复方山竺药物及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种复方山竺药物，它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂：山竺10g～60g，天门冬氨酸钙0.5g～5g。本发明还提供一种复方山竺药物的制备工艺，它包括如下步骤：（1）称取山竺，用乙醇回流提取，制到流浸膏；（2）将流浸膏制到浸膏粉；（3)将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸混合均匀，用常规方法将其制成药剂。本发明提供的药物既能治疗骨性关节炎，又能治疗骨质疏松以及骨性关节炎并发骨质疏松且安全有效，与同类药物比，该药物具有疗效确切、服用量少、服用安全、无任何毒副作用等特点。
【专利说明】复方山竺药物及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药【技术领域】，具体是指一种复方山竺药物及其制备工艺。
【背景技术】
[0002]骨性关节炎(osteoarthritis, 0A)又称退行性关节炎,是一种慢性、渐进性、退行性关节病变，是中老年人的常见疾病。其发生率随年龄的增长而升高，据统计我国50岁以上人口发病率为5%，膝关节骨性关节炎的发病率为9.56%;60岁以上人口发病率为20%，膝关节骨性关节炎发病率为78.5%。保守估计，我国不同程度的OA患者至少在3000万以上，OA是致残的重要原因之一，很多患者后期只能选择关节置换。骨性关节炎的临床治疗方法很多，但迄今还没有一种治疗方法能有效阻断OA的病理进展过程，因此，目前的治疗目标主要是止痛和改善功能。骨质疏松症(osteopOTosis 0P)是以骨量减少，骨组织微细结构破坏导致骨骼脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性全身性骨骼疾病。美国国立卫生实验院(National Institutes Of Health, NIH)于2000年3月将骨质疏松症定义为:以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统的疾病。随着我国社会经济的发展和生活水平的提高，骨质疏松的患病率逐年增加。我国老年人骨质疏松的患病率女性为90%，男性为61 %，在全世界居常见病第六位。WHO视骨质疏松症为心血管疾病之后，第二大致死的健康照顾问题。Margulies在研究腰椎退变致小关节骨性关节炎时发现，退变患者全身骨密度有不同程度降低，并推测其机制可能是骨密度降低，导致纤维骨折和骨质增生脊柱小关节骨性关节炎。他认为当发生严重的骨质疏松症时，骨发生了机械力能下降，发生了显微骨折。Silver也认为，不论用何种检测手段，只要骨密度低于正常值I个标准差以上，则骨折危险性增加50%?100%。这导致了骨质增生，从而对骨密度的程度产 生了错误的估计，即错误地认为在测定的脊柱上未产生骨质疏松症。Masud的研究认为，在所有的影像学设备测量中，伴有退行性变的骨质疏松改变，其BMD的测定值都要升高。这是因为退行性变和显微骨折产生的新骨使测定值产生了错误的结果。Malluche发现，在他所做的12例全膝置换术的骨关节炎患者均有骨质疏松。黄高火等在研究骨性关节炎患者骨密度变化的特点后认为，不同性别之间骨密度和骨结构存在差异，女性较男性更易患骨质疏松。骨性关节炎患者存在骨密度和骨弹性明显下降，伴随骨结构变化，表明骨性关节炎的发生与骨质疏松有密切关系。定量超声骨密度检测对早期诊断骨性关节炎合并的骨质疏松有重要意义。周乙雄等通过测量骨关节炎患者腰椎和髋部骨密度，发现中老年女性骨关节炎患者中同时患有骨质疏松症的比例较高，同髋部骨密度测量相比，腰椎骨密度测量受骨关节炎影响。这一变化趋势的差别可能是受到骨质增生的影响。丁仁奎等分析了 503例确诊为膝关节骨关节病患者的骨矿物质含量，发现其均存在不同程度的全身性骨质疏松。以上研究证明:骨性关节炎和骨质疏松两者之间有一定的内在联系，即骨质疏松是骨关节病的发病重要原因之一。所以治疗骨性关节炎时必须改善骨质疏松。治疗骨性关节炎的传统方法有:
[0003]1、解热镇痛和非甾体类抗炎药
[0004]非类固醇消炎药(nonsteroidantinflammatory drugs, NSAID)的使用是有风险的，而且其有效性是否优于安全性尚无肯定的评价。根据临床试验报告，应用NSAID药物的OA患者中，只有30%可以减轻疼痛，15%可以改善功能。非留体类抗炎药在一定的程度上能够改善骨关节炎的临床症状，但近年来己经发现这类药物可抑制关节软骨中的基质成分蛋白多糖的合成，加速关节软骨的退行性变，远期疗效不容乐观。
[0005]2、可改变骨关节炎病程的药物
[0006]主要有透明质酸、硫酸氨基葡萄糖、S—腺苷甲硫氨酸、胰岛素、雌激素和基质金属蛋白酶抑制剂。在拮抗病变中致软骨退变因子的药物中，四环素最为常用。在骨性关节炎的发病过程中，基质金属蛋白酶的活性增强对于软骨基质的降解起着关键性的作用，而四环素可通过抑制金属蛋白酶的活性，阻止胶原的分解和软骨的破坏。四环素族中以多西环素，二甲胺环素的作用最强。过氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)能够清除组织代谢过程中产生的过氧化物和氢氧根。研究证实，这些代谢产物的堆积可引起组织损伤，软骨破坏和纤维化改变。用牛肝提取的S0D，商品名Orgetin，行关节内注射能有效的缓解骨关节疼痛，其疗效与皮质类固醇激素相当，但作用缓慢、疗效近期不佳。
[0007]这些药物疗法的共同特点是:治疗OA的确切机制还在研究当中，已获准在临床使用，并获得一定的临床疗效，无明显毒副作用，可长期安全使用。虽然有些药物起效慢，但也有一定的镇痛作用，能减少患者对NSAID的需要量，能延缓OA的进展。
[0008]3、中医疗法
[0009]中医中药的研究较多，既有传统的活血化瘀、内服外敷的复方中草药，针刺，温灸等方法，又有结合现代医学成果发展起来的电针、水针及针刀疗法。尤其是近年发展起来的针刀疗法，除有针刺作用外，还可以对患者膝周软组织“筋伤”进行松解、剥离和切割，弥补了传统针灸的不足，提高了疗效和缩短了疗程，并且理论上也为针灸治疗膝关节骨性关节炎提供了一种新的思路。中药内服、推拿理疗、局部外用药、膏药、搽剂、离子导入、针灸疗法和小针刀疗法等治疗方式不能阻碍病情的进展，大多数只作为综合治疗的一部分，能部分缓解骨性关节炎的症状、延缓病情发展，但仍然没成为公认明确有效的治疗方法。
【发明内容】
[0010]本发明的目的就是提供一种原料配伍少而精，生产成本低；既能治疗骨性关节炎，又能治疗骨质疏松以及骨性关节炎并发骨质疏松；且疗效确切，安全可靠的复方山竺药物及其制备工艺。
[0011]为实现上述目的，本发明提供的一种复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺IOg?60g,天门冬氨酸I丐0.5g?5g。
[0012]进一步地，本发明所提供的复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺15g?50g,天门冬氨酸I丐0.5g?4g。
[0013]更进一步地，本发明所提供的复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺20g?40g,天门冬氨酸I丐0.8g?3g。
[0014]再进一步地，本发明所提供的复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺30g，天门冬氨酸钙1.5g。
[0015]作为优选方案，该药剂为硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸、片剂、膏剂、
橡胶膏剂或软膏剂之任一种。[0016]本发明还提供一种上述复方山竺药物的制备工艺，它包括如下步骤:
[0017](I)称取干燥的山竺果皮，用8倍重量的50%?90%的乙醇回流提取三次，每次2小时，提取液于40°C?80°C、压力为-0.003?-0.009mpa减压回收乙醇，制到流浸膏；
[0018](2)将流浸膏于40°C?80°C下采用微波干燥，干燥后粉碎，制到浸膏粉；
[0019](3)将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸混合均匀，用常规方法将其制成硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、滴丸、微丸、片剂、膏剂、橡胶膏剂、或软膏剂之任一种。
[0020]本发明的优点在于:本发明的复方山竺药物既具有很好的改善骨质疏松，又能抗骨性关节炎的作用，其效果分别优于金匮肾气丸和硫酸氨基葡萄糖，同时服用安全，无任何毒副作用，因此具有很好的临床应用前景。本发明提供的药物既能治疗骨性关节炎，又能治疗骨质疏松以及骨性关节炎并发骨质疏松且安全有效，与同类药物比，该药物具有疗效确切、服用量少、服用安全、无任何毒副作用等特点。
【具体实施方式】
[0021]以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
[0022]实施例一:
[0023](I)称取干燥的山竺果皮10g，用8倍重量的50%的乙醇回流提取三次，每次2小时，提取液于60°C、压力为-0.003mpa减压回收乙醇，制到流浸膏；
[0024](2)将流浸膏于40.°C下采用微波干燥，干燥后粉碎，制到浸膏粉；
[0025](3)将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸0.5g混合均匀，用常规方法将其制成硬胶囊。
[0026]实施例二:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为60g ;乙醇的浓度为90% ;提取液于40°C，压力为-0.009mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于80°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸5g混合均匀用常规方法制成膏剂。
[0027]实施例三:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为30g ;乙醇的浓度为70% ;提取液于75°C，压力为-0.006mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于60°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸3g混合均匀用常规方法制成软胶囊。
[0028]实施例四:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为20g ;乙醇的浓度为60% ;提取液于70°C，压力为-0.005mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于50°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸2g混合均匀用常规方法制成膏剂。
[0029]实施例五:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为15g ;乙醇的浓度为60% ;提取液于50°C，压力为-0.007mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于50°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸4g混合均匀用常规方法制成软膏剂。
[0030]实施例六:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为50g ;乙醇的浓度为50% ;提取液于60°C，压力为-0.003mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于40°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸3g混合均匀用常规方法制成微丸。[0031]实施例七:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为40g ;乙醇的浓度为70% ;提取液于80°C，压力为-0.006mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于50°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸0.Sg混合均匀用常规方法制成颗粒剂。
[0032]实施例八:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为30g ;乙醇的浓度为70% ;提取液于70°C，压力为-0.007mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于60°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸2g混合均匀用常规方法制成滴丸剂。
[0033]实施例九:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为40g;乙醇的浓度为50%;提取液于40°C，压力为_0.003mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于40°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸3g混合均匀用常规方法制成橡胶膏剂。
[0034]实施例十:按所述的相同步骤重复实施例1，但是步骤(I)中称取山竺的质量为30g ;乙醇的浓度为85% ;提取液于60°C，压力为-0.006mpa减压回收乙醇；步骤(2)中将流浸膏于65°C下采用微波干燥；步骤(3)中将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸1.5g混合均匀用常规方法制成片剂。
[0035]为了进一步证实复方山竺胶囊改善骨质疏松、抗骨性关节炎的作用，本发明深入研究比较了通过上述实施例所制备的复方山竺胶囊与山竺提取物、天门冬氨酸钙在改善骨密度、对骨组织中钙、磷的影响；对骨组织代谢的作用；对骨性关节炎的血清、关节软骨中MDA含量的影响；对骨性关节炎组织的影响。试验结果表现在:
[0036](I)复方山竺胶囊可显著增加去势大鼠的骨密度，并可提高骨组织中骨钙、骨磷含量，其作用优于山竺提取物、天门冬氨`酸钙，差异具有显著性(p〈0.01)。
[0037](2)复方山竺胶囊可明显提高去势大鼠血中碱性磷酸酶含量和血钙浓度，且呈剂量依赖性。作用优于山竺提取物、天门冬氨酸钙，差异具有显著性(P〈0.01)。
[0038](3)复方山竺胶囊组可显著降低骨性关节炎兔的血清、关节软骨中MDA含量，其作用优于山竺提取物、天门冬氨酸钙，差异具有显著性(P〈0.01)。
[0039](4)复方山竺胶囊可增强机体清除氧自由基能力，延缓骨性关节炎组织学改变进程，达到治疗骨性关节炎的目的，其效果优于山竺提取物、天门冬氨酸钙，差异具有显著性(Ρ〈0.01)。
[0040]以下简要描述本比较试验的过程和结果:
[0041]对本发明的治疗骨性关节炎、骨质疏松、骨性关节炎并发骨质疏松的复方山竺药物的药效、毒理等基础研究状况简述如下:
[0042]一、药效学研究结果
[0043]1、复方山竺胶囊对骨组织结构的影响
[0044]复方山竺胶囊可显著增加去势大鼠的骨密度，并可提高骨组织中骨钙、骨磷含量，其作用优于阳性对照药金匮肾气丸，差异具有显著性(Ρ〈0.01)，结果见表I。
[0045]2、复方山竺胶囊对骨组织代谢的影响
[0046]复方山竺胶囊可明显提高去势大鼠血中碱性磷酸酶含量和血钙浓度，且呈剂量依赖性。作用优于金匮肾气丸组，差异具有显著性(Ρ〈0.01)，结果见表2。[0047]3、对骨性关节炎兔的血清、关节软骨中MDA含量的影响
[0048]复方山竺胶囊组可显著降低骨性关节炎兔的血清、关节软骨中MDA含量，其作用优于硫酸氨基葡萄糖，差异具有显著性(p〈0.01 )，结果见表3。
[0049]4、对骨性关节炎组织的作用
[0050]在骨性关节炎兔，HE染色软骨形态光镜观察及Mallory胶原染色光镜观察结果显示:复方山竺胶囊可增强机体清除氧自由基能力，延缓骨性关节炎组织学改变进程，达到治疗骨性关节炎的目的，其效果优于硫酸氨基葡萄糖。
[0051]二、毒理学研究
[0052]长期毒性试验按临床用药剂量设复方山竺药物高、中、低三个剂量组与对照组，其齐IJ量相当于临床用药量的200倍、100倍、50倍，大鼠灌胃给药三个月，经血液学检查，血液生化指标测定及各脏器病理学检查。结果各剂量组与对照组比较，均未见明显异常及中毒现象。说明本发明的复方山竺药物使用安全。
[0053]急性毒性试验研究表明:小鼠口服复方山竺药物LD50为20.16± 1.32g/kg。
[0054](一)对骨质疏松的作用
[0055]1、材料与仪器
[0056]Wistar大鼠，雌性，体重180?250g，购自湖北省实验动物中心。金匮肾气丸由北京同仁堂生产(批号:20100120);复方山竺胶囊由武汉惠尔生物科技有限公司提供(批号为20100118)。骨密度测定仪:XR360型双能X线吸收密度仪(美国NORLAND公司生产)，日立7060全自动生化仪(日本)，JY70P高离子定量仪。
[0057]2、实验方法
[0058]将大鼠分成6组:生理盐水对照组、去卵巢模型组、复方山竺胶囊组(150mg/kg)、山竺提取物组(150mg/kg)、天门冬氨酸I丐组(150mg/kg)、金匮肾气丸组(2.lg/kg),每组10只，饲养环境室温(20 ± 2 °C )，湿度40 %?70 %。普通饲料饲养，饮自来水。
[0059]2.1骨质疏松模型的建立雌性大鼠3?4月龄。体重180g?250g。除生理盐水对照组外，各组均乙醚麻醉背部切口，切除双侧卵巢，结扎输卵管，术后自由进食、进水，标准饲养。去卵巢模型组，NS(20ml/kg)、复方山竺胶囊组(150mg/kg)、山竺提取物组(150mg/kg)、天门冬氨酸I丐组(150mg/kg)、金匮肾气丸组(2.lg/kg),灌胃每天I次,共3个月。
[0060]2.2检测指标3个月后，末次给药2h后。用1%戊巴比妥纳0.3ml/kg腹腔注射、麻醉，用剪刀剪开胸骨暴露心脏，用5ml —次性注射器加抗凝剂后刺入左心室抽取血液5ml，然后处死大鼠。取左下肢股骨，用MET — I型骨密度仪对大鼠左下肢股骨定位进行骨密度测定。用日立7060全自动生化仪检测血钙、血磷、碱性磷酸酶，用TY高离子定量计ICP法取股骨开叉一端测骨钙、骨磷含量。所有数据以X±s表示，用spssll.0统计软件进行数据处理的分析。用成组设计多样本均数比较方差分析及两两比较的q检验做差异性统计。
[0061]3、结果
[0062]3.1复方山竺胶囊对骨组织结构的影响复方山竺胶囊、山竺提取物、天门冬氨酸均可提高去势大鼠骨密度，并可提高骨组织中骨钙、骨磷含量，与模型组比较，有显著差异(P〈0.01)，且呈剂量依赖性。复方山竺组明显优于山竺提取物、天门冬氨酸钙和金匮肾气丸组。结果见表I。
[0063]表I复方山竺胶囊对骨组织结构的影响(X土S)[0064]
【权利要求】
1.一种复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺IOg?60g,天门冬氨酸I丐0.5g?5g。
2.根据权利要求1所述的复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺15g?50g,天门冬氨酸I丐0.5g?4g。
3.根据权利要求1所述的复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺20g?40g,天门冬氨酸I丐0.8g?3g。
4.根据权利要求1所述的复方山竺药物，其特征在于:它是由以下重量比的原料混合制备而成的药剂:山竺30g，天门冬氨酸钙1.5g。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的复方山竺药物，其特征在于:该药剂为硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸、片剂、膏剂、橡胶膏剂或软膏剂之任一种。
6.一种权利要求1所述的复方山竺药物的制备工艺，它包括如下步骤: (1)称取干燥的山竺果皮，用8倍重量的50%?90%的乙醇回流提取三次，每次2小时，提取液于40°C?80°C、压力为-0.003?-0.009mpa减压回收乙醇，制到流浸膏； (2)将流浸膏于40°C?80°C下采用微波干燥，干燥后粉碎，制到浸膏粉； (3)将浸膏粉制粒后与天门冬氨酸混合均匀，用常规方法将其制成硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、滴丸、微丸、 片剂、膏剂、橡胶膏剂、或软膏剂之任一种。
【文档编号】A61P19/02GK103432179SQ201310385452
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月29日 优先权日:2013年8月29日
【发明者】熊义涛, 喻小军, 周从辉, 王红芳 申请人:武汉惠尔生物科技有限公司