专利名称：一种sahn酶蛋白的特异性抑制化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及高分子合成技术领域，具体涉及一种SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物及其合成方法，通过有机合成的方法有针对性地获得大肠埃希氏菌SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物，开发新型抗感染药物。
背景技术：
在感染病领域，耐药细菌的感染是目前全球关注的重要问题之一。2011年6月，德国暴发肠出血性大肠埃希氏菌感染，后证实大肠埃希氏菌血清组0104:H4为病原体，该疫情在欧洲至少14个国家蔓延，感染患者超过4000例，确认死亡52例，470例出现肾功能衰竭。研究发现，该菌株携带多种常用抗生素的耐药基因，耐药基因表达产物可对抗包括抑制细菌蛋白质合成的氨基糖苷类(与细菌细胞的核糖体30S亚基结合)、大环内酯类(与细菌细胞的核糖体50S亚基结合)等抗生素，导致抗生素治疗无效。2010年9月，((Lancet))杂志一篇文献报道发现带有NDM-1基因的大肠埃希氏菌、克雷伯氏肺炎杆菌等，携带该基因的病原菌对绝大多数常用抗生素耐药，媒体称之为“超级细菌”。研究发现，该类细菌细胞内存在内酰胺酶基因，基因表达产物能水解内酰胺类抗菌药物，使其对广谱抗生素具有耐药性。针对耐药细菌，目前所能采用的相应策略除合理使用抗生素，以降低致病菌的耐药变异速度外，探讨新的抑菌生化途径，研发新型抗菌药物用于对抗泛耐药菌仍是目前采用的有效手段。大肠埃希氏菌(Escherichia coli)虽然被认为是人和温血动物肠道内正常菌群成员之一，但也是临床感染的重要条件致病菌。特殊血清型的致病性大肠埃希氏菌通过污染饮水、食品、娱乐水体引起疾病暴发流行，病情严重者，可危及生命。肠出血性大肠埃希氏菌0157:H7是导致1996年日本食物中毒暴发的罪魁祸首，它是出血性大肠埃希氏菌中的致病性血清型，主要侵犯小肠远端和结肠。2012年8月，日本卫生部门报道，一批污染大肠埃希氏菌的泡菜产品致7人死亡、104人身体不适。2012年10月16日，英国北爱尔兰公共卫生局发布公告，北爱首府贝尔 法斯特出现大肠埃希氏菌疫情，确认和疑似的总病例数已达170人。多起大肠埃希氏菌引发的严重疫情使E.coli成为目前临床抗感染治疗关注的焦点之一。另外，科学家现在越来越怀疑，原来被认为无害的人体肠道内寄生的大肠埃希氏菌菌群可能是饮食与癌症等疾病之间的关键联系，2012年《科学》杂志发表的一项研究发现，炎性肠病实验鼠体内高于常规标准比例的大肠埃希氏菌与结肠癌的发生有关。因此，原本在临床感染方面被忽视和边缘化的大肠埃希氏菌又引起了越来越多研究者的关注。大肠埃希氏菌的致病力往往体现在其较强的耐药性。随着抗菌药物的广泛应用，耐药菌株往往同时携带氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、磺胺类等几种抗菌药物耐药基因，可同时存在多种耐药机制。通过甲基化修饰改变抗菌药物靶点的结构是致病菌重要的耐药机制之一，病原菌通用甲基供体SAM受甲基转移酶催化去甲基后，生成的通用产物是S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocystein, SAH), SAH被发现对胞内蛋白质和核酸的甲基化过程具有普遍的反馈抑制作用，是转甲基化反应的有效竞争性抑制剂。在哺乳动物细胞内，SAH通过SAH水解酶(SAH hydrolase, SAHH，EC 3.3.1.1)催化水解生成腺苷酸和高半胱氨酸，而在大多数病原微生物的细胞内，SAH的代谢则采用完全不同的方式——通过S-腺苷高半胱氨酸核苷酶(S-adenosylhomocystein nucleosidase, SAHN, EC3.2.2.9)催化裂解生成腺嘌呤和S-核糖基高半胱氨酸，SRH进一步在S-核糖基高半胱氨酸酶(SRHH，EC 4.4.1.21)的作用下生成高半胱氨酸和4，5 二轻-2, 3-乙酰基丙酮(4，5-dihydroxy-2, 3-pentanedione,DPD)0高半胱氨酸最后通过几种甲硫氨酸合成酶(MetH、MetE)重新生成SAM的前体——甲硫氨酸，或者经过多步酶催化生成半胱氨酸；Dro则通过自发环化生成甲基四羟呋喃(或对应的硼酸二酯)，该产物是细菌群感效应(又称为细菌密度感应效应或群体效应，
Quorum-sensing, QS)重要的信号分子-Autoinducer-2 (A1-2),被称为通用QS信号分
子，它的主要功能是调节病原菌毒力因子的表达和菌膜的形成，对病原菌和宿主的相互作用具有显著的影响。作为病原微生物的原核生物和作为宿主的真核生物在SAH的代谢机制上存在显著的差异，真核生物通过SAHH酶蛋白水解一步反应生成高半胱氨酸，而在大多数的原核生物细胞内则不表达SAHH蛋白，SAH是通过SAHN和SRHH两步酶催化反应才生成高半胱氨酸。正是由于病原微生物和宿主在S-腺苷高半胱氨酸代谢节点上的显著差异，使S-腺苷高半胱氨酸核苷酶(SAHN)成为抗感染药物潜在的新靶点。
发明内容
本发明的目的就是针对上述病原微生物和宿主在SAH的代谢机制上存在显著的差异而提供一种SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物及其合成方法。本发明的一种技术方案为:该化合物的母核结构为
权利要求
1.一种SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物，其特征在于，该化合物的母核结构为
2.如权利要求1所述的一种SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物的合成方法，其特征在于，该化合物合成步骤为: 步骤1:
3.如权利要求1或2所述的SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物的应用，其特征在于，所述化合物作为抑制以下致病菌:埃希氏杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、芽孢杆菌属、弧菌属、奈瑟氏菌属、耶尔森氏菌属、螺杆菌属、链球菌属、克雷伯氏菌属而对宿主极小或无副作用的先导化合物方面的应用。
4.如权利要求1或2所述的SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物的应用，其特征在于，所述化合物作为抑制大肠埃希氏菌病原菌而对宿主极小或无副作用的先导化合物方面的应用。
全文摘要
本发明涉及高分子合成技术领域，具体涉及一种SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物及其合成方法，通过有机合成的方法有针对性地获得大肠埃希氏菌SAHN酶蛋白的特异性抑制化合物，开发新型抗感染药物先导化合物。
文档编号A61P31/04GK103193781SQ20131011098
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月1日 优先权日2013年4月1日
发明者谷劲松, 谭晓军, 张玉 申请人:济南大学