一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。该系列化合物具有通式（Ⅰ）结构，活性筛选实验显示具有良好的体内外活性，适合治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病，如恶性肿瘤。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。
【专利说明】一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用【技术领域】。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是威胁人类生命健康的头号杀手。肿瘤的发生和发展不仅与基因序列的改变有关，也与染色体的后生变化有密切关系。组蛋白的可逆性共价修饰是染色体后生变化的重要表现形式，包括磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、腺苷酰化/去腺苷酰化、尿苷酰化/去尿苷酰化、甲基化/去甲基化等。组蛋白的乙酰化水平对染色体结构的重塑有着重要作用，乙酰化/去乙酰化是由组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)这两种相互作用的金属蛋白酶共同催化完成(Shahbazian, M.D.;Grunstein, M.Functions of Site-Specific Histone Acetylation and Deacetylation.Annu.Rev.Biochem.，2007, 76 (I)，75-100.)。HDACs通过水解核小体组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基，增加了 N末端的正电荷密度，增强了其与带有负电荷的DNA的相互作用，使染色体结构变得更加紧实，进而阻碍了转录因子与DNA的结合，最终使基因的转录受到抑制，其中包括抑癌基因。HATs的作用与HDACs恰好相反，最终促进了基因的转录。(Legube G, Trouche D.Regulating histone acetyltransferases and deacetylases[J].Eur mole Biol org (EMBO) reports.2003, 4(10):944-947)在癌细胞中，HDACs 的异常过度表达打破了 HDACs与HATs之间的动态平衡。除了组蛋白之外，HDACs的作用底物还包括转录因子(p53，E2F，pRb)，分子伴侣(HSP90)以及结构蛋白(微管蛋白)等等。(Glozak, Μ.A.; Sengupta, N.; Zhang, X.Η.; Seto, E.Gene, 2005, 363, 15)近年来，HDACs 已经成为抗肿瘤研究的一个热点，抑制HDACs的活性已经成为包括肿瘤在内的多种疾病治疗的一个重要策略。
[0003]目前，在人类中已经发现18种HDACs，按其结构功能不同可以分为4类，I类HDACs 包括 HDAC1, 2, 3, 8 ； II 类 HDACs 包括 HDAC4, 5，6，7，9，10 ;IV类 HDACs 包括 HDACll JII类HDACs包括sirtuinsl-7。其中I IIIV类HDACs为Zn2+依赖性的组蛋白去乙酰化酶，III类HDACs为NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶。
[0004]许多HDAC抑制剂(HDACi )已经进入临床前或临床研究，研究结果表明HDACi对多种肿瘤具有抑制作用，包括皮肤T细胞瘤(CTCL)、多形性成胶质细胞瘤、B细胞淋巴瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、恶性肾细胞瘤、恶性间皮细胞瘤、前列腺癌等等。
【发明内容】
[0005]针对现有技术的不足，本发明提供了一种肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。[0006]为解决上述技术问题，本发明的技术方案为:
[0007]—、肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
[0008]本发明的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I所示的结构。
[0009]
【权利要求】
1.肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I所示的结构:
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于=R1是芳酰基；R2是氢、卤素原子；R3是氢；X是对位O原子；￥是^^。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于为下列化合物之一: (S，E) -3- (4- (2-(苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(LI)、 (S，E)-3-(4-(2-(苯乙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L2)、 (S，E) -3- (4- (2- (3-苯丙酰胺基)-3- (1H- Π引哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L3)、 (S，E)-3-(4-(2-(4-甲基苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)_N_羟基丙烯酰胺(L4)、 (S，E)-3-(4-(2-([l，r-联苯基]-4-酰胺基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L5)、 (S，E)-3-(4-(2-([l，r-联苯]-4-磺酰胺基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L6)、 (S，E) -3-(4- (2- (4-氯苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L7)、 (S，E)-3-(4-(2-(3-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-Π引哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L8)、 (S，E) -3- (4- (2- (2-氯苯甲酰胺基)-3- (1H- Π引哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L9)、 (S，E) -3- (4- (2- (2，4- 二氯苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L10)、 (S，E) -3- (4- (2- (3，5- 二氯苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L11)、 (S，E) -3- (4- (2- (4-氟苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L12)、 (S，E) -3- (4- (2- (4-溴苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L13)、 (S，E) -3- (4- (2- (4-甲氧基苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L14)、 (S，E) -3- (4- (2- (2-乙基丁酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L15)、 (S，E) -3- (4- (2- (2-丙基戊酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L16)、 (S，E) -3- (4- (2-((叔丁氧羰基)氨基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L17)、 (S，E) -3- (4- (2- (2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3- (1H- Π引哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L18).、 (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲硫基)丁酰基-3_(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L19)、 (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酰基-3_(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L20)、 (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酰基-3_(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L21)、 (S，E) -3- (4- (2- (2-羟基苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L22)、 (S，E)-3-(4-(2-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸)-3_(1Η-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L23)、 (E)-3-(4-((2S)-2-(2-(4-异丁基苯基)丙酰胺基)_3_ (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L24)、 (E) -3- (4- ((2S) -2- (2- (4-苯甲酰基苯基)丙酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L25)、 (E) -3- (4- ((S) -2- ((S) -2- (6-甲氧基萘基 _2_ 基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L26)、 (S，E) -3- (3- (2-((叔丁氧擬基)氨基)-3- (1H- Π引哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L27)、 (S，E) -3- (3- (2-(苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L28)、(S，E) -3- (4- (2- (4-氯苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L29)、 (S，E)-3-(4-(2-(苄氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)_N_羟基丙烯酰胺(L30)、 (S，E) -3- (4- (2- ((4-氟苄基)氨基)-3- (1H- Π引哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L31)、 (S，E) -3- (4- (2- ((4-氯苄基)氨基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L32)、 (S，E) -3- (4- (2- ((4-溴苄基)氨基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L33)、 (S，E) -3- (4- (2- ((4-甲氧基苄基)氨基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L34)或 (S，E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(L35)。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下: 合成路线1:以L-色氨酸为起始原料，在乙酰氯作用下生成色氨酸甲酯盐酸盐2，用(Boc)2O保护α-氨基得到中间体3，继而经过LiAIH4还原甲酯成中间体4，中间体4与4-羟基肉桂酸或3-羟基肉桂酸经Mitsunobu反应成化合物7，7可以直接转化为异羟肟酸目标化合物L17，或者7经EtOAc/ HCl脱去Boc保护基团，最后与各种Boc保护的氨基酸或羧酸缩合为酰胺，并将甲酯转化为羟肟酸得到目标化合物； 合成路线I反应式如下:
5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下: 合成路线2:中间体8与苯环取代的苯甲醛反应，生成希夫碱11，11经硼氢化钠还原生成仲氨12，Boc保护产物13转化为羟肟酸14，最后N脱去保护生成目标化合物(L30-L33);合成路线2反应式如下:
6.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下: 合成路线3:中间体4吲哚环上的N甲基保护产物16与4香豆酸甲酯反应，生成中间体17，17经过脱Boc，酰胺缩合，最终生成羟肟酸终产物； 合成路线3反应式如下:
7.权利要求1、2或3所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括:癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病。
8.—种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1、2或3的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
9.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药组合物，包含权利要求1、2或3的化合物和一种或多种药学上可接受载 体或赋形剂。
【文档编号】A61P29/00GK103467359SQ201310452667
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】徐文方, 李晓杨, 张颖杰 申请人:山东大学