一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。本发明是将添加指定类型的抗氧剂和调节pH工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。具体由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH为5.5-7.5。与现有技术相比，本发明的技术方案使依诺肝素钠注射液在稳定性上大大提高，特别是在药液的颜色变深及活性下降、药液pH大幅下降方面有明显改善，并且该工艺简单，适用于工业化大生产。
【专利说明】一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。
【背景技术】
[0002]依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠黏膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量为4500道尔顿左右。1933年获得FDA批准，在美国上市，其主要作用机制在于通过与抗凝血酶及其复合物结合，抑制Xa因子和IIa因子的活性，其主要适应症包括:预防活动受限患者发生的深度静脉血栓、预防腹部手术收存在血栓栓塞并发症患者的深度静脉血栓、与阿司匹林合用预防不稳定型心绞痛和无Q波心肌梗塞患者发生的动脉血栓、与华法林合用用于无肺栓塞的急性深度静脉栓塞的患者、由各种原因引起的弥漫性血管内凝血、也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。
[0003]依诺肝素钠具有较强的抗Xa活性和较低的抗IIa活性，因此相对于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点。由于普通肝素在临床使用上的不便和具有较大的副作用，因此依诺肝素钠在临床上使用量远远大于肝素钠。
[0004]通过对依诺肝素钠结构和理化性质的分析，发现其主链上不饱和的半缩醛结构，使依诺肝素钠对热和氧化剂极不稳定，致使依诺肝素钠制剂在放置过程中，发生变质。 [0005]依诺肝素钠注射液通常的生产工艺为:将依诺肝素钠原料溶解在冷却后的注射用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射液的pH、颜色和活性稳定性方面较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，药液呈现稳定性不好的情况，包括PH出现较大幅度的下降、颜色发生明显变化、药液效价降低等，因此按照普通无菌工艺生产的注射液存在一定的质量问题。
[0006]专利CN102085178A通过氮气保护和pH调节工艺来增加溶液的稳定性，但实际操作繁琐，给生产带来不便的同时并不能从根本上解决水中氧含量的问题，导致溶液颜色在长期放置和加速试验中逐渐加深，引起活性下降。
【发明内容】
[0007]鉴于传统工艺并不能很好的解决依诺肝素钠注射液稳定性的问题，发明人通过大量试验筛选，找到有效解决现有技术中存在问题的途径。
[0008]本发明的目的在于提供一种性质稳定的依诺肝素钠注射液。
[0009]所述注射液是将添加指定类型的抗氧剂和调节pH工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。
[0010]所述的抗氧剂包含适量的维生素C和L-半胱氨酸。
[0011]维生素C又称抗坏血酸，是水溶性抗氧化剂，也是血浆中最有效的抗氧化剂，维生素C不仅有抗氧化作用，在一定条件下也有促氧化作用。试验发现L-半胱氨酸的加入，与VC相互协作，有效的减低了溶液中氧的含量，对依诺肝素钠注射液的稳定性有很好的提高作用。
[0012]所述的依诺肝素钠注射液由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，PH调节剂调节注射液pH为5.5-7.5 ；
[0013]其中，所述的pH调节剂为HCl、醋酸或NaOH ；
[0014]抗氧化剂加入量过小，抗氧化效果甚微；抗氧化剂加入量过大，影响药效，因此依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1: (0.01-0.1): (0.01-0.1);优选为1:(0.01-0.05): (0.01-0.05);进一步优选为 1:0.05:0.05。
[0015]不同初始pH的依诺肝素钠注射液在室温下放置变化情况，如下表所示:
[0016]本发明发明人按照实施例3的方案制备不同起始pH的注射液，在室温下放置不同的时间，考察了其对应的PH和效价的变化，如表1和表1I所示。
[0017]表1试验编号
[0018]
【权利要求】
1.一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH为5.5-7.5 ;所述的pH调节剂为HCL、醋酸或NaOH。
2.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，其中依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1: (0.01-0.1): (0.01-0.1)。
3.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，其中依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1: (0.01-0.05): (0.01-0.05)。
4.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，其中依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1:0.05:0.05。
5.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，调节注射液pH为.5.5-7.0。
6.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，调节注射液pH为.5.5-6.5。
7.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，调节注射液pH为6.2。
8.—种如权利要求1-7任一权利要求所述的依诺肝素钠注射液的制备方法，其特征在于，包含如下步骤: (1)先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液； (2)将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于步骤I中的L-半胱氨酸的溶液中，然后调节溶液PH到5.5-7.5，得混合溶液； (3)将步骤2中混合溶液通过无菌过滤系统过滤，然后无菌灌装，得依诺肝素钠注射液针剂。
【文档编号】A61K9/08GK104013570SQ201310067301
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2013年3月2日 优先权日:2013年3月2日
【发明者】赵志全, 蒋新利, 冯中 申请人:山东新时代药业有限公司