氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种氯化丙酰左卡尼汀冻干剂及其制备方法，该冻干剂由氯化丙酰左卡尼汀和赋形剂按重量比1：0.85～2.19组成，其中冻干赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、海藻糖、聚乙二醇400、甘氨酸中的一种或多种。该冻干剂的制备过程包括配置药液、调pH、除菌过滤、灌装、冷冻干燥、压塞。本发明的氯丙酰左卡尼汀冻干剂稳定性、溶解度、复溶性良好。
【专利说明】氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂【技术领域】，特别涉及一种氯化丙酰左卡尼汀冻干剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]氯化丙酸左卡尼汀(prop1nyllevocarnitine hydrochloride, PLC)化学名:(R)-3-羧基-2-丙酰氧基-N，N, N-三甲基-1-丙胺盐酸盐，是人体内自然存在的内源性物质，氯化丙酰左卡尼汀是左卡尼汀盐酸盐的酯化物，临床上用于治疗下肢动脉病变和慢性心功能不全，增强运动耐受性。
[0003]氯化丙酰左卡尼汀的药效表现在多个方面，包括改善受损心肌的物质与能量代谢；通过刺激丙酮酸脱氢酶活性，提高能量底物的产生，提高葡萄糖的氧化利用能力，可作为自由基清除剂和活性氧的保护剂，保护心肌细胞免受氧化损伤，治疗心血管疾病，如充血性心衰、心律不齐、外周血管病和急性缺血；氯化丙酰左卡尼汀对啮齿动物血管炎症模型有抗炎活性。
[0004]氯化丙酰左卡尼汀已上市的剂型有片剂和冻干粉针剂。由于注射剂起效快，不受胃肠道环境的影响，实际治疗过程中多采用冻干粉针剂。但由于氯化丙酰左卡尼汀具有一定的吸潮性，现有的冻干粉针剂在质量控制方法还存在一些问题。
[0005]目前对氯化丙酰左卡尼汀的报道有:美国专利US4443475中记载了丙酰左卡尼汀的合成及在治疗心律失常等疾病方面的应用；ZL 200410035942.X记载了氯化丙酰左卡尼汀采用L-卡尼丁与丙酰氯的酰化反应以干燥丙酸为溶剂，在对甲苯磺酸催化条件下进行，并记载了其检测方法；ZL 200610092050.2记载了氯化丙酰左卡尼汀有关物质和含量的检测方法。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂，其具有更高的稳定性。
[0007]本发明所述的氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂由氯化丙酰左卡尼汀和赋形剂组成，其中氯化丙酰左卡尼汀与赋形剂的重量比为1:0.85?2.19。
[0008]本发明中依据所用赋形剂种类的不同，氯化丙酰左卡尼汀与赋形剂的重量比可以是1:1?2 ;
氯化丙酰左卡尼汀与赋形剂的重量比也可以是1:1?1.6 ;
本发明所述的冻干粉针剂中的赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、海藻糖、聚乙二醇400、甘氨酸中的一种或多种。
[0009]本发明所述的一种冻干粉针剂:含300份氯化丙酰左卡尼汀，50?150份聚乙二醇400，4?7份甘氨酸。
[0010]本发明所述的另一种冻干粉针剂:含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份乳糖，4?7份甘氨酸。
[0011]本发明所述的另一种冻干粉针剂:含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份海藻糖，4?7份甘氨酸。
[0012]本发明还提供一种氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤:
将赋形剂加入80%注射用水中，搅拌至完全溶解,其中可对该步骤中溶解用注射用水的量做土 15%的调整；
加入氯化丙酰左卡尼汀，搅拌至完全溶解；
调节ph为2.5?4.5 ;
补加注射用水至标量；
0.5% (w/v)活性炭，搅拌15min,0.22 μ m滤膜过滤；
灌装，冷冻干燥，压塞，得氯化丙酰左卡尼汀冻干剂。
[0013]用0.lmol/L 盐酸调节 ph。
[0014]本发明冷冻干燥步骤的具体操作:
灌装完毕后，放入冷冻干燥机内，开启循环泵、压缩机、板冷阀，设定板层温度为-40°C?_50°C，当制品温度降至-40°C以下时，保温2?4小时后；
将搁板温度升至_30°C?_35°C，保温2?3小时；
再将搁板温度降至_40°C?_50°C，保温2?4小时；
开启真空泵，前箱压力降至l^XKTmbar以下时，开启电加热，使导热油升温至板层温度升至_15°C，在板层温度_15°C保温I?3小时；
板层温度升至0°C，保温14?16小时，直至等量药中干燥层移至瓶底；
板层温度升至5°C，保温I?2小时，使产品水线充分干燥；
以每半小时5°C的速度使板层温度升温至40°C，保温6?8小时；
关闭中隔阀，观察前箱真空度变化速度，真空度保持I分钟内变化值应小于2X 10 2mbar,即可真空压塞。
[0015]开启中隔阀，启动液压压塞，在视窗观察，反复压几次，直至所有胶塞全部压入瓶口，平整无跳塞，得成品。
【具体实施方式】
[0016]以下对本发明进行进一步的详细说明，但本发明并非仅限于以下实施例。
[0017]实施例一
原辅料名称用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
聚乙二醇40015g
甘氨酸0.4g
将聚乙二醇400、甘氨酸加入到80%注射用水中，搅拌至完全溶解；
加入氯化丙酰左卡尼汀，搅拌至完全溶解；
调节ph为2.5?4.5 ;
补加注射用水至500ml ；
0.5% (w/v)活性炭，搅拌15min,0.22 μ m滤膜过滤； 灌装5ml每瓶；
放入冷冻干燥机内，开启循环泵、压缩机、板冷阀，设定板层温度为_45°C，当制品温度降至-40°C以下时，保温4小时后；
将搁板温度升至_35°C，保温3小时；
再将搁板温度降至-40°C，保温4小时；
开启真空泵，前箱压力降至1.5X KT1Hibar以下时，开启电加热，使导热油升温至板层温度升至_15°C，在板层温度_15°C保温3小时；
板层温度升至0°C，保温15小时，直至等量药中干燥层移至瓶底；
板层温度升至5°C，保温2小时，使产品水线充分干燥；
以每半小时5°C的速度使板层温度升温至40°C，保温7小时；
压塞，得氯化丙酰左卡尼汀冻干剂。
[0018]实施例二
原辅料名称用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
乳糖30g
甘氨酸0.4g
将乳糖、甘氨酸加入至400ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
加入氯化丙酰左卡尼汀，搅拌至完全溶解；
调节ph为2.5?4.5 ;
补加注射用水至500ml ；
0.5% (w/v)活性炭，搅拌15min,0.22 μ m滤膜过滤；
灌装5ml每瓶；
放入冷冻干燥机内，开启循环泵、压缩机、板冷阀，设定板层温度为-50°C，当制品温度降至-40°C以下时，保温2小时后；
将搁板温度升至_30°C，保温3小时；
再将搁板温度降至-40°C，保温2小时；
开启真空泵，前箱压力降至1.5X KT1Hibar以下时，开启电加热，使导热油升温至板层温度升至_15°C，在板层温度_15°C保温I小时；
板层温度升至0°C，保温14小时，直至等量药中干燥层移至瓶底；
板层温度升至5°C，保温I小时，使产品水线充分干燥；
以每半小时5°C的速度使板层温度升温至40°C，保温6小时；
压塞，得冷冻干燥得氯化丙酰左卡尼汀冻干剂。
[0019]实施例三
原辅料名称用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
海藻糖40g
甘氨酸0.7g
配液及冷冻干燥的步骤与实施例一相同。
[0020]实施例四原辅料名称用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
甘露醇50g
聚乙二醇40012g
配液及冷冻干燥的步骤与实施例二相同。
[0021]实施例五
分别对实施例一至实施例四的外观、PH、复溶性、含量、水分进行考察，具体结果见表1。
[0022]表1:常规试验
【权利要求】
1.一种氯化丙酰左卡尼汀冻干剂，其特征在于该冻干剂由氯化丙酰左卡尼汀和赋形剂组成，其中氯化丙酰左卡尼汀与赋形剂的重量比为1:0.85?2.19。
2.根据权利要求1所述的冻干剂，其特征在于该冻干剂中氯化丙酰左卡尼汀与赋形剂的重量比为1:1?1.6。
3.根据权利要求1或2所述的冻干剂，其特征在于该冻干剂中赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、海藻糖、聚乙二醇400、甘氨酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的冻干剂，其特征在于该冻干剂含300份氯化丙酰左卡尼汀，50?150份聚乙二醇400，4?7份甘氨酸。
5.根据权利要求1或2所述的冻干剂，其特征在于该冻干剂含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份乳糖，4?7份甘氨酸。
6.根据权利要求1或2所述的冻干剂，其特征在于该冻干剂含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份海藻糖，4?7份甘氨酸。
7.权利要求1或2所述的氯化丙酰左卡尼汀冻干粉的制备方法，该方法包括如下步骤: 将赋形剂加入80%注射用水中，搅拌至完全溶解； 加入氯化丙酰左卡尼汀，搅拌至完全溶解； 调节ph为2.5?4.5 ; 补加注射用水至标量； 0.5% (w/v)活性炭，搅拌15min,0.22 μ m滤膜过滤； 灌装，冷冻干燥，压塞，得氯化丙酰左卡尼汀冻干剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于用0.lmol/L盐酸调节ph。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于冷冻干燥步骤: 灌装完毕后，放入冷冻干燥机内，开启循环泵、压缩机、板冷阀，设定板层温度为-40°C?_50°C，当制品温度降至-40°C以下时，保温2?4小时后； 将搁板温度升至_30°C?_35°C，保温2?3小时； 再将搁板温度降至_40°C?_50°C，保温2?4小时； 开启真空泵，前箱压力降至1.5X KT1Hibar以下时，开启电加热，使导热油升温至板层温度升至_15°C，在板层温度_15°C保温I?3小时； 板层温度升至0°C，保温14?16小时，直至等量药中干燥层移至瓶底； 板层温度升至5°C，保温I?2小时，使产品水线充分干燥； 以每半小时5°C的速度使板层温度升温至40°C，保温6?8小时。
【文档编号】A61K47/26GK104161728SQ201310182242
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2013年5月17日
【发明者】林晓洁, 颜克序, 张裴, 修勇 申请人:北京星昊医药股份有限公司