用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有式（Ⅰ）结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，该类化合物可以有效抑制盘状结构域受体的活性，并可应用于制备预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物。
【专利说明】用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于化学医药领域，特别是涉及一种用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用。
【背景技术】
[0002]盘状结构域受体(discoidin domain receptors,DDRs)是跨膜受体酪氨酸蛋白激酶的一个亚家族，包括DDRl和DDR2两个亚型，在酪氨酸激酶区域，这两个亚型有89%的同源性。盘状结构域受体与其它受体酪氨酸激酶在结构上有显著的不同，在其细胞外有两个盘状结构。DDRl主要在肺、肾、结肠和脑的上皮细胞中表达，而DDR2主要在肾、皮肤、肺、心脏和结缔组织的纤维原细胞、成肌纤维细胞、平滑肌细胞等间质细胞中表达。很多证据表明盘状结构域受体的异常表达与多种疾病进程相关，如炎症，肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化。
[0003]炎症的发生与盘状结构域受体有关。在免疫细胞中，发现有DDRl(FASEBJ.2001, 15，2724-2747.)表达。用脂多糖或白介素_1 β刺激单核细胞和中性粒细胞，都有DDRla和DDRlb表达。向白血病细胞中转染DDlb，会引起MIPl- a ,MCP-1等细胞因子的表达上调。进行小鼠炎症模型研究发现，老年鼠的膝关节中DDR2和ΜΜΡ13表达上调。在风湿性关节炎的大鼠模型研究中，发现其滑膜细胞中DDR2表达上调。
[0004]对多种人体组织中DDRs的表达进行分析，结果显示成人的肾中DDRs的mRNA的表达水平很高。为研究DDRs在肾病中的作用，将肾大部切除引起纤维化，研究显示DDRl表达上调(Oncogene.1995，10,609-618.)。在DDRl敲除的小鼠实验中，使用血管紧张素II和一氧化氮合成酶抑制剂，可以引起高血压，但与对照组比较，其纤维化和炎症反应很少，这些数据表明DDRl在肾的纤维化过程中起关键的作用。
[0005]当用各种有毒试剂引起肝组织损伤时，肝星形细胞从静止转向活化状态，细胞转化为高度增殖性的成肌纤维细胞，并分泌大量的I型胶原。进一步的研究显示星形细胞中的 DDR2 表达上调(Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.2004, I, 98-105.),并且 DDR2表达的激增是在胶原合成增加之前，表明DDR2是在维持了肝细胞的纤维化。一个相关的研究发现DDR2不仅在肝的间质细胞中表达上调，而且在上皮细胞中高度表达，表明DDR2有广泛的肝组织破坏功能。
[0006]在自发性肺纤维化的病人中，DDRl的表达水平偏高，并且DDRlb只在疾病发展过程中表达。将胶原或使DDRl活化的抗体加到肺泡细胞中，可以增强细胞因子MCP-1的表达(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.2006，174，420-427.)，显示 DDRl 与肺纤维化的紧密相关。
[0007] 皮肤瘢痕疙瘩是由胶原基质的过多沉积而形成。大鼠皮肤移植实验中，在胎儿期时，皮肤修复过程中DDRl表达上调，并且不形成瘢痕。然而在胎儿期后面的阶段中，DDRl 的表达下调了，瘢痕也同时会形成(Plast.Reconstr.Surg.2001，107，769-776.)。在基因敲除的小鼠实验中，DDR2在皮肤修复过程中的作用与DDRl同等重要(ΕΜΒ0Rep.2001, 2，446-452.)。[0008]当血管受伤时，其胶原组织会重构。高胆固醇饮食的非人类灵长类动物的动脉粥样硬化组织中，纤维帽中的平滑肌细胞高表达DDRs。在DDRl缺乏的小鼠中胶原积累远没有野生型的小鼠严重。同时，基因敲除的小鼠平滑肌细胞的增值，迁移和MMP2产出比野生型的动物要少(Am.J.Pathol.2004，164，1575-1585.)。反之，DDRl或DDR2的过度表达引起MMPl和MMP2的表达。另外，体外拉长血管平滑肌细胞可以导致DDR2表达上调(Hypertension.2005, 46, 614-621)。
[0009]综上所述，盘状结构域受体的异常表达与多种疾病相关。因此盘状结构域受体是潜在的药物靶点，发展盘状结构域受体小分子抑制剂可以在炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化等疾病的治疗领域发挥作用。而事实上，目前临床上还没有盘状结构域受体抑制剂用于上述疾病的治疗。因此，开发盘状结构域受体小分子抑制剂用于治疗上述疾病，具有重大的意义。
【发明内容】
[0010]基于此，本发明的目的是提供一种用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物。
[0011]具体的技术方案如下:
[0012]具有式(I )结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子:
[0013]
【权利要求】
1.具有式(I)结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子:
2.根据权利要求1所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述R1选自: DH； 2)甲基，乙基；
3)Cl。
3.根据权利要求1所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述R2选自: DH；
2)Cl ； 3)三氟甲基； 4)甲基； 5)甲氧基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，其中NR3R4基团选自:
5.根据权利要求1所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物选自: 4-甲基-N- (3- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1, 5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-乙基-N- (3- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1, 5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4氯-N- (3- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 N- (3- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[I, 5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N- (3-(吗啉甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[l，5-a]嘧啶_6_取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N- (3-(哌啶-1-取代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺(7-4144)、 4-甲基-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)_N_(3_(吡咯烷-1-取代甲基)_5_(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 N-(3-氯-5- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡唑[I, 5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N- (3-(哌嗪-1-取代甲基)苯基)-3-(吡唑[l，5-a]嘧啶_6_取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N- (3-(吗啉甲基)苯基)-3-(吡唑[l，5-a]嘧啶_6_取代乙炔基)苯甲酰胺、4-甲基-N- (3-(哌啶-1-取代甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-3-(吡唑[l，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)-N- (3-(吡咯烷_1_取代甲基)苯基)苯甲酰胺、 4-甲基-N- (3- (二甲氨基甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶_6_取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N- (3-甲基-5-((甲基哌嗪-1-取代)甲基)苯基)-3-(吡唑[l，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 N- (3-甲氧基-5- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)苯基)-4-甲基-3-吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺。
6.权利要求1-5任一项所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物中的应用。
7.一种用于预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子以及药学上可接受的载体或赋形剂。
【文档编号】A61P9/10GK103965195SQ201310042505
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2013年2月1日
【发明者】丁克, 高明山, 冯玉冰, 李伟华 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院