糊状骨替换材料的制作方法
【专利摘要】本发明涉及糊状组合物，至少含有至少一种钙盐颗粒，其中至少一种钙盐颗粒：-至少部分涂布以至少一种熔融温度为至少45℃的饱和脂肪酸酯(a)，以及-所述至少部分涂布以饱和脂肪酸酯(a)的所述颗粒与至少一种熔融温度低于25℃的饱和脂肪酸酯(b)混合以形成糊状组合物。本发明还涉及生产糊状组合物的方法，可通过所述方法获得的糊状组合物，以及糊状组合物作为骨替换材料的用途。
【专利说明】糊状骨替换材料
[0001]本发明涉及糊状组合物，生产糊状组合物的方法，可由所述方法获得的糊状组合物，以及糊状组合物用作骨替换材料的用途。
[0002]基于水的以及水溶性合成聚合物或生物聚合物的糊状骨替换材料已知了很长时间。相应地，例如SU-A-1005344，提出了一种糊状骨替换材料，其包含(composed of)羟磷灰石、明胶和水。
[0003]EP-A-1490123中描述了类似的糊状材料，其中描述了具有完全合成来源的和非球形形状的陶瓷颗粒的水凝胶。在该文中，优选将透明质酸用作水凝胶成型剂(hydrogel-forming agent)。
[0004]W0-A-95/03074披露了糊状骨替换材料，其包含(composed of)水和悬浮于其中的粒度为0.015-0.06 μ m的羟磷灰石。
[0005]DE-A-10 2006 037 362描述了糊状骨替换材料，其包含(composed of)微粒碳酸钙、水及溶解于其中的止血剂。在该文中，所述止血剂以合适的浓度存在于溶液中，以使溶液等渗。
[0006]然而，根据现有技术所已知的含有水性溶液或水凝胶的糊状骨替换材料却是不利的，因为当暴露于水性溶液，例如伤口渗出物(wound exudation)和血液时，它们经常会分解或潮解。如果仍然需要在糊状骨替换材料附近进行涉及用清洗液例如，生理盐水或Ringer溶液的清洁步骤,这个生质会特别麻烦。
[0007]本发明所基于的目标是克服中涉及的糊状骨替换材料的现有技术所带来的缺陷。
[0008]具体来说，本发明所基于的目标是设计能够用手塑形以及优选能粘附到骨组织的糊状骨替换材料。
[0009]本发明所基于的目标也是设计糊状骨替换材料，其特征在于相比起现有技术已知的糊状骨替换材料，其对于水性溶液和体液的影响具有改进的稳定性。所述改进的稳定性应当是明显的，特别是当其暴露于所述流体时，该糊状骨替换材料不会再几分钟内分解。
[0010]本发明还基于这样的目标，设计糊状骨替换材料，该材料在室温下储藏期间比起现有技术已知的骨替换材料具有更低的沉降(sedimentation)趋势。特别地，当进行长时间储藏时，本发明的材料并不会分解形成颗粒和液体上清液。
[0011]此外，本发明所基于的目标是设计方法，利用该方法可以以可能是最简单的方式来生产具有如上所述优点的糊状骨替换材料。
[0012]糊状组合物为满足上述的目标做出了贡献，该组合物至少含有至少一种钙盐的颗粒，所述钙盐优选不是水凝(hydraulically-setting)的,其中至少一种钙盐的颗粒:
[0013]-是至少部分，并优选完全涂布以至少一种饱和脂肪酸酯(a)，该饱和脂肪酸酯(a)的熔融温度为至少45°C，特别优选为至少55°C，以及
[0014]-至少部分，并优选完全涂布以所述饱和脂肪酸酯(a)的所述颗粒与至少一种饱和脂肪酸酯(b)混合以形成糊状组合物，所述饱和脂肪酸酯(b)的熔融温度低于25°C，特别优选低于20°C，其中特别优选饱和脂肪酸酯(b)在室温下(即20°C )是液态。
[0015]本发明基于该令人吃惊 的发现，即由部分，和优选完全涂布以饱和脂肪酸酯(a)的钙盐制成的颗粒，当它们与室温下为液态的饱和脂肪酸酯(b)混合，允许获得能被塑形(shaped)并不会沉降的糊状物(paste)，这与由未涂布的钙盐颗粒与室温下为液态的饱和脂肪酸酯的混合物相反。这意味着在储藏时，该糊状物并不会分解成颗粒和液体上清液。此外，本发明的糊状组合物在潮湿和脂肪表面例如骨组织上都展现了良好的附着性。
[0016]钙盐颗粒优选是选自以下的颗粒:磷酸三钙，α-磷酸三钙，羟磷灰石，磷酸八钙，碳酸钙，白云石，二水合硫酸钙，以及这些物质的至少两种的混合物。特别优选地，所述钙盐颗粒的特征在于，当暴露于水的作用之下时，它们并不会发生凝固反应。这意味着，本发明的糊状组合物，与磷酸钙水泥(cements)和硫酸钙水泥不同，在暴露于水或水性溶液之后，不会通过水凝(hydraulic setting)反应而发生反应(即，韩盐颗粒优选不是水凝的)。通常的磷酸钙水泥是基于无定形的磷酸钙、磷酸三钙或磷酸四钙。硫酸钙水泥的凝固是基于水至半水合硫酸韩(calcium sulfate hemihydrate)的添加,经此形成二水合硫酸钙。
[0017]至于所述钙盐颗粒，尤其优选至少50%重量，特别优选至少75%重量，甚至更优选至少95%重量，最优选100%重量的这些颗粒具有小于Imm的粒径，特别优选小于100 μ m,甚至更优选小于64 μ m的粒度,所述粒度由筛析法来确定。
[0018]饱和脂肪酸酯(a)是优选来自于如下的脂肪酸酯:甘油-1，2，3-三肉豆蘧酸酯，甘油-1，2，3-三棕榈酸脂，甘油-1，2，3-三硬脂酸酯，甘油-1，2，3-三山嵛酸酯，肉豆蘧酸肉豆蘧基酯，棕榈酸棕榈酰酯(palmitic acid palmitoylester),以及这些物质的至少两种的组合物。
[0019]饱和脂肪酸酯(b) 优选来自于如下的脂肪酸酯:甘油-1，2，3-三辛酸酯，甘油-1，2，3-三癸酸酯，肉豆蘧酸异丙基酯，肉豆蘧酸甲基酯，肉豆蘧酸乙基酯，棕榈酸异丙基酯，棕榈酸甲基酯，棕榈酸乙基酯，硬脂酸异丙基酯，具有8-12个碳原子链长的脂肪酸的甘油三酯的混合物，或者前述组分中至少两种的混合物。优选的具有8-12个碳原子链长的
脂肪酸的甘油三酯的混合物包括，例如，可以商品名为MYGLIOL?或ESTASAN?获得的
混合物。MYGLIOL?是甘油的饱和癸酰和辛酰酯(decanoyl and octanoylesters)的混
合物(CAS52622-27-2)。饱和脂肪酸酯(b)优选特征在于它们在室温下(即20°C )是液态。
[0020]根据本发明糊状组合物的一个特别改进方式，除了钙盐颗粒和饱和脂肪酸酯(a)和(b)之外，它们还含有添加剂，其中可以考虑，特别是能够以溶解或悬浮形式存在于糊状组合物中的药物制剂作为添加剂。
[0021]所述药物制剂可以优选自于由如下:抗生素，消炎剂，类固醇，激素，生长因子，二膦酸盐，细胞生长抑制剂，以及基因运载体。根据一个特别优选的【具体实施方式】，至少一种药物制剂是抗生素。
[0022]优选地，至少一种抗生素选自如下组:氨基糖苷类抗生素，糖肽类抗生素，林可酰胺类抗生素，促旋酶抑制剂，碳青霉烯类，环脂肽，甘氨酰环素，噁唑烷酮，以及多肽类抗生素。
[0023]根据一个特别优选的【具体实施方式】，至少一种抗生素选自如下:庆大霉素，托普霉素，阿米卡星，万古霉素，替考拉丁，达巴万星(dalbavancin), lincosamine,克林霉素，莫西沙星，左氧氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，多尼培南，美罗培南(meropenem)，替加环素(tigecycline),利奈唑胺(Iinezolide),依哌唑胺(eperezolide)，雷莫拉宁，甲硝咕唑(metronidazole),磺甲硝咪唑,奥硝唑(omidazole),和粘菌素，以及它们的盐或酯。
[0024]相应地，至少一种抗生素可以选自如下:庆大霉素硫酸盐，盐酸庆大霉素，阿米卡星硫酸盐，盐酸阿米卡星，托普霉素硫酸盐，盐酸托普霉素，盐酸克林霉素，盐酸lincosamine,以及莫西沙星。
[0025]至少一种消炎剂优选选自如下:非留族消炎剂和糖皮质激素。根据特别优选的一个【具体实施方式】，至少一种消炎剂选自以下:乙酰水杨酸，布洛芬，双氯芬酸，酮洛芬，地塞米松，泼尼松，氢化可的松，氢化可的松醋酸盐，以及氟替卡松。
[0026]至少一种激素优选选自如下5-羟色胺，生长激素(somatotiOpin)，睾丸素和雌激素。
[0027]优选的，至少一种生长因子选自如下:成纤维细胞生长因子(FGF)，转化生长因子(TGF)，血小板衍生生长因子(TOGF)，表皮生长因子(IGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，胰岛素样生长因子(IGF)，肝细胞生长因子(HGF)，骨形态发生蛋白(BMP)，白细胞介素-1B，白细胞介素8，以及神经生长因子。
[0028]至少一种细胞生长抑制剂优选选自如下:烷化剂，钼类似物，嵌入剂，有丝分裂抑制剂，紫衫烧，拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂和抗代谢物。
[0029]至少一种双膦酸盐优选选自唑来膦酸盐(zoledronate)和阿仑膦酸盐(aledronate)。
[0030]此外，根据本发明，糊状组合物优选含有
[0031](α I) 50至80%，特别优选55`至75%，最优选60-70%重量的钙盐颗粒；
[0032](α 2)0.1至25%，特别优选I至20%，最优选2.5至12.5%重量的饱和脂肪酸酯(a)；
[0033]( α 3) 15至40 %，特别优选20至35 %，最优选22.5至32.5 %重量的饱和脂肪酸酯(b);以及
[0034](α4)0至10%，特别优选0.1至8%，最优选I至6%重量的添加剂。
[0035]其中，组分(α I)至(α 4)加在一起的的总重量份数为100%。
[0036]生产糊状组合物的方法为满足前述目的同样也做出了贡献，所述方法至少包括如下程序步骤:
[0037](i)提供至少一种钙盐的颗粒；
[0038](ii)用饱和脂肪酸酯(a)涂布至少部分，优选全部的至少一种钙盐颗粒，所述饱和脂肪酸酯(a)具有至少45°C，尤其优选高于55°C的熔融温度，以及
[0039](iii)将所述至少部分，优选全部涂布以饱和脂肪酸酯(a)的至少一种钙盐的颗粒与至少一种饱和脂肪酸酯(b)混合，由此形成糊状组合物，所述饱和脂肪酸酯(b)具有低于25°C，特别优选低于20°C的熔融温度。
[0040]优选作为钙盐颗粒、饱和脂肪酸酯(a)和饱和脂肪酸酯(b)的化合物是关于本发明的糊状组合物在上面提到的作为优选钙盐颗粒、作为优选饱和脂肪酸酯(a)和作为优选饱和脂肪酸酯(b)的化合物那些。
[0041]程序步骤ii)中，至少一种钙盐的颗粒的至少部分，优选全部涂布以饱和脂肪酸酯(a)可以用多种方式来实现。相应地，例如，钙盐颗粒可以首先与固体形态的饱和脂肪酸酯(a)(即，在低于45°C的温度下)混合，然后，优选在混合条件下，将混合物调理(tempered)至高于45°C的温度,例如至少60°C的温度，或者至少90°C持续优选至少I小时，特别优选至少2小时的时间，和然后再冷却混合物至低于45°C的温度，然后再程序步骤iii)中添加饱和脂肪酸酯(b)。可预期也可以先将饱和脂肪酸酯(a)加热至高于熔点(即，45°C )，然后再将液体形式的饱和脂肪酸酯(a)与钙盐颗粒混合。
[0042]根据本发明方法的一个特别的改进，该方法还包括如下程序步骤:
[0043](iv)将至少一种添加剂加入到钙盐颗粒、饱和脂肪酸酯(a)、饱和脂肪酸酯(b)或上述组分中至少两种的混合物中，
[0044]其中，如前所述，本文中优选的化合物是前面已经详细描述的关于本发明的糊状组合物中所优选的添加剂的那些。
[0045]根据本发明，特别优选的是是在根据步骤ii)用饱和脂肪酸酯(a)至少部分，优选全部涂布钙盐颗粒之后和在根据步骤iii)与饱和脂肪酸酯(b)混合之前，添加至少一种添加剂。
[0046]此外，本发明的方法的范围内也优选的是将适当的相对量的组分相互接触，以允许获得糊状组合物，所述组合物含有:
[0047](α I) 50至80%，特别优选55至75%，最优选60-70%重量份数的钙盐颗粒；
[0048](α 2)0.1至25%，特别优选I至20%，最优选2.5至12.5%重量份数的饱和脂肪酸酯(a);
[0049]( α 3) 15`至40 %，特别优选20至35 %，最优选22.5至32.5 %重量份数的饱和脂肪酸酯(b);以及
[0050](α 4) O至10%，特别优选0.1至8%，最优选I至6%重量份数的添加剂。
[0051]其中，组分(α I)至(α4)的量加在一起为100%重量。
[0052]可以根据本发明的方法所获得的糊状组合物也为实现上述目标做出了贡献。
[0053]此外，本发明的糊状组合物，以及根据本发明的方法所获得的糊状组合物作为骨替换材料的应用也为实现上述目标做出了贡献。
[0054]用下面所述的实施例来详细描述本发明，而没有对本发明的范围进行限定。
[0055]示例性【具体实施方式】
[0056]实施例1
[0057]称重23.60g 二水合硫酸钙，5.90g碳酸钙，以及0.50g庆大霉素硫酸盐(AK600)混合物，放置于一个塑料瓶中，加入3个瓷珠。然后用Turbula混合器混合该混合物30分钟。在烧杯中将20.0Og磨碎的混合物与1.98g甘油1，2，3-三棕榈酸酯混合。将该混合物在90°C下调理5小时，伴随偶尔的搅拌。然后，将混合物与7.33g MYGLIOL?:812捏合在一
起。因此生产出均匀的无色糊状物。
[0058]实施例2
[0059]在烧杯中将20.0Og碳酸钙与3.0Og甘油_1，2，3_三棕榈酸酯混合。将该混合物在90°C下调理5小时，伴随偶尔搅拌。然后，将混合物与8.94g甘油-1，2，3-三辛酸酯捏合在一起。因此生产出无色糊状物。
[0060]实施例3
[0061]在烧杯中将20.0Og磷酸三钙与4.0Og甘油-1，2，3_三硬脂酸酯混合。将该混合物在90°C下加热5小时，伴随偶尔搅拌。然后，将该混合物与7.58g甘油-1，2，3-三辛酸酯捏合在一起。因此生产出无色糊状物。
[0062]实施例1-3中的糊状物可以毫不费力地用手进行捏合和塑形。
[0063]然后，将IOg每种糊状物放置于100ml去离子水中。室温下在30分钟的观察时间内，该糊状物样品保持完全稳定，并未发生分解。
[0064]在室温下，实施例1-3的糊状物在超过2个月的时间中都未出现沉降。
【权利要求】
1.糊状组合物，至少含有至少一种钙盐的颗粒，其中所述至少一种钙盐的颗粒: -至少部分涂布以至少一种熔融温度为至少45°c的饱和脂肪酸酯(a)，以及 -所述至少部分涂布以饱和脂肪酸酯(a)的颗粒与至少一种熔融温度低于25°C的饱和脂肪酸酯(b)混合 以形成糊状组合物。
2.如权利要求1的糊状组合物，其中所述钙盐的颗粒不是水凝的。
3.如权利要求1或2的糊状组合物，其中所述钙盐颗粒选自:β-磷酸三钙，α-磷酸三钙，羟磷灰石，磷酸八钙，碳酸钙，白云石，二水合硫酸钙，以及这些物质的至少两种的混合物。
4.如前述权利要求中任一项的糊状组合物,其中至少50%重量的所述钙盐颗粒的粒度经筛析法确定为小于1_。
5.如前述权利要求中任一项的糊状组合物,其中至少50%重量的所述钙盐颗粒的粒度经筛析法确定为小于100 μ mo
6.如前述权利要求中任一项的糊状组合物,其中至少50%重量的所述的钙盐颗粒的粒度经筛析法确定为小于64 μ Hlo
7.如前述权利要求中任一项的糊状组合物，其中所述饱和脂肪酸酯(a)选自如下:甘油-1，2，3-三肉豆蘧酸酯，甘油-1，2，3-三棕榈酸脂，甘油-1，2，3-三硬脂酸酯，甘油-1，2，3-三山嵛酸酯，肉豆蘧酸肉豆蘧酯，棕榈酸棕榈酰酯，以及这些物质中至少两种的混合物。
8.如前述权利要求中任一项所述的糊状组合物，其中所述饱和脂肪酸酯(b)选自如下:甘油-1，2，3-三辛酸酯，甘油-1，2，3-三癸酸酯，肉豆蘧酸异丙基酯，肉豆蘧酸甲基酯，肉豆蘧酸乙基酯，棕榈酸异丙基酯，棕榈酸甲基酯，棕榈酸乙基酯，硬脂酸异丙基酯，具有8-12个碳原子的链长的脂肪酸甘油三酯的混合物，或者前述组分的至少两种的混合物。
9.如前述权利要求中任一项所述的糊状组合物，其中除了所述钙盐颗粒和所述饱和脂肪酸酯(a)和(b)外，该组合物进一步还含有添加剂。
10.如前述权利要求中任一项所述的糊状组合物，其中该组合物含有: (α 1)50至80%重量的钙盐颗粒； (α 2)0.1至25%重量的饱和脂肪酸酯(a)； (α 3)15至40%重量的饱和脂肪酸酯(b);以及 (α 4)0至10%重量的添加剂。 其中，组分(α1)至(α4)的量加在一起为100%重量。
11.生产糊状组合物的方法，包括至少如下程序步骤: (i)提供至少一种钙盐颗粒； (ii)用具有至少45°C的熔融温度的饱和脂肪酸酯(a)至少部分涂布所述至少一种钙盐颗粒，以及 (iii)将所述至少部分涂布以所述饱和脂肪酸酯(a)的至少一种钙盐颗粒与至少一种具有低于25°C的熔融温度的饱和脂肪酸酯(b)混合，从而形成糊状组合物。
12.如权利要求11的方法，其中所述钙盐颗粒选自如下:磷酸三钙，α-磷酸三钙，羟磷灰石，磷酸八钙，碳酸钙，白云石，二水合硫酸钙，以及这些物质中至少两种的混合物。
13.如权利要求11或12的方法，其中至少50%重量的所述钙盐颗粒的粒度经筛析法确定为小于1mm。
14.如权利要求11至13中任一项的方法，其中至少50%重量的所述钙盐颗粒的粒度经筛析法确定为小于100 μ m。
15.如权利要求11至14中任一项的方法，其中至少50%重量的所述钙盐颗粒的粒度经筛析法确定为小于64 μ mo
16.如权利要求11至15中任一项的方法，其中所述饱和脂肪酸酯(a)选自如下:甘油-1，2，3-三肉豆蘧酸酯，甘油-1，2，3-三棕榈酸脂，甘油-1，2，3-三硬脂酸酯，甘油-1，2，3-三山嵛酸酯，肉豆蘧酸肉豆蘧酯，棕榈酸棕榈酰酯，以及这些物质中至少两种的混合物。
17.如权利要求11至16中任一项的方法，其中所述饱和脂肪酸酯(b)选自如下:甘油-1，2，3-三辛酸酯，甘油-1，2，3-三癸酸酯，肉豆蘧酸异丙基酯，肉豆蘧酸甲基酯，肉豆蘧酸乙基酯，棕榈酸异丙基酯，棕榈酸甲基酯，棕榈酸乙基酯，硬脂酸异丙基酯，具有8-12个碳原子链长的脂肪酸的甘油三酯的混合物，或者前述组分的至少两种的混合物。
18.如权利要求11至17中任一项所述的方法，进一步包括如下程序步骤: (iv)将至少一种添加剂加入到钙盐颗粒、饱和脂肪酸酯(a)、饱和脂肪酸酯(b)或这些组分的至少两种的混合物中。
19.如权利要求11至18中任一项所述的方法，其中将适当的相对量的所述组分相互接触，以允许获得糊状组合物，所述组合物含有:· (α 1)50至80%重量的钙盐颗粒； (α 2)0.1至25%重量的饱和脂肪酸酯(a)； (α 3)15至40%重量的饱和脂肪酸酯(b);以及 (α 4)0至10%重量的添加剂。 其中，组分(α?)至(α4)的量加在一起为100%重量。
20.糊状组合物，其可由如权利要求11至19中任一项的方法所获得。
21.如权利要求1至10或20中任一项的糊状组合物作为骨替换材料的用途。
【文档编号】A61L27/54GK103816565SQ201310563667
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2013年7月19日 优先权日:2012年7月20日
【发明者】S·福格特 申请人:赫罗伊斯医疗有限责任公司