含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种包含利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，该组合物中利福平和十二烷基硫酸钠的用量比例为3:1至2:1之间。本发明研究发现在0.1mol/L盐酸溶液中，随着十二烷基硫酸钠的用量增加，利福平的溶解度逐渐下降，十二烷基硫酸钠在酸性溶液中起到阻止利福平溶解的作用，当十二烷基硫酸钠用量为利福平的1/3时，利福平几乎全部析出，可以有效的避免利福平在0.1mol/L盐酸溶液中的降解，而当溶液pH升高至6.8左右时，利福平又可溶解出来，此时十二烷基硫酸钠又起到助溶作用，利福平在该介质中则较为稳定。利用这种特殊的性质，有助于减少利福平在胃液中的降解，且不影响其在体内的吸收，从而保证了安全性和有效性。
【专利说明】含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，涉及含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物制剂中两者的用量配比，更具体的说，当十二烷基硫酸钠的用量达到一定比例后，可以显著提高利福平在酸性溶液(尤其是胃液)中的稳定性。
【背景技术】[0002]结核病是由结核分枝杆菌复合群(Mycobacterium tuberculosis complex，简称结核分枝杆菌或结核菌)引起的慢性感染性疾病，目前全球有约20亿人被感染，每年新出现结核病患者约800-1000万，每年因结核病死亡人数约为200-300万。目前我国结核病年发病人数约为130万，因结核病死亡人数每年达13万，超过其它传染病死亡人数的总和。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。
[0003]利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为一线口服抗结核药物，被广泛运用于结核病和耐多药结核病的防治，然后由于利福平的性质不稳定，在酸性条件下主要降解成3-甲酰利福霉素SV，在氧化条件下降解成N-氧化利福平，在有异烟肼存在的条件下，利福平和异烟肼会生成异烟肼利福霉素腙(有报道称主要是3-甲酰利福霉素与异烟肼反应生成聚合物)，在如何保证制剂的稳定性方面，已有多种方法可以实现，比如控制物料的水分、利福平避免受到湿热因素、分开制粒技术、包衣隔离技术等。
[0004]但是现有技术都只是解决了含有利福平制剂在制备时和效期内的稳定性问题，其在体内尤其是胃液中的稳定性却很少受到关注，利福平易溶于酸液中，但同时在胃液中又不稳定，45min内降解可达30%左右，可以想象利福平在胃部停留的过程中，将会有大部分被降解成无效成分，这些无效成分和利福平一样同样具有生理作用，会引起各种不良反应。更为重要的是抗结核病治疗中一般都是组合用药，当利福平和异烟肼组合使用使，两者会产生反应，生成异烟肼利福霉素腙，在胃液的酸性作用下，这种反应会加剧，直接对安全性和疗效产生了影响。为了解决这个问题，已有报道将利福平制成肠溶制剂的报道，使其在肠液中释放，从而减少其降解，但这种做法操作复杂，成本较高，很难推广，所以WHO虽然一直呼吁各国的生产企业寻找有效的解决办法，可至今未见成效，国内外含有利福平的制剂在胃液中降解的问题依然存在。
[0005]随着每年日趋增加的结核病患者数量，找寻解决上述问题的方案十分重要，具有极高的社会意义，将影响着广大结核病患者的权益。
【发明内容】
[0006]本发明所解决的问题是提供了一种包含利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，提高了利福平在体内的稳定性，以克服现有技术存在的缺陷。
[0007]本发明所提出的解决方案为在含有利福平的单一制剂或复方制剂中加入十二烷基硫酸钠，且规定了利福平和十二烷基硫酸钠的用量比例为3:1至2:1之间，可以阻止利福平在0.lmol/L盐酸溶液中的溶解，显著的减少了降解，而当溶液pH升高到6.8时，利福平又可复溶，此时十二烷基硫酸钠起到了是助溶作用，这种特殊方式使得利福平在胃中不易被破坏，而到小肠中，由于PH升高，又可溶解并被吸收，既保证了活性成分的含量提高疗效又可降低由于利福平降解所带来的安全隐患，这是现有技术所欠缺的。
[0008]本发明所提供的技术方案可以应用于含有利福平的单方制剂或者复方制剂，可以是胶囊剂或片剂，适用于不同的规格。比如利福平片、利福平胶囊、利福平+异烟肼的复方制剂、利福平+异烟肼+吡嗪酰胺的复方制剂、利福平+异烟肼+吡嗪酰胺+盐酸乙胺丁醇的复方制剂。
[0009]本发明所采用的方法独到之处在于发现并验证了十二烷基硫酸钠与利福平之间配比的微妙关系，并可解决现有技术的不足。在国内外的利福平制剂中也有使用十二烷基硫酸钠的先例，但是从其制定的质量标准和实际的检测中发现，其采用十二烷基硫酸钠用量较少，远远无法取得本发明所述方法的效果，这也正是本发明的创新所在。
[0010]本发明所述技术特征是在如下试验中证实和获取的:
本发明在试验中测试了 Sanofi aventis生产的抗结核药RIFAFOUR E-275 (每片含有利福平150mg、异烟肼75mg、吡嗪酰胺400mg和盐酸乙胺丁醇275mg)和Rifinah 300 (每片含有利福平300mg和异烟肼150mg)在四种介质的溶出，其中在0.lmol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出数据见表1。
[0011]表1对照药品溶出数据(利福平)
【权利要求】
1.含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，其特征在该组合物同时含有利福平和十二烷基硫酸纳，利福平和十二烷基硫酸纳的重量比例为3:1至2:1,在该比例范围内，可有效阻止利福平在酸性溶液(如胃液)中的降解；组合物中具有药理活性的物质是利福平或者是利福平和其他抗结核药物组成的复方制剂。
2.如权利I要求所述药物组合物，其特征在于利福平和十二烷基硫酸钠的重量比例为3:1至2:1，优选重量比例为2.5:1。
3.如权利I要求所述药物组合物，其特征在于组合物中具有药理活性的成分可以是利福平，也可以是利福平和其他抗结核药物组成的复方制剂，其他抗结核药物选自异烟肼、批嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇中的任意一种或多种。
4.如权利I要求所述药物组合物，其特征在于含有可药用的赋形剂，包含崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂。
5.如权利I要求所述药 物组合物，其特征在于该组合物的剂型是胶囊剂或片剂。
【文档编号】A61K47/20GK103816545SQ201310524542
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日
【发明者】陶春蕾, 孟广东, 李 杰, 王慧, 王运来 申请人:安徽万邦医药科技有限公司