澳洲茄胺在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法

澳洲茄胺在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药领域，涉及澳洲茄胺在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是澳洲茄胺在制备抗肿瘤药物耐药逆转剂中的应用。澳洲茄胺是天然产物，具有逆转肿瘤细胞多药耐药的作用，可以作为肿瘤多药耐药的逆转剂；澳洲茄胺还具有增加肿瘤多药耐药细胞对抗肿瘤药物敏感性的作用，可以作为化疗增敏剂使用。本发明还提供了抗肿瘤药物和澳洲茄胺联合使用的药物组合物抑制肿瘤多药耐药细胞增殖的方法。本发明中的小分子化合物澳洲茄胺作为新的抗肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑瘤效果明显，绿色环保，将为治疗和治愈肿瘤提供了一种新的途径和手段。
【专利说明】澳洲茄胺在制备抗肿瘤药物中的应用

【技术领域】
[0001] 本发明属于医药学领域，涉及逆转肿瘤多药耐药和增敏抗肿瘤药物，具体涉及澳 洲茄胺在制备肿瘤多药逆转剂和抗肿瘤药物增敏剂中的应用。

【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤严重危害人类的生命健康，已成为当今疾病致死亡的主要原因之一。目 前恶性肿瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。对于被诊断为晚期肿瘤的患者和 已经发生转移的患者来说，化疗是一个较好的选择。临床医生通过调节用药剂量可W优化 得到最大的疗效和最小的毒性，帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量。然而，肿瘤细 胞的耐药性的产生导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性下降，大大限制了化疗的治疗的效果 [Dean, M. , T. Fojo, and S. Bates, Tumour stem cells and drug resistance. Cancer, 2005. 5(4): p. 275-84.]。肿瘤细胞对某种药物产生耐药性之后，会对从未接触 过的、结构不同、作用机制各异的多种化疗药物产生交叉耐药，该种现象称为肿瘤的多药耐 药性（Multiple Drug Resistance, MDR)。多药耐药的产生是当前肿瘤治疗的所面临的重大 难题之一 [H, L. , An overview of cancer multidrug resistance : a still U打solved /TTo 反/e曲.Cell. Mol. Life Sci., 2008. 65: p. 3145 - 3167. Mellor,比 R. and R. Callaghan, Resistance to chemotherapy in cancer: a complex and into邑rated ce77"7ar re巧7(9化Se. Pharmacology, 2008. 81 (4) : p. 275-300. Mimeault, M. , R. Hauke, and S. Batra, Recent Advances on the Molecular Mechanisms Involved in the Drug 民esistance of Cancer Cells and Novel Target!打g Therapies. Clin Pharmacol Ther.，2008. 83: p. 673 - 691.]。MDR -旦产生，通过加大药物剂量是无效的，会产生 更强的毒性和进一步诱导耐药的产生[Akan, I.，et al.，卽7c於如打C66* multi drug resistance-associated protein I mediated doxorubicin resistance. Eur J Clin Invest, 2004. 34(10): p. 683-9. Akan, I., et al. , Multidrug resista打ce-associated protein I (MRPl) mediated vi打cristi打台 resistance: effects of N-acetylcysteine and Buthionine sulfoximine. Cancer Cell Int, 2005. 5(1): p. 22. Choi, C?比，ABC tra打 sporters as multi drug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30. Liscovitch, M. and Y. Lavie, Cancer multi drug resistance: a review of recent drug discovery research. !Drugs, 2002. 5(4) : p. 349-55.]。多数与MDR有关的药物都是疏水性或者两亲性的天然产物，如紫杉烧类、蔥环类 抗生素、长春花生物碱类等[Qioi, C.比，36* 必'解別測?C6 mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30.，Ambudkar, S. V.，et al.，Biochemical， cellular， and pharmacological aspects of the multi drug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1999. 39: p. 361-98. Krishna,民.and L. D. Mayer, Multi drug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs. Eur J Wiarm Sci，2000. 11(4): p. 265-83. ]。MDR的产生具有多种机制，包括细胞对 一些水溶性药物摄取的减少，细胞周期的改变，D NA修复功能的增强，抑制细胞的调亡， 药物在细胞内的代谢过程的改变，对疏水性药物和易于进入细胞的一些药物外排的增加 等[Stavrovskaya, A. A. , Cellular mechanisms of multidru邑 resistance of tumor ceWs. Biochemistry (Mosc), 2000. 65(1): p. 95-106.]。肿瘤MDR的形成过程复杂，该 些耐药机制常同时存在，但W-种机制为主，不同机制之间互相影响，可能单独或联合起作 用[Szakacs, G. , et al. , Target!打g multidrug resista打ce i打 cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(3): p. 219-34]。
[0003] 为了克服肿瘤细胞对化疗药物的MDR特性，研究者们一直在寻找有效的ABC转运 蛋白的抑制剂，该些化合物又被称为MDR的抑制剂、调节剂、逆转剂或者化疗增敏剂，它们 通常能够调节多个ABC转运蛋白的功能[Qioi, C. H., 巧70/沁TS <35邸/7血W resistance mecha打isms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30. Liscovitch, M. and Y. Lavie, Cancer multidrug resistance: a review of rece打t drug discovery research. !Drugs, 2002. 5(4) : p. 349-55. ]。1981年，Tsuruo首次报道了巧通道阻滞剂异搏定（Verapamil)和巧 调蛋白抑制剂H氣拉嗦（TFP)在体外和体内实验中均能增强耐药小鼠白血病P388/VCR细 胞对长春新碱（vincristine, VCR)的敏感性[Ozben, T., ifecAanisffis ant/ Stra的知e占 to overcome multiple drug resistance in cancer. FEBS Lett, 2006. 580(12): p. 2903-9.]。在随后30年的研究中，新的MDR逆转剂的不断被发现和研究，但较高的细胞毒 性一直是困扰MDR抑制剂研究开发的一大问题。因此，开发毒性较小、逆转作用更强的MDR 抑制剂或逆转剂仍然是肿瘤药物研究的热点之一。
[0004] 在新一代MDR抑制剂的研究过程中，从天然产物中筛选高效低毒的MDR逆转剂日 益被医学界所重视并逐渐成为研究的热点。多种天然产物被发现具有逆转肿瘤细胞MDR的 作用。
[0005] 澳洲茄胺（solasodine, 1)，又名茄解定；茄解輪；茄解巧；澳洲茄馈；澳洲茄馈； 澳洲茄次碱，是一种重要的留体生物碱，从茄属植物（Solanum sodomeum)的绿色果实中提 取得到。其相关参数如下： CAS 号：126-17-0 英文名称：S0LAS0DI肥 英文同义词：Solasodin; Salasdine; Nscl78260; Salasodine; Sosasodine; SOLAS孤I肥；Solanidine-S; PURAPURIDI肥；S0LANCARPIDI肥；Spirosol-5-en-3-〇l CBNumber:CB5132193 分子式：C27H43N02 分子量：413. 64 结构如下所示：

【权利要求】
1. 下式结构的澳洲茄胺在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的应用是澳洲茄胺在制备抗 肿瘤药物的耐药逆转剂中的应用，
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，澳洲茄胺是肿瘤多药耐药逆转剂。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺 癌、宫颈癌、肺腺癌、结肠癌或胰腺癌。 4?如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是长春新碱、柔红霉素、 紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。
5.如权利要求1所述的应用,其特征在于，澳洲茄胺是抗肿瘤药物的增敏剂。 6?-种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物组合物的有效成分是抗肿 瘤药物和澳洲茄胺。7?如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物,其特征在于，所述的抗肿瘤药物是细胞周 期特异性药物或者细胞周期非特异性药物。8?如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是长春新 碱、柔红霉素、紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。9?一种促使体外耐药肿瘤细胞增敏的方法，其特征在于，在耐药肿瘤细胞的培养基中 加入澳洲茄胺。10?如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的肿瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、肺腺癌或者胰腺癌。
【文档编号】A61K31/475GK104224815SQ201310240958
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月18日 优先权日:2013年6月18日
【发明者】余龙, 朱恒锐 申请人:复旦大学