一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺，在不添加滑石粉的前提下，改变传统工艺制备，该法制备的片剂可压性良好，片剂外表美观，崩解速度快，溶出度高，长期放置稳定性高，药物安全性高。本发明按照主药的酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒，即将偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分分开分别湿法制粒，然后再总混，压片，包衣，避免了各组分之间的直接接触，能够长期稳定放置而且保证了有效成分的含量。处方中采用崩解剂内外加法，优化了聚乙二醇的含量，并保证处方中不含有滑石粉或者与滑石粉有相近成分的类似物，解决了制粒过程中的成团现象和粘性较大的难题，保证了用药的安全性。
【专利说明】—种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及一种复方α-酮酸片及其制备工艺，具体涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺。
【背景技术】
[0002]慢性肾脏病是一种缓慢发展相对良性的疾病，但若未能及时有效诊治，均可导致病情恶化进展或随病程迁延，发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。目前其发病率有日益增加的趋势，并且大多数患者对自身病情往往不自知，严重危害人类的健康。
[0003]复方α -酮酸片是一种在治疗慢性肾脏病上有显著疗效的药物，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药是以必须氨基酸活性成分配合α-酮或带有碳链结构的必需氨基酸的α-羟基酸为比例而设计的。其中五种必需氨基酸分别为:L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸；α -酮或α -羟基酸为4种酮代氨基酸钙和I种羟代氨基酸钙，分别为:α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙。
[0004]复方α -酮酸片可以为慢性肾脏病患者提供必须氨基酸并且能够尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟基酸被酶的转氨基作用合成相应的L-氨基酸以分解尿素。配合低蛋白饮食，可以纠正有毒的氮质代 谢产物在体内的贮留及由于蛋白质摄取量低导致的体内必需氨基酸缺乏，通过重复利用含氮代谢产物促进蛋白质的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态，为慢性肾功能不全患者赢得宝贵的治疗时间。
[0005]该制剂在制备过程中存在下述难题:
[0006]1.由于主药成分相对复杂，且酮酸钙成分粘性较大，所以混合湿法制粒的过程中，润湿剂含的水分偏大时，在混合均匀的前提下，主药所受到的润湿程度会不一样，导致干燥后形成的干颗粒蓬松度和堆密度有差异，影响崩解时间，进而影响批间差异性。
[0007]2.酮酸钙组分粘性大，粘合剂稍微多加一点点就会出现严重的成团现象，无法过筛制粒；氨基酸组分粘性小，多加少加粘合剂外观均无明显改变。如果原料药的性状或者批间有很小的波动，均导致制得的片剂崩解时间和溶出度发生很大的改变，放大生产极其不稳定。
[0008]3.原料药主要由偏酸性的成分和偏碱性的成分组成，用混合湿法制粒的方法制备，在存放过程中，药物会发生相互反应，有关物质增多。将其中的酮酸钙成分与氨基酸成分分开与辅料混合，然后进行湿法制粒也无法避免酸碱成分反应，长期放置稳定性不好。
[0009]滑石粉因其良好的润滑作用被运用到片剂的辅料当中，但是研究发现:滑石粉生产中残留的石棉对人体有较强的致癌作用。石棉和滑石同属硅酸盐类，它们常常共同存在于蛇紋岩中埋藏在地下，因而在自然形态下，滑石中常常含有石棉成分。石棉纤维对人体有害，它是一种非常细小，肉眼几乎看不见的纤维，当这些细小的纤维进入人体内，不仅会导致肺部纤维化，形成石棉肺，而且很容易诱发支气管肺癌、胸腹膜间皮瘤和其他恶性肿瘤。与石棉有关的疾病症状，往往会有很长的潜伏期，可能在暴露于石棉大约10至40年才出现(肺癌一般15~20年、间皮瘤20~40年)。WHO的附属机构国际癌症研究组织(IARC)已经宣布石棉是第一类致癌物质。多数国家(特别是发达国家)都倾向逐渐减用甚至禁用石棉，并且对存在潜在致癌性的石棉污染进行管制。鉴于2012年发生的“毒胶囊”事件，我们在片剂的生产中应该慎用滑石粉，最好是生产不含滑石粉的片剂，以保证用药的安全性。
[0010]专利200810224131.2公开了一种复方α -酮酸分散片的制备方法，该法采用混合湿法制粒的方法制备，药物在存放过程中不稳定，有关物质含量容易超过标准。
[0011]专利201110437147公开了一种复方α -酮酸片及其制备工艺，采用将主药中酸碱性成分分开湿法制粒的工艺，其偏酸性组分仅仅有L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸3个组分，质量很小，与7种质量过大的偏碱性成分相比，质量均匀性很差，最后将两部分混合的时候不能混合均匀。而且其崩解剂只是采用内加法，崩解也并不是特别理想。另外处方中加有10-12mg的滑石粉，患者服用可能产生潜在的致癌作用。
[0012]专利201010193155公开了一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，处方中加入了聚乙二醇作为酮酸钙部分的抗粘剂，但是聚乙二醇在其中也充当了粘合剂的成分，实际压片过程中压力较大的时候粘冲现象会很严重，聚乙二醇的量可以适当降低。另外，其处方中滑石粉的量更是达到了 33mg，滑石粉中如果残留有石棉成分则会暴露出用药安全的问题。
[0013]国内现有的复方α-酮酸片处方和工艺暴露出的问题还需要继续调整和完善，因此我们在此发明了一种不含滑石粉的复方α-酮酸片制剂，并且提出了新的生产工艺。
【发明内容】
[0014]本发明的目的就是提供一种制备工艺简单，生产稳定，外观优美，溶出度好的复方α -酮酸片制剂及其制备工艺，另一个目的是提供一种安全的，不含滑石粉的酮酸片剂制备工艺。
[0015]本发明提供了一种治疗慢性肾脏病的复方α -酮酸片制剂，该复方制剂的主药成分包括4种酮代氨基酸钙，I种羟代氨基酸钙，5种氨基酸。其中α-消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸为偏碱性组分，L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸为偏酸性组分。将偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分分开制粒后，有利于提高药物稳定性。
[0016]我们在试验的时候发现:按照主药的酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒，得到的片剂物料混合非常均匀，提高了溶出度，增加了药物存放的稳定性。具体分为偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分。
[0017]我们分析其原理可能为:仅仅单一按照酸碱性来分开制粒，偏酸性部分仅有L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸3个组分，和偏碱性组分质量相差太悬殊，不利于物料混合均匀。L-赖氨酸醋酸盐所占的质量份数为105，我们按照化药标准依法测定，取L-赖氨酸醋酸盐
0.10g，加水IOml溶解后pH值为6.5~7.5。其pH近中性，因此我们将其与偏酸性的成分混在一起制粒，这样弥补了偏酸性成分质量的偏轻，使偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分混合时能混合的更均匀。
[0018]而且我们还发现:这种处方和工艺得到的复方α -酮酸片制剂，有关物质并未增加。可能是因为L-赖氨酸醋酸盐虽然在化学层面更偏向于碱性组分，但现在已经成盐，其性质较稳定，放在偏酸性组分里对主药整体的稳定性并无影响。
[0019]本发明是通过下述具体方案完成的:
[0020]本发明所述复方α -酮酸片制剂片芯由下列质量份数的原料和辅料组成:
[0021]偏碱性组成部分:
[0022]
【权利要求】
1.一种不含滑石粉的复方α-酮酸片，包括片芯和包衣，其特征在于，片芯由4种酮代氨基酸钙，I种羟代氨基酸钙，5种氨基酸组成，分别为:α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸，并将其分为偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分和外加部分，其重量组成为: 偏碱性组成部分: α -消旋酮异亮氨酸钙67mg α-酮亮氨酸钙IOlmg α -酮苯丙氨酸韩68mg α -酮缬氨酸钙86mg α -消旋羟蛋氨酸钙59mgL-组氨酸38mg崩解剂15-30mg粘合剂2-8mg 偏酸和近中性组成部分: L-赖氨酸醋酸盐105mgL-苏氨酸53mgL-色氨酸23mgL-酪氨酸30mg填充剂40-58mg崩解剂3-12mg粘合剂2-8mg 外加部分:聚乙二醇l-22mg崩解剂12-22mg微粉硅胶2-7mg 硬脂酸镁10-20mg ； 填充剂选自预胶化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糊精、山梨醇、甘露醇中的一种或几种； 粘合剂选自淀粉、PVP、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素中的一种或几种； 崩解剂选自PVPP、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，填充剂优选自预胶化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种，更优选预胶化淀粉。
3.根据权利要求2所述的复方α-酮酸片，其特征在于，填充剂的用量为:43-53mg。
4.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，粘合剂优选淀粉、PVP、阿拉伯胶中的一种或几种，更优选PVP。
5.根据权利要求4所述的复方α-酮酸片，其特征在于，粘合剂的用量为:3-6mg。
6.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，崩解剂优选PVPP、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，更优选PVPP。
7.根据权利要求6所述的复方α-酮酸片，其特征在于，崩解剂在偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分、外加部分的用量分别为:18-28mg，5-10mg, 14_20mg。
8.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，其处方优选: α -消旋酮异亮氨酸钙67mg α-酮亮氨酸钙IOlmg α -酮苯丙氨酸韩68mg α -酮缬氨酸钙86mg α -消旋羟蛋氨酸钙59mgL-组氨酸38mg PVPP15-30mgPVP2_8mg 偏酸和近中性组成部分: L-赖氨酸醋酸盐105mgL-苏氨酸53mgL-色氨酸23mgL-酪氨酸30mg 预胶化淀粉40-58mgPVPP3-12mgPVP2_8mg 外加部分:聚乙二醇l-22mg崩解剂12-22mg微粉硅胶2-7mg 硬脂酸镁10-20mg。
9.如权利要求1所述的复方α-酮酸片的制备方法，其特征在于，制备过程为湿法制粒，且按照主药的酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒，制备工艺如下: (1)制备偏碱性部分 称取处方量的α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、崩解剂，等量递加混合均匀；称取粘合剂，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%_15% (g/ml)的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分； (2)制备偏酸性和近中性部分 称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、填充剂、崩解剂，等量递加混合均匀；称取粘合剂，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15% (g/ml)的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分； (3)将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、崩解剂、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片； (4)包衣。
10.根据权利要求9所述的复方α -酮酸片的制备方法，其特征在于，配制粘合剂的溶剂选自乙醇、异丙醇中 的一种或两种，配制的溶液重量体积浓度为5%-15%。
【文档编号】A61P3/02GK103520156SQ201310439809
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】刘晓红, 李广京, 王俊峰, 孙进, 陈思, 李冰, 何仲贵 申请人:沈阳药科大学, 山东威高药业有限公司