阿利吉仑组合物胶囊的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种阿利吉仑组合物胶囊，涉及药品及药品制造【技术领域】，由如下组分制成：阿利吉仑，75mg；壳聚糖，35.5mg；聚维酮K30，30mg；硬脂酸镁，3mg。本发明的有益效果为：1）按1:0.5（阿利吉仑：壳聚糖纳米粒）比例组成的组合物可以提高阿利吉仑的生物利用度，延长药物的作用时间；2）此组合物可显著增强阿利吉仑的降血压效果，在临床上可减少阿利吉仑用量，降低阿利吉仑不良反应。3）壳聚糖可作为阿利吉仑胶囊的崩解剂，提高阿利吉仑的溶出速率。
【专利说明】阿利吉仑组合物胶囊
【技术领域】:
[0001]本发明涉及药品及药品制造【技术领域】，尤其涉及一种阿利吉仑组合物胶囊。
【背景技术】:
[0002]阿利吉仑是近年来合成的第一个口服、非肽类、直接肾素抑制剂，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。其理化性质稳定，水溶性高，半富马酸盐为白色或类黄色结晶性粉末。2007年3月6日抗高血压药阿利吉仑(商品名=Tekturna)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。市场上出售的Tekturna为含阿利吉仑游离碱150mg和300mg的薄膜衣片。阿利吉仑较难吸收(生物利用度约21.5%)，有蓄积，半衰期为24~48h，约7~8d达到稳态血浓度。其主要不良反应与剂量大小有明显相关性。(I)胃肠道症状:腹泻、腹痛、消化不良和食管性反流。(2)头痛，鼻咽炎，思睡，疲乏，上呼吸道感染，背痛和咳嗽。
[0003]医学研究已经证明，高血压和血中Cl-含量密切相关。在胃的酸性条件下壳聚糖以聚阳离子的形式存在，入血后能与Cl-螯合，降低血中Cl-浓度，降低血管紧张素转化酶活性，减慢缓激 肽分解，减少血管紧张素II的生成，并减少醛固酮的分泌，扩张血管，降低血容量，从而起到降压的作用。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。
[0004]壳聚糖纳米粒是新型的药物制剂辅料，具有多种功能，可作为助溶剂、助悬剂、粘合剂、中药澄清剂、缓控释制剂载体、靶向制剂载体、药用膜、滴眼剂增稠剂、吸附剂、吸收促进剂等。但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。
【发明内容】
:
[0005]本发明的一个目的是提供一种阿利吉仑组合物胶囊，该组合物主药为:阿利吉仑，壳聚糖纳米粒。
[0006]为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现:
[0007]一种阿利吉仑组合物胶囊，其特征在于，由如下组分制成:
[0008]
阿利吉仑75mg
壳聚糖35.5mg
聚维酮K3030mg
硬脂酸镁3mg。
[0009]一种阿利吉仑组合物胶囊的制备工艺，其特征在于，包括壳聚糖纳米粒的制备和组合物胶囊的制备:[0010]所述壳聚糖纳米粒的制备，
[0011](I)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；
[0012](2)称取100g的壳聚糖粉末在20°C温度下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
[0013](3 )用 l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ；
[0014](4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；
[0015](5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min,离心速度为18000r/min,收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却到30°C以下真空干燥，得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤lOOnm, zeta 电位为 15mv ；
[0016]所述组合物胶囊的制备，
[0017]a.将处方量的聚维酮K30用20%的乙醇溶液配制成15%的PVP溶液，然后加入处方量的阿利吉仑，使其分散均匀，制得含药粘合剂；
[0018]b.将处方量的壳聚糖纳米粒、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过80~100目筛，混合均匀后，制得空白混合辅料；
[0019]c.将步骤a所得的含药粘合剂通过喷雾干燥机的高压喷雾器与步骤b所得的空白混合辅料混匀并干燥成粒；
[0020]d.将步骤c所得的颗粒过14目筛整粒；
[0021]e.将步骤d所得颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，装胶囊。
[0022]步骤c所述的干燥温度为20~25°C，颗粒水分低于1.5%，干燥时间为8~10分钟。
[0023]所述稀释剂为壳聚糖纳米粒和微晶纤维素，其主要作用是增加胶囊的体积，以利于成形，也可促进胶囊的崩解，改善溶出。
[0024]所述崩解剂为壳聚糖纳米粒和交联羧甲基纤维素钠，其主要作用是使药物活性成分从胶囊中快速、充分溶出。
[0025]所述粘合剂为聚维酮K30，其主要作用是使颗粒成型，改善物料流动性。
[0026]所述润滑剂为硬脂酸镁，其主要作用是使颗粒润滑，增加颗粒流动性，提高胶囊装样顺应性。
[0027]本发明的有益效果为:
[0028]该组合物具有如下优点:1)按1:0.5 (阿利吉仑:壳聚糖纳米粒)比例组成的组合物可以提高阿利吉仑的生物利用度，延长药物的作用时间；2)此组合物可显著增强阿利吉仑的降血压效果，在临床上可减少阿利吉仑用量，降低阿利吉仑不良反应。3)壳聚糖可作为阿利吉仑胶囊的崩解剂，提高阿利吉仑的溶出速率。
【具体实施方式】:
[0029]为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0030]实施例、阿利吉仑组合物胶囊的制备，以1000粒计。
[0031]处方:[0032]
阿利吉仑 75g
壳聚糖 3 5.Dg
聚维酮K3030g
硬脂酸镁 3g
[0033]2、制备工艺。
[0034]①将处方量的聚维酮K30用20%的乙醇溶液配制成15%的PVP溶液，然后加入处方量的阿利吉仑，使其分散均匀，制得含药粘合剂；
[0035]②将处方量的壳聚糖纳米粒、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过80~100目筛，混合均匀后，制得空白混合辅料；
[0036]③将步骤①所得的含药粘合剂通过喷雾干燥机的高压喷雾器与步骤②所得的空白混合辅料混匀并干燥成粒；
[0037]④将步骤③所得的颗粒过14目筛整粒；
[0038]⑤将步骤④所得颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，装胶囊。
[0039]实验资料
[0040]阿利吉仑的溶出度实验。
[0041]1、实验方法:
[0042]分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯中，实际量取的体积与规定的体积的偏差应不超过±1%，待溶出介质温度恒定在37°C ±0.5°C时，取供试品6粒，分别投入6个干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中，注意供试品表面不要有气泡，按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间(实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%)，吸取溶出液适量(取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不小于IOmm处；须多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%以内，如超过总体积的1%时，应及时补充相同体积的温度为37°C ±0.5°C的溶出介质，或在计算时加以校正)，立即用适当的微孔滤膜过滤，自取样至滤过应在30秒内完成。取澄清滤液，照该品种项下的方法测定，计算每片的溶出量。
[0043]结果判定:符合下属条件之一者，可判为符合规定:
[0044](I) 6片中，每片的溶出量按标示量计算，均溶出量不低于规定限度(Q)；
[0045](2)6片中，如有I~2片低于规定限度(Q)，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于规定限度(Q);
[0046](3)6片中，有I~2片低于规定限度(Q)，其中仅有I片低于Q_10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于规定限度(Q)时应另取6片复试，初、复试的12片中有I~3片低于规定限度(Q)，其中仅有I片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于规定限度(Q)。
[0047]分别用下列样品作溶出度实验。
[0048]样品1:实施例所作的阿利吉仑组合物胶囊
[0049]样品2:市售的阿利吉仑片
[0050]以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率(％)。测定结果如下所示:
【权利要求】
1.一种阿利吉仑组合物胶囊，其特征在于，由如下组分制成:
阿利吉仑75mg
壳聚糖35.5mg
聚维酮K303Omg
硬脂酸镁3mg。
2.—种权利要求1所述阿利吉仑组合物胶囊的制备工艺，其特征在于，包括壳聚糖纳米粒的制备和组合物胶囊的制备: 所述壳聚糖纳米粒的制备， (1)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； (2)称取100g的壳聚糖粉末在20°C温度下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
(3)用l%NaOH 调节 pH=5.0 ； (4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； (5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min,离心速度为18000r/min,收集下层沉淀,用纯水洗涤3次后，冷却到30°C以下真空干燥，得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径< lOOnm，zeta电位为15mv ； 所述组合物胶囊的制备， a.将处方量的聚维酮K30用20%的乙醇溶液配制成15%的PVP溶液，然后加入处方量的阿利吉仑，使其分散均匀，制得含药粘合剂； b.将处方量的壳聚糖纳米粒、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过80~100目筛，混合均匀后，制得空白混合辅料； c.将步骤a所得的含药粘合剂通过喷雾干燥机的高压喷雾器与步骤b所得的空白混合辅料混匀并干燥成粒； d.将步骤c所得的颗粒过14目筛整粒； e.将步骤d所得颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，装胶囊。
3.根据权利要求2所述的阿利吉仑组合物胶囊的制备工艺，其特征在于，步骤c所述的干燥温度为20~25°C，颗粒水分低于1.5%，干燥时间为8~10分钟。
【文档编号】A61P9/00GK103536576SQ201310479940
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】汪六一, 汪金灿, 王淼 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司