专利名称：磷酸氯喹组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种磷酸氯喹组合物，具体涉及一种磷酸氯喹组合物，其中还含有以下组份:5% 20%重量的组氨酸钠；10% 20%重量的木糖醇；30% 50%重量的溴化烷基三甲基铵；和10% 20%重量的辛酸钠。
背景技术：
磷酸氯喹为4-氨基喹啉类，对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用，可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡。用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟。并可用于疟疾症状的抑制性预防。也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病(如日晒红斑)等。经磷酸氯喹作用，疟原虫的核碎裂，细胞质出现空泡，疟色素聚成团块。已知氯喹并不能直接杀死疟原虫，但能干扰它的繁殖。本品与核蛋白有较强的结合力，通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，由于核酸的合成减少，而干扰疟原虫的繁殖。用同位素标记氯喹的实验证明，受感染的红细胞能使氯喹大量积聚其内，原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。氯喹浓集的量与食物泡内的pH有关，食物泡内的pH为酸性(分解血红蛋白最适pH为4)，可导致碱性药物氯喹的浓集，该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子，因此更提高了食物泡内的PH值，使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失，疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外氯喹还能干扰脂肪酸进入磷酯，控制谷氨酸脱氢酶和己糖激酶等。近年来有人认为氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成分是铁原卟啉IX (FP)，可以损害红细胞，并与氯喹形成复合物来介导氯喹的化疗作用。推测原虫体内 具有一种或多种受体，即“FP结合物”，可能是一种清蛋白，可与FP结合，形成无毒性的复合物，使原虫生物膜免受FP的损害。氯喹的作用机制可能是将“FP结合物”与FP分开，并形成有毒性的氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用。由于受体改变，使氯喹失去应有的作用，这可能是疟原虫对氯喹产生抗药性的原因之一。磷酸氯喹主要作用于红内期裂殖体，经48-72小时，血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效，故不能根治间日疟。恶性疟则可根治。氯喹对红前期无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用。药物组合物的稳定性问题可以归纳为以下三方面:1、化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂，形剂、容器、外界物质(空气、光线、水分等)杂质(夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等)产生化学反应反而导致药剂的分解。2、物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。3、生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或向种后果:①产生有毒物质。一旦发现这种情况，药剂就应停止使用；②使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见；③病人使用不变，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；④有时虽然药物分解的理极少，药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀(例如注射液)，因而不能供药用。
发明内容
本发明的目的在于提供含有磷酸氯喹的药物组合物，其中还含有以下组份:5% 20%重量的组氨酸钠；10% 20%重量的木糖醇；30% 50%重量的溴化烷基三甲基铵；和10% 20%重量的辛酸钠。优选地，所述 的组氨酸钠重量为10%。优选地，所述的木糖醇重量为15%。优选地，所述的溴化烷基三甲基铵重量为40%。优选地,所述的辛酸钠重量为15%。具体地，本发明提供的一个优选方案是:含有磷酸氯喹，IOg ;组氨酸钠，IOg ;木糖醇，15g ；溴化烷基三甲基铵，40g ;辛酸钠，15g。其制备工艺是:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。本发明提供的另一个优选方案是:含有磷酸氯喹，IOg;组氨酸钠，5g;木糖醇，IOg ;溴化烷基三甲基铵，30g ;辛酸钠，IOgo其制备工艺是:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。本发明提供的另一个优选方案是:含有磷酸氯喹，IOg ;组氨酸钠，20g ;木糖醇，20g ;溴化烷基三甲基铵，50g ;辛酸钠，20g。其制备工艺是:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。本发明提供的另一个优选方案是:含有磷酸氯喹，IOg;组氨酸钠，5g;木糖醇，IOg ;溴化烷基三甲基铵，50g ;辛酸钠，20g。其制备工艺是:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。本发明提供的另一个优选方案是:含有磷酸氯喹，IOg;组氨酸钠，20g;木糖醇，20g ;溴化烷基三甲基铵，30g ;辛酸钠，IOgo其制备工艺是:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。本发明所提供的含有磷酸氯喹的药物组合物稳定性良好。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是:(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用I批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。(6)由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
具体实施例方式本发明进一步通过如下实施例进行说明，所述实施例不理解为进一步的限定。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。实施例一处方:磷酸氯喹，IOg组氨酸钠，IOg木糖醇，15g溴化烷基三甲基铵，40g辛酸钠，15g工艺:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。实施例二处方:磷酸氯喹，10g组氨酸钠，5g木糖醇，10g溴化烷基三甲基铵，30g辛酸钠，10g工艺:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。实施例三处方:磷酸氯喹，10g组氨酸钠，20g木糖醇，20g
溴化烷基三甲基铵，50g辛酸钠，20g工艺:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。实施例四处方:磷酸氯喹，IOg组氨酸钠，5g木糖醇，IOg溴化烷基三甲基铵，50g辛酸钠，20g工艺:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。
实施例五处方:磷酸氯喹，IOg组氨酸钠，20g木糖醇，20g溴化烷基三甲基铵，30g辛酸钠，IOg工艺:按处方量加入上述各组分，将磷酸氯喹、组氨酸钠、木糖醇、溴化烷基三甲基铵、辛酸钠混匀。实验例一稳定性实验将样品分别置25°C和40°C条件下考察其稳定性，结果见表I。表I稳定性实验结果
权利要求
1.含有磷酸氯喹的药物组合物，其中还含有以下组份: 5% 20%重量的组氨酸钠； 10% 20%重量的木糖醇； 30% 50%重量的溴化烷基三甲基铵；和 10% 20%重量的辛酸钠。
2.根据权利要求1所述的含有磷酸氯喹的药物组合物，其中所述的组氨酸钠重量为10%。
3.根据权利要求1所述的含有磷酸氯喹的药物组合物，其中所述的木糖醇重量为15%。
4.根据权利要求1所述的含有磷酸氯喹的药物组合物，其中所述的溴化烷基三甲基铵重量为40%。
5.根据权利要求 1所述的含有磷酸氯喹的药物组合物，其中所述的辛酸钠重量为15%。
全文摘要
本发明公开了一种磷酸氯喹组合物，其中还含有以下组份5%～20%重量的组氨酸钠；10%～20%重量的木糖醇；30%～50%重量的溴化烷基三甲基铵；和10%～20%重量的辛酸钠。其有益效果是稳定性好。
文档编号A61K47/18GK103191113SQ20131012718
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者王进 申请人:天津市嘉凡生物科技有限公司