一种辛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种辛伐他汀羟基酸化物的制备方法，该制备方法简单、原料易得，有利于工业化生产；本发明还公开了一种辛伐他汀羟基酸化物的组合物，该组合物中的各辅料组分易得，有利于产业化；本发明还公开了一种辛伐他汀羟基酸化物的组合物的制备方法，该制备方法要求工艺条件不高，易操作；本发明还公开了一种辛伐他汀羟基酸化物在制备用于治疗高血脂的药物中的应用，该辛伐他汀羟基酸化物毒性显著降低，不需要在体内代谢即可用于治疗高血脂。
【专利说明】一种辛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物【技术领域】，特别是涉及一种辛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002]他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低；他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
[0003]辛伐他汀为目前常用的治疗高血脂药物，临床研究证明，辛伐他汀为非活性内酯结构的前药，必须在体内代谢、水解开环，形成具有活性结构的辛伐他汀羟基酸化物形式才能抑制HMG-CoA还原酶；辛伐他汀羟基酸化物的结构与普伐他汀钠极其相似，普伐他汀钠是已上市药物，具有很好的开发前景；而目前辛伐他汀羟基酸化物在辛伐他汀药物质量研究中仅作为相关物质控制，未有直接用于治疗高血脂方面的研究。
【发明内容】
[0004]为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种辛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用。
[0005]本发明提供了一种如式E所示的化合物辛伐他汀羟基酸化物的制备方法，包括以下步骤:
[0006]I)制备如式B所示的化合物洛伐他汀开环化合物
[0007]取如式A所示的化合物洛伐他汀，加入仲胺在加热条件下进行开环反应，制得如式B所示的化合物洛伐他汀开环化合物；
[0008]
【权利要求】
1.一种如式E所示的化合物辛伐他汀羟基酸化物的制备方法，包括以下步骤: 1)制备如式B所示的化合物洛伐他汀开环化合物 取如式A所示的化合物洛伐他汀，加入仲胺在加热条件下进行开环反应，制得如式B所示的化合物洛伐他汀开环化合物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中所述仲胺为二乙胺、二丙胺和二正丁胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤3)中为60°C~90°C条件下水解反应Ih~5h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤4)中回流反应20min~2h。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法制得的辛伐他汀羟基酸化物的组合物，按重量份计，包括以下组分:
6.根据权利要求5所述的辛伐他汀羟基酸化物的组合物，按重量份计，包括以下组分:
7.根据权利要求5所述的辛伐他汀羟基酸化物的组合物，按重量份计，包括以下组分:
8.根据权利要求5所述的辛伐他汀羟基酸化物的组合物，按重量份计，包括以下组分:
9.根据权利要求5至8中任一项所述的辛伐他汀羟基酸化物的组合物的制备方法，包括以下步骤: 1)称取辛伐他汀羟基酸化物、聚山梨酯80、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素分别研磨，过筛，备用； 2)将硬脂酸镁加入到步骤I)研磨后的粉末中，混合均匀，然后过筛； 3)压片； 4)称取欧巴代薄膜包衣预混剂，包薄膜衣。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法制得的辛伐他汀羟基酸化物在制备用于治疗高血脂的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/06GK103864611SQ201310722787
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日
【发明者】胡昌勤, 张斗胜, 黄权华, 佟军威, 苏军权, 何婷 申请人:深圳华润九新药业有限公司