄膜强度、口腔内的由水溶性高分子带来的粘糊感、手指拿取时触感，不能确认到充分的改善，而超过80重量％时，除非将单糖 六糖的糖及它们的糖醇的平均粒径变得非常小，否则口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂的形状保持性等有可能降低。需要说明的是，本发明中，作为发泡剂、发泡助剂、单糖 六糖的糖及它们的糖醇，便利的是利用作为药品用而提供的市售品，也可利用造粒得到平均粒径为上述范围的物质，另外，也可使用将市售品造粒得到平均粒径为上述范围的物质。需要说明的是，平均粒径的调整可通过粉碎、干式造粒法、湿式造粒法等的造粒、使用了筛或分级机等的分级等而进行。关于本发明所用的可食性高分子以及发泡剂、发泡助剂、单糖 六糖的糖及它们的糖醇在水或溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中的溶解性，本说明书中，在20°C下溶解Ig的溶质所需的水或前述有机溶剂为IOOmL以上时，使用“不溶”的表述，溶解Ig的溶质所需的水或前述有机溶剂小于5mL时，使用“可溶”的表述。此外，溶解Ig的溶质所需的水或前述有机溶剂小于3mL时，使用“易溶”的表述。需要说明的是，上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇在前述有机溶剂中的溶解性较低，但由于已知该有机溶剂的温度越高则溶解性越降低，所以提高该有机溶剂的温度使溶解性降低，可以实现单糖 六糖的糖及它们的糖醇的颗粒状态的稳定化。本发明中，上述可食性高分子可溶于水或溶解度参数为9.7以上的有机溶剂，另一方面上述发泡剂、发泡助剂不溶于前述有机溶剂。如后所述，由于本发明的口腔内薄膜状基剂及本发明的口腔内薄膜状制剂使用前述有机溶剂而制造，所以在制造过程中上述可食性高分子溶解，但上述发泡剂及发泡助剂不会溶解。因而，本发明的口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制剂具有在口腔内的迅速溶出曲线及充分的薄膜强度。
另外，在含有上述单糖 六糖的糖及它们的糖醇的情况下，该单糖 六糖的糖及它们的糖醇在制造过程中也不会溶解，所以本发明的口腔内薄膜状基剂及本发明的口腔内薄膜状制剂与以往的口腔内薄膜状基剂等比较，在口腔内适用时不呈现出由上述可食性高分子带来的粘糊感，关于手指拿取时的触感，粘腻感也不成为问题。本发明的口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制剂中，除上述可食性高分子以及发泡剂、发泡助剂、单糖 六糖的糖及它们的糖醇以外，可以根据期望适当配合聚乙二醇等增塑剂、表面活性剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、香料、矫味剂、甜味剂、着色剂等。本发明的口腔内薄膜状制剂进一步在上述本发明的口腔内薄膜状基剂中含有药物。作为上述药物，只要能够经口给药，则没有特别限制，例如可列举出抗恶性肿瘤药、抗炎药、抗过敏药、糖尿病治疗药、高脂血症治疗药、骨 钙代谢药、降压药、心绞痛治疗药、抗心律不齐药、血管扩张药、利尿药、支气管扩张药、支气管哮喘治疗药、镇咳药、祛痰药、健胃消化药、胃肠功能调节药、消化性溃疡治疗药、肠疾病治疗药、泻下药、抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定药、精神刺激药、安眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、偏头痛治疗药、止吐药、镇晕药、帕金森病治疗药、脑循环 代谢改善药、抗痴呆症药、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、尿频 排尿障碍治疗药、尿失禁治疗药等。这些药物的配合量根据药物的种类、效价、应适用患者的症状等而不同，考虑必要的服用量等，相对于口腔内薄膜状制剂总重量通常为0.r6o 重量 ％。作为上述药物的具体例，例如佐米曲普坦、苯海拉明、坦索罗辛、格拉司琼、托特罗定、东莨菪碱、法莫替丁、坎地沙坦酯、匹格列酮、氨氯地平、多奈哌齐、孟鲁司特、普仑司特以及它们的盐等。本发明的口腔内薄膜状制剂由于在口腔内适用，所以作为上述药物优选没有苦味的，即使是有苦味的药物，也可以通过微胶囊化等苦味掩蔽技术、或通过添加苦味遮蔽剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂等而使用。此外，本发明中所用的发泡助剂多呈现酸味，另外单糖 六糖的糖及它们的糖醇多呈现甜味，所以可以期待上述药物的苦味的掩蔽效果。本发明的口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制剂的厚度没有特别限定，优选为30^300 u m。厚度小于30 ii m时，薄膜强度降低，处理性有可能变差，厚度超过300 y m时，在口腔内的溶解需要费时间，有可能不易溶解。并且，作为口腔内薄膜状基剂及口腔内薄膜状制剂的平面形状可以采用常规形态，可列举出长方形、正方形、圆形、椭圆形等。本发明的口腔内薄膜状基剂可以通过进行如下工序而制造:在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中溶解或分散可溶于水及前述有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂，调配分散液的工序；以及形成上述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序。这样的本发明的口腔内薄膜状基剂的制造方法也是本发明之一。另外，本发 明的口腔内薄膜状制剂可以通过如下方式制造:在上述调配分散液的工序中进一步使药物与上述发泡剂等一起进行分散。这样的本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法也是本发明之一。上述本发明的口腔内薄膜状基剂的制造方法及本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法中，在控制溶解时间、服用性(粘糊感)的情况下，可在添加上述发泡剂及发泡助剂之前进一步添加单糖 六糖的糖及它们的糖醇，并同样地溶解或分散。本发明的口腔内薄膜状基剂也可通过例如进行如下工序而制造:在溶解度参数为
9.7以上的有机溶剂的一部分中溶解可溶于水及该有机溶剂的可食性高分子，在该得到的溶液中加入将发泡剂及发泡助剂分散到前述有机溶剂的剩余部分中而得到的溶液，混合，调配分散液的工序；以及形成上述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序。这样的口腔内薄膜状基剂的制造方法也是另一形态的本发明之一。另外，本发明的口腔内薄膜状制剂可以通过如下方式制造:在上述调配分散液的工序中进一步使药物与上述发泡剂等一起分散到有机溶剂的剩余部分中。这样的本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法也是另一形态的本发明之一。在上述另一形态的本发明的口腔内薄膜状基剂的制造方法、以及另一形态的本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法中的调配分散液的工序中，优选在前述有机溶剂的剩余部分中分散发泡剂及发泡助剂时，该发泡剂及发泡助剂预先通过粉碎、造粒、分级等处理来调整平均粒径后，使其均匀地分散。
此外，根据需要在本工序中，优选单糖 六糖的糖及它们的糖醇也预先通过粉碎、造粒、分级等处理来调整平均粒径后，添加到前述有机溶剂的剩余部分中并使其均匀地分散。另外，用于溶解上述可食性高分子的有机溶剂的量优选为可食性高分子的I倍重
量I倍重量左右的量。上述的本发明的口腔内薄膜状基剂及本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法、以及另一形态的本发明的口腔内薄膜状基剂及本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法中，在形成上述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序中，优选将上述分散液在聚苯乙烯制、聚对苯二甲酸乙二醇酯制的公知的剥离薄膜上适量展开。另外，增塑剂等任意的成分可在上述调配分散液的工序中适当添加。上述的本发明的口腔内薄膜状基剂及本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法、以及另一形态的本发明的口腔内 薄膜状基剂及本发明的口腔内薄膜状制剂的制造方法中，上述薄层的形成方法和薄层的干燥方法没有特别限定，可列举以往公知的方法。将上述经过干燥的薄层裁断成所期望的形状及大小，根据需要密封包装，制成口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂。本发明中，作为上述溶解度参数为9.7以上的有机溶剂，只要不溶解上述的发泡齐U、发泡助剂、更优选不溶解糖或糖醇但溶解上述可食性高分子即可。作为这样的有机溶齐U，例如可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷及丙酮等，可以单独使用选自它们中的一种，也可以组合两种以上使用。进一步优选使用甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇类，二氯甲烷及丙酮。这些有机溶剂优选在使用前进行脱水处理，更优选使用对作为非质子性溶剂的丙酮进行脱水处理后的溶剂。另外，在口腔内薄膜状基剂或口腔内薄膜状制剂的调配时分散液中发生气泡的情况下，优选静置一夜、或进行真空脱泡来脱泡。需要说明的是，本说明书中“溶解度参数”是指蒸发Imol体积的液体所需的蒸发热(cal/cm3)的平方根(SP值)。将本发明中能使用的有机溶剂及水的溶解度参数值示于表I中。本发明中所用的有机溶剂的溶解度参数优选为9.7 20、更优选为9.7 15。溶解度参数超过20时，甚至连发泡剂、发泡助剂、糖或糖醇都有可能溶解，所以对于本发明的目的而言不优选。[表 I]
权利要求
1.一种口腔内薄膜状基剂，其特征在于， 其含有可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂， 所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质， 所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为0.f 60 ym，且以颗粒状态被包含。
2.根据权利要求1所述的口腔内薄膜状基剂，其中，发泡剂及发泡助剂的平均粒径为0.1 30 u mD
3.根据权利要求1或2所述的口腔内薄膜状基剂，其中，可食性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素。
4.根据权利要求3所述的口腔内薄膜状基剂，其中，聚乙烯基吡咯烷酮的重均分子量为2500 300万。
5.根据权利要求3所述的口腔内薄膜状基剂，其中，羟丙基纤维素的重均分子量为I万 120万。
6.根据权利要求3或5所述的口腔内薄膜状基剂，其中，羟丙基纤维素的羟基丙氧基取代度为50 100%。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的口腔内薄膜状基剂，其中，发泡剂为选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢铵、碳酸铵、碳酸钾和碳酸钙所组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的口腔内薄膜状基剂，其中，发泡助剂为选自由L-抗坏血酸、L-酒石酸氢钾、焦磷酸二氢钙、焦磷酸二氢二钠、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、富马酸一钠、硫酸铝钾、DL-苹果酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠所组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的口腔内薄膜状基剂，其进一步含有平均粒径为0.reo y m的选自由单糖 六糖的糖及它们的糖醇所组成的组中的至少一种颗粒。
10.一种口腔内薄膜状制剂，其特征在于，其在权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的口腔内薄膜状基剂中进一步含有药物而成。
11.一种口腔内薄膜状基剂的制造方法，其特征在于，其具有 在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中溶解或分散可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂，调配分散液的工序；以及 形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序， 其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质， 所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为0.reo U m0
12.—种口腔内薄膜状制剂的制造方法，其特征在于，其具有 在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂中分散药物、可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂，调配分散液的工序；以及 形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序， 其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质， 所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为0.reo U m0
13.—种口腔内薄膜状基剂的制造方法，其特征在于，其具有在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的一部分中溶解可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子，在该得到的溶液中加入将发泡剂及发泡助剂分散到所述有机溶剂的剩余部分中而得到的溶液，混合，调配分散液的工序；以及形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序， 其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质， 所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均粒径为0.reo U m0
14.一种口腔内薄膜状制剂的制造方法，其特征在于，其具有 在溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的一部分中溶解可溶于水及所述有机溶剂的可食性高分子，在该得到的溶液中加入将药物、发泡剂及发泡助剂溶解或分散到所述有机溶剂的剩余部分中而得到的溶液，混合，调配分散液的工序；以及形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥的工序， 其中，所述发泡剂具有在水存在下发泡的性质， 所述发泡剂及发泡助剂不溶于所述有机溶剂，平均 粒径为0.reo U m0
15.根据权利要求11或13所述的口腔内薄膜状基剂的制造方法，其中，溶解度参数为9.7以上的有机溶剂为非质子性溶剂。
16.根据权利要求11或13所述的口腔内薄膜状基剂的制造方法，其中，溶解度参数为9.7以上的有机溶剂为丙酮和/或乙醇。
17.根据权利要求12或14所述的口腔内薄膜状制剂的制造方法，其中，溶解度参数为9.7以上的有机溶剂为非质子性溶剂。
18.根据权利要求12或14所述的口腔内薄膜状制剂的制造方法，其中，溶解度参数为·9.7以上的有机溶剂为丙酮和/或乙醇。
全文摘要
本发明提供一种口腔内薄膜状基剂，其具有在口腔内的迅速溶出曲线和充分的薄膜强度，进而通过在口腔内发泡而改善服用性。一种口腔内薄膜状基剂，其特征在于，其含有可溶于水及溶解度参数为9.7以上的有机溶剂的可食性高分子、发泡剂、和发泡助剂，上述发泡剂具有在水存在下发泡的性质，上述发泡剂及发泡助剂不溶于上述有机溶剂，平均粒径为0.1~60μm，且以颗粒状态被包含。
文档编号A61K9/70GK103202822SQ20131000709
公开日2013年7月17日 申请日期2013年1月9日 优先权日2012年1月11日
发明者浅利大介, 堀光彦, 宍户卓矢 申请人:日东电工株式会社