1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑β-内酰胺酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开β-内酰胺酶抑制剂化合物(BLI)，包括针对A类、C类或D类β-内酰胺酶具有活性的化合物。本发明还公开制造BLI的方法，和所述化合物在制备药物组合物和抗细菌应用中的用途。
【专利说明】1,3, 4-噁二唑和1,3, 4-噻二唑β -内酰胺酶抑制剂 [0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年3月30日提交的美国临时申请号61/618, 131和2013年3月 15日提交的美国临时申请号61/790, 579的优先权。这些申请的整个内容以引用的方式整 体并入本文。
【技术领域】
[0003] 本公开涉及有效作为β -内酰胺酶的抑制剂，且当与β -内酰胺抗生素组合使用 时，适用于治疗细菌性感染的β -内酰胺酶抑制剂（BLI)。所述化合物在与β -内酰胺抗生 素组合时有效治疗由由于存在β-内酰胺酶而对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌引起的 感染。也公开包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法、和用于制备所述化合 物的方法。
[0004] 背景
[0005] 细菌对β -内酰胺抗生素的抗性（尤其在革兰氏阴性细菌（Gram-negative bacteria)中）最通常是由β -内酰胺酶介导。β -内酰胺酶是催化β -内酰胺环的水解 的酶，所述水解使β_内酰胺抗生素的抗细菌活性失活且使细菌变得具有抗性。用BLI抑 制β-内酰胺酶会减缓或阻止β-内酰胺抗生素降解且恢复β-内酰胺酶产生性细菌对 β-内酰胺抗生素的易感性。这些β-内酰胺酶中的许多不受当前在售的BLI有效抑制， 从而致使β-内酰胺抗生素在处理产生这些β-内酰胺酶的细菌方面无效。急需的是抑制 不受当前临床BLI (例如KPC、C类和D类β -内酰胺酶）有效抑制的β -内酰胺酶，且可与 β -内酰胺抗生素组合用于治疗由β -内酰胺抗性细菌引起的感染的新型BLI。
[0006] 发明概述
[0007] 在一个方面，本发明提供作为BLI且适用于与β -内酰胺抗生素组合治疗细菌性 感染的化学式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0008]
【权利要求】
3. -种药物组合物，其包含如权利要求2所述的化合物和至少1种P -内酰胺抗生素。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述￠-内酰胺抗生素是头孢菌素。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述头孢菌素是头孢特咯瓒。
6. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述￠-内酰胺抗生素是碳青霉烯。
7. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述P -内酰胺抗生素是单环P -内酰胺。
8. -种治疗或预防细菌性感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如 权利要求3所述的药物组合物。
9. 一种治疗细菌性感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的￠-内酰 胺抗生素以及如权利要求2所述的化合物。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述￠-内酰胺抗生素是头孢菌素。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述头孢菌素是头孢特咯瓒。
12. 如权利要求9所述的方法，其中所述￠-内酰胺抗生素是碳青霉烯。
13. 如权利要求9所述的方法，其中所述￠-内酰胺抗生素是单环￠-内酰胺。
14. 如权利要求8或9的任一项所述的方法，其中所述细菌性感染是由产生A类、C类 或D类￠ -内酰胺酶的细菌引起。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述细菌性感染是由产生A类或C类￠-内酰胺 酶的细菌引起。
16. 如权利要求14所述的方法，其中所述细菌性感染是由选自不动杆菌属种、鲍曼不 动杆菌、柠檬酸杆菌属种、埃希氏菌属种、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、摩氏摩根菌、绿脓假单 胞菌、克雷伯氏菌属种、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属种、阴沟肠杆菌和产气肠杆菌、巴斯德菌 属种、变形杆菌属种、奇异变形杆菌、沙雷菌属种、粘质沙雷氏菌和普罗威登菌属种的细菌 引起。
17. 如权利要求14所述的方法，其中所述细菌性感染是由产生KPC-2或KPC-3 P -内酰 胺酶的细菌引起。
18. 如权利要求14所述的方法，其中所述细菌性感染是由产生OXA-15 P -内酰胺酶的 细菌引起。
19. 如权利要求8或9的任一项所述的方法，其中所述细菌性感染是由P -内酰胺抗性 细菌引起。
20. -种治疗有需要的受试者的细菌性感染的方法，其包括以下步骤： a. 向所述受试者施用如权利要求2所述的化合物；以及 b. 向所述受试者施用治疗有效量的￠-内酰胺抗生素。
21. -种治疗有需要的受试者的细菌性感染的方法，其包括以下步骤： a. 向所述受试者施用治疗有效量的￠-内酰胺抗生素；以及 b. 向所述受试者施用如权利要求2所述的化合物。
22. -种如权利要求2所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗受试者的细菌性感 染的药剂。
23. -种如权利要求3所述的组合物的用途，其用于制造用于治疗受试者的细菌性感 染的药剂。
24. 如权利要求22或23的任一项所述的用途，其中所述细菌性感染是由产生A类、C 类或D类P-内酰胺酶的细菌引起。
25. 如权利要求22或23的任一项所述的用途，其中所述细菌性感染是由产生A类或C 类3 -内酰胺酶的细菌引起。
26. 如权利要求22或23的任一项所述的用途，其中所述细菌性感染是由选自不动杆菌 属种、鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌属种、埃希氏菌属种、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、摩氏摩根 菌、绿脓假单胞菌、克雷伯氏菌属种、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属种、阴沟肠杆菌和产气肠杆 菌、巴斯德菌属种、变形杆菌属种、奇异变形杆菌、沙雷菌属种、粘质沙雷氏菌和普罗威登菌 属种的细菌引起。
27. 如权利要求22或23的任一项所述的用途，其中所述细菌性感染是由产生KPC-2或 KPC-3 P -内酰胺酶的细菌引起。
28. 如权利要求22或23的任一项所述的用途，其中所述细菌性感染是由产生 0XA-15 @ -内酰胺酶的细菌引起。
29. 如权利要求22或23的任一项所述的用途，其中所述细菌性感染是由￠-内酰胺抗 性细菌引起。
30. -种如权利要求2所述的化合物的用途，其用于抑制P -内酰胺酶
31. -种抑制￠-内酰胺酶的方法，其包括向受试者施用如权利要求2所述的化合物。
32. 如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物的结合亲和力是至少ZSOmr1S'
33. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式A-I化合物具有式 A-II
中指定的立体化学。
34. 如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
49. 一种治疗或预防细菌性感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的 如权利要求44所述的药物组合物。
50. -种治疗或预防细菌性感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的 如权利要求45所述的药物组合物。
51. -种治疗或预防细菌性感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的 如权利要求46所述的药物组合物。
52. -种治疗或预防细菌性感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的 如权利要求47所述的药物组合物。
53. -种治疗或预防细菌性感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的 如权利要求48所述的药物组合物。
54. 如权利要求9所述的方法，其中￠-内酰胺抗生素是头孢特咯瓒且如权利要求2所
55. 如权利要求9所述的方法，其中￠-内酰胺抗生素是头孢特咯瓒且如权利要求2所
染的药剂。
76. -种如权利要求46所述的组合物的用途，其用于制造用于治疗受试者的细菌性感 染的药剂。
77. -种如权利要求47所述的组合物的用途，其用于制造用于治疗受试者的细菌性感 染的药剂。
78. -种如权利要求48所述的组合物的用途，其用于制造用于治疗受试者的细菌性感 染的药剂。
【文档编号】A61K31/439GK104334558SQ201380028018
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】顾于归, 何勇, 殷宁, 狄伦·C·亚历山大, 詹森·B·克罗斯, 切斯特·A·梅特卡夫三世, 罗伯特·布施 申请人:丘比斯特药物股份有限公司