苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途

苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
【专利摘要】本发明属于药物化学【技术领域】，具体公开了一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。苯并咪唑衍类生物包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用，填补了现有技术中的空白。
【专利说明】苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。
【背景技术】
[0002]高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压疾病的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β -受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II ATl受体阻断剂(ABR，沙坦类)，不断发现并成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证ATl受体阻断剂沙坦类药物由于其降血压平稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场的主流品种。虽然沙坦类抗高血压药物具有诸多优势，其降血压有效率大约为50-60%左右，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，同时对其他疾病如糖尿病具有理想疗效，并对靶 器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门的研究方向。
[0003]一氧化氮作为信使物质和效应分子在哺乳动物体内具有极其重要的生理功能，包括控制血管张力、神经传导、激素分泌、炎症及免疫反应等，此外对调节血管舒张功能、细胞粘附至血管内皮及血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖以及保护缺血再灌注损伤等也有重要作用。ACE抑制剂具有良好降压和靶器官保护作用。通过抑制ACE活性，一方面抑制了血管紧张素II的生成而起作用；另一方面抑制了缓激肽等内源性活性肽的水解，导致体内缓激肽浓度的增高，从而通过激活β2受体而增强eNOS活性。促进内皮超极化因子及NO释放，进而发挥NO介导的舒张血管及抑制血小板聚集等作用。
[0004]沙坦类ATl受体拮抗剂是一类选择性地与ATl受体结合，阻断AngII作用，从而导致血压下降的新型抗高血压药物。然而，与ACE抑制剂相比，ATl受体阻断剂缺乏NO介导的调节功能，因此开发NO供体型ATl受体阻断剂，实现ATl受体阻断和体内NO功能增强的双重功效，可对高血压具有更加有效的治疗效果，同时对其他心血管疾病的治疗具有潜在价值。
[0005]川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有改善微循环、扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，对心血管疾病有显著疗效。临床上广泛用于脑卒中、哮喘、肺气肿、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫综合征等疾病治疗。其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、保护冠脉内皮、促进心肌细胞能量代谢、抗纤维化、调控凋亡相关基因c-fos和bcl-2的表达、抗自由基损伤、影响细胞因子、钙拮抗作用、抗心肌缺氧-复氧损伤、抗血管紧张素II致心肌肥大(阻断ATI受体)、扩张血管、抗血小板聚集和血栓形成等。开发川芎嗪类ATl受体阻断剂，既可有效增强ATl受体阻断剂抗高血压疗效，亦可达到对肝肾的有效保护作用，同时对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义，现有技术中尚未见有相关报道。

【发明内容】

[0006]针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一系列苯并咪唑衍类生物，包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用。
[0007]为了实现本发明的目的，本发明采取的技术方案如下:
[0008]通式I所示的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
[0009]
【权利要求】
1.通式I所示的化合物:

2.权利要求1的通式I所示的化合物在药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
3.一种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:在碱存在下阿齐沙坦与酰化剂反应生成混合酸酐，该混合酸酐在碱存在下与相应的醇反应即得。
4.一种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:阿齐沙坦与二氯亚砜在催化剂存在下反应生成酰氯，该酰氯与相应的醇在碱存在下反应即得。
5.一种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:阿齐沙坦与所需的烷基化试剂在碱存在下反应即得。
6.—种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:阿齐沙坦与相应的醇在缩合剂存在下进行酯化反应即得。
7.—种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:所述R代表^ R1ONO2阿

? f·齐沙坦与不同链长的卤代烃反应得到酯，再与硝酸银反应，即得。
8.—种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:所述R代表+RiONO2，在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙坦与二醇类化合物反应得到酯，再与发烟硝酸反应，即得。





NH


又
9.一种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:所述R代表& H'1-在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙坦与N-芳基-N’ -羟基胍缩合即得。
10.一种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:所述R代表
4rV/4 ^ 3在DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡喏烷酮条件下，阿齐沙W、ΝνΝ、。、ο?、ΝνΝ'坦与呋咱氮氧化物类NO供体缩合即得。
11.一种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法:所述R代表Rs、Λ Λ/


O O在有机碱或者无机碱的存在下，先和R5OH反应得到一个中间体，然后在和阿奇沙坦缩合即得。
12.权利要求1所述的通式I所示的化合物在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。
13.权利要求2所述的通式I所示的化合物在药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求3-11中任一所述的制备方法制得的通式I所示的化合物在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/497GK103709154SQ201310042669
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年2月4日 优先权日:2012年9月28日
【发明者】葛建, 马建义, 项光亚, 王玮, 王朝东 申请人:武汉启瑞药业有限公司