治疗继发性甲状旁腺功能亢进的用途
【专利摘要】本发明公开了2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3的用途，其用于在患有或有风险发生继发性甲状旁腺功能亢进的受试者中治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其伴随症状，而不在所述受试者中诱导高钙血症。
【专利说明】2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1a,25-二羟基维生素D3治疗 继发性甲状旁腺功能亢进的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及在治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其症状中有用的维 生素D化合物，更具体来说涉及维生素D化合物2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟 基维生素D3治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其症状的用途。
【背景技术】
[0002] 在事实上世界上的每个国家、包括高度发达国家例如美国中，肾病已变成越来越 重要的健康问题。目前存在约250, 000位已几乎完全失去他们的肾脏用途的进行肾透析的 患者。有约10倍于该数量的患者已由于肾病而失去一定程度的肾功能并正向完全肾衰竭 发展。肾衰竭的证据是肾小球滤过率（GFR)从110ml/分钟/I. 73m2的高值降低到30ml/分 钟/I. 73m2,此时通常开始透析。
[0003] 许多因素造成肾病的发生。高血压是重要的贡献因素之一，患有I型或II型糖尿 病也是如此。目前肾衰竭的治疗限于血液透析，这是一种极为昂贵的程序，目前由联邦政府 支持，因为个人自身通常不能负担得起这一程序。单单在美国，肾病的每年花费就超过420 亿美元。因此，用于预防肾病和治疗其症状的有效方法，不仅提供了重要的健康益处，而且 也将提供重要的经济益处。
[0004] 现在普遍接受，维生素D在能够发挥作用之前，必须首先在肝脏中被25-羟基化， 然后在肾脏中被1 a -羟基化。（参见DeLuca，"维生素D :维生素和激素"（Vitamin D:The vitamin and the hormone)，Fed. Proc. 33, 2211-2219, 1974)。这两个反应产生最终有活性 形式的维生素D，即1 a，25_(0H)2D3。（参见DeLuca&Schnoes，"维生素D:最新进展"(Vitamin D: Recent advances), Ann. Rev. Biochem. 52, 411-439, 1983)。这种化合物随后刺激大量生 理过程，包括：刺激肠吸收钙，刺激肾脏重吸收钙，刺激肠吸收磷酸盐，以及在存在高甲状旁 腺激素（PTH)水平信号时刺激骨骼动员钙。这些作用引起血浆钙和磷水平升高，引起骨损 伤例如软化病和软骨病的愈合，并预防低血钙性抽搐的神经性障碍。
[0005] 继发性甲状旁腺功能亢进在患有慢性肾衰竭的患者中是一种普遍并发症。低水 平的1 a，25_(0H)2D3和磷酸盐保留造成继发性甲状旁腺功能亢进的发生。低水平的循环 1 a，25-(OH) 2D3是肾功能受损，导致患者不能将25-羟基-维生素D3转变成1 a，25-二羟 基维生素〇3的结果。作为低水平的循环1 a，25-(0H)2D3的结果，肠的钙吸收降至最低，其随 后引起血清钙水平不足。当甲状旁腺感应到低水平的血清钙时，甲状旁腺分泌PTH，其引起 从骨骼动员钙以调控血清钙。如果任其发展，这种异常的PTH分泌将引起肾性骨营养不良 的发生。高的PTH水平也可以引起：1)骨骼弱化；2)钙化防御（此时钙在皮肤中形成结块 并引起周围组织的溃疡和潜在的死亡）；3)心血管并发症；4)异常的脂肪和糖代谢；5)瘙 痒（瘙痒症）；和6)低血液计数（贫血症）。
[0006] la，25_二羟基维生素D3已在患有肾病的患者中被用作甲状旁腺功能亢 进的治疗剂。在肾性骨营养不良的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗中，众所周知， la，25_二羟基维生素D3结合到位于甲状旁腺中的维生素D受体（VDR)，以抑制甲状 旁腺细胞的生长和增殖两者以及前甲状旁腺素原基因的表达。（参见Demay等，"结 合1，25-二羟基维生素D3受体并对1，25-羟基维生素D 3作出响应介导转录阻遏的人 类甲状旁腺激素基因的序列"（Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D3receptor and mediate transcriptional repression in response to 1, 25-hydroxyvitamin D3), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 8097-8101，1992 ;和Darwi sh&DeLuca，"结合于人类甲状旁腺激素基因的启动子区 域的转录因子的鉴定，'（Identification of a transcription factor that binds to the promoter region of the human parathyroid hormone gene), Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999)。由于其抑制甲状旁腺激素（PTH)的能力，1，25- (OH) 2D3 已被成功地用于继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。（参见Slatopolsky等，"在尿毒 症患者中通过1，25-二羟基胆钙化醇的静脉内给药显著抑制继发性甲状旁腺功能亢 进，'（Marked Suppression of Secondary Hyperparathyroidism by Intravenous Administration of1, 25-dihydroxycholecalciferol in Uremic Patients), J. Clin. Invest. 74:2136-2143, 1984)。然而，1 a，25-二羟基维生素D3在肾性骨营养不良的继发性 甲状旁腺功能亢进的治疗中的使用，通常被1 a，25-二羟基维生素D3对肠钙吸收和骨骼矿 物钙动员的强力作用导致的高钙血症的发生而被排除。
[0007] 正如以前提到的，继发性甲状旁腺功能亢进通常发生在经历肾透析的患者中。慢 性肾衰竭是继发性甲状旁腺功能亢进的最常见的病因。衰竭的肾脏无法将足够的维生素D 转变成其活性形式，并且无法充分排泄磷酸盐。当这种情况发生时，不溶性的磷酸钙在体内 形成并将钙从循环移除。最终，这引起低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。
[0008] 继发性甲状旁腺功能亢进也可以由胃肠道吸收不良综合征（例如慢性胰腺炎、小 肠病和吸收不良依赖性减肥手术，其中肠不适当地吸收维生素和矿物质）引起，其中这些 综合征可能导致脂溶性维生素D的吸收不足。当维生素D吸收不足时，可能发生低钙血症， 并且随后可能引起PTH分泌的增加，此时身体试图提高血清钙水平。然而，由于1，25(0H) 2D3 的低水平，低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进也可能出现在肾病的早期阶段中。继发性 甲状旁腺功能亢进的其他较不常见的病因是长期锂治疗、维生素D缺乏、营养不良、维生素 D抗性佝偻病或高镁血症（即异常高的血液镁水平）。
[0009] 继发性甲状旁腺功能亢进的症状包括血清PTH、血清磷和血清肌酸酐水平增高。较 不明显的症状包括骨和关节痛、骨骼畸形、骨骼断裂（骨折）、关节肿胀、肾结石、排尿增加、 肌肉虚弱和疼痛、恶心和食欲不振。其他较不常见的症状包括疲劳、上腹疼痛和抑郁。
[0010] 继发性甲状旁腺功能亢进的治疗通常涉及解决低钙血症的隐伏的病因。在患 有慢性肾衰竭的患者中，治疗由磷的饮食限制、增补维生素D的活性形式例如骨化三醇、 Hectorol?或Zemplar? (帕立骨化醇）以及磷酸盐结合剂构成，所述磷酸盐结合剂可以分 成基于钙的结合剂和不基于钙的结合剂。一类更新的药物是钙模拟物，其中一种可以在美 国和澳大利亚作为Sensipar?(西那卡塞）并在欧盟作为Mimpara?商购。钙模拟物已获 得正面响应，并且被FDA批准用于透析患者，但是尚未被批准用于透析前的慢性肾病，这是 由于它们能够提高磷水平等顾虑。大多数患有慢性肾病继发的甲状旁腺功能亢进的患者在 肾移植后改善，但是许多患者继续具有一定程度的移植后残留甲状旁腺功能亢进（即三发 性甲状旁腺功能亢进）以及相伴的骨丧失风险。
[0011] 尽管在患有早期肾功能不全的患者中血清磷通常是正常的，但磷限制可以减轻继 发性甲状旁腺功能亢进。饮食磷限制提高了 1，25-(0H)2D3水平。（参见Portale等，"在患 有中度肾功能不全的儿童中饮食磷对1，25-二羟基维生素D和免疫反应性甲状旁腺激素 的循环浓度的影响"（Effect of Dietary Phosphorus on Circulating Concentrations of1, 25-dihydroxyvitamin D and Immunoreactive Parathyroid Hormone in Children with Moderate Renal Insufficiency)，J.Clin.Invest.73:158〇-1589, 1984)。这进而通过 直接抑制PTH基因转录并通过增加肠的钙吸收来降低PTH。在肾衰竭的较晚阶段，甲状旁 腺功能亢进和1，25-(0H) 2D3缺陷的程度增加，并且磷酸盐限制对1，25-(0H)2D3水平几乎没 有影响。（参见Lopez-Hilker等，"在尿毒症中磷限制独立于钙和骨化三醇的变化逆转甲 状旁腺功會泛允进，'（Phosphorus Restriction Reverses Hyperparathyroidism in Uremia Independent of Changes in Calcium and Calcitriol), Am. J. Physiol. 259:F432-F437, 1990)。这推测是由可用于1，25-(0H)2D3合成的肾质的减少造成的。
[0012] 已发现，几种具有低钙血活性的维生素D类似物在抑制培养的牛甲状旁腺细胞 的PTH分泌中与1，25-(0H) 2D3几乎同样有效。它们包括22-奥沙骨化三醇（OCT) (Brown 等，"维生素D的非钙血型类似物22-奥沙骨化三醇（0CT)抑制甲状旁腺激素合成和分 泌，'（The Non-Calcemic Analog of Vitamin D, 22-〇xacalcitriol (OCT)Suppresses Parathyroid Hormone Synthesis and Secretion), J. Clin. Invest. 84:728-732, 1989) 以及 1，25- (OH) 2-16-烯-23-炔-D3、1，25- (OH) 2-24-二同型-D3 和 1，25- (OH) 2-24-三同 型-22-烯-D3。已在体内详细研究了 22-奥沙骨化三醇的这种作用（参见Brown等，"选择 性维生素D类似物及其治疗应用"(Selective Vitamin D Analogs and their Therapeutic Applications)，Sem. Nephrol 14:156-174, 1994,其报道了 22-奥沙骨化三醇尽管在体内 快速清除，但能够抑制PTH mRNA)。低的、亚最大剂量的骨化三醇和0CT表现出可比的抑制。 也已显示，0CT在尿毒症大鼠和狗中抑制血清PTH。
[0013] 1，25-(0H)2D3的具有低钙血和磷酸盐血作用的另一种类似物是19-去 甲-1，25-(0H) 2D2。骨化三醇的这种类似物具有维生素D2化合物特征性的碳28和碳22处 的双键，但是它缺少在所有天然维生素D化合物中存在的碳19和环外双键。利用牛甲状旁 腺细胞的原代培养物的体外研究证实，19-去甲-1，25-(OH) 2D2具有与1，25-(OH) 2D3相似的 对PTH的抑制效应。使用10_7M的19-去甲-1，25-(0H) 2D2获得对PTH释放的52%的抑制。 在这两种化合物之间，在对PTH分泌的抑制性效应中没有明显差异。
[0014] 随后，在体内进行了初步研究以确定19-去甲-1，25-(0H)2D2的钙血活性。已发 现，1，25- (OH) 2D3 (10ng/ 大鼠 /10 天）与 19-去甲-1，25- (0H2) D2 (100ng/ 大鼠 /10 天）以 相同幅度增加血清钙。因此，选择了三种不同剂量的1，25-(0H)2D3(2、4和8ng)和19-去 甲-1，25-(0H) 2D2(8、25和75ng)用于长期研究。在肾功能不全两个月后，动物在8天的 时间段中以三种所指示的剂量四次接受上述两种化合物。正如预期，1，25-(0H) 2D3抑制 pre-pro-PTH mRNA和PTH分泌。然而，这种降低仅仅在使用8ng剂量时是统计上显著的，并 且这种剂量诱导高钙血症和高磷酸盐血症。另一方面，所有剂量的19-去甲-1，25-(OH) 2D2 都不产生血清离子化钙或血清磷的统计上显著的变化。
[0015] 19-去甲-la, 25 (0H)2D2也被称为帕立骨化醇和19-去甲-la，25_二羟基-麦 角隹丐化醇。一种帕立骨化醇注射剂可以以Zemplar?从Abbott Laboratories, Abbott Park, 111商购。帕立骨化醇（Zemplar?)注射剂描述在美国专利号6, 136, 799中，并且 已被FDA批准并销售，用于伴有慢性肾衰竭（CKD阶段5或晚期肾病（ESRD)，GFR〈15mL/ min/1. 73m2)的继发性甲状旁腺功能亢进的预防和治疗。这种静脉内配方含有2-10微克/ 毫升的帕立骨化醇、30% (v/v)的丙二醇、20% (v/v)的乙醇和约50% (v/v)的水。研究 表明，帕立骨化醇注射剂抑制高水平的PTH，并对血清钙和磷水平具有极小影响。由于它在 1998年4月被FDA批准，因此估计已有约200, 000位患者接受至少一剂帕立骨化醇注射剂。 在临床上，帕立骨化醇注射剂治疗继发性甲状旁腺功能亢进的安全性和效能已被很好地确 立。
[0016] 高磷酸盐血症也是长期血液透析患者中的长期存在的问题，并且可以被治疗剂 量的1，25-(0H) 2D3进一步加剧。（参见Delmez等，"高磷酸盐血症：其在慢性肾病患者中 的结果和治疗，'（Hyperphosphatemia: Its Consequences and Treatment in Patients with Chronic Renal Disease)，Am. J. Kidney Dis. 19:303-317,1992;以及 Quarles 等，"ESRD中的甲状旁腺功能亢进的脉冲口服与静脉内骨化三醇治疗的比较的前瞻性试 验，'(Prospective trial of Pulse Oral versus Intravenous Calcitriol Treatment of Hyperparathyroidism in ESRD)，Kidney Int.45:1710_1721, 1994)。此外，使用大剂量碳酸 钙控制磷酸盐吸收仅仅提高了来自于1，25-(0H)2D3疗法的高钙血症的风险。（参见Meyrier 等，"在经历血液透析的患者中高碳酸f丐摄入对骨病的影响"（The Influence of a High Calcium Carbonate Intake on Bone Disease in Patients undergoing Hemodialysis), Kidney Int. 4:146-153, 1973 ;Moriniere等，"在长期血液透析患者中用高剂量碳酸 钙替代氢氧化铝：高氨血症的消失和甲状旁腺功能亢进的同等控制"（Substitution of Aluminum Hydroxide by High Doses of Calcium Carbonate in Patients on Chronic Hemodialysis:Disappearance of Hyperaluminaemia and Equal Control of Hyperparathyroidism) , Proc. Eur.Dial Transplant Assoc. 19:784-787, 1983 ； 以及Slatopolsky等，"在患有慢性肾衰竭的经历透析的患者中碳酸钙作为磷酸盐结 合剂"（Calcium Carbonate as a Phosphate Binder in Patients with Chronic Renal Failure Undergoing Dialysis)，New Engl. J. Med. 315:157-161，1986)。因此， 1，25-(0H)2D3的可以抑制PTH并对钙和磷酸盐代谢具有次要影响的类似物，将是用于控制 和治疗继发性甲状旁腺功能亢进的理想工具。
[0017] 另一种维生素D类似物即2-亚甲基-19-去甲-(20S)-la，25-二羟基维 生素D 3 (在文献中被称为" 2MD "），也已知抑制PTH产生。（参见美国公开申请号 2011/0034426A1)。尽管因此它似乎是用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的候选物，但是从 美国专利号5, 843, 928也已公知，2MD具有非常强的钙血活性。2MD将骨骼钙动员活性显著 提高到可能为1 a，25_(0H)2D3的10-100倍的水平，同时也表现出肠钙运输活性的中度增 力口。由于对钙从骨骼的动员的这种高度选择性活性，到目前为止，化合物2MD从未被严肃地 当作用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的药剂。
[0018] 发明概述
[0019] 现在已发现，维生素D类似物2MD当在良好控制的条件下给药于需要的受试者时， 具有治疗继发性甲状旁腺功能亢进以及继发性甲状旁腺功能亢进的症状的能力。现在还已 发现，维生素D类似物2MD当在良好控制的条件下给药于需要的受试者时，具有预防继发性 甲状旁腺功能亢进以及继发性甲状旁腺功能亢进的症状的能力。
[0020] 在一种实施方式中，本发明提供了一种通过向表现出继发性甲状旁腺功能亢进的 症状的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来治疗继发性甲状旁腺功能亢进而不在所 述受试者中诱导高钙血症的新方法。
[0021] 在另一种实施方式中，本发明提供了一种通过向表现出继发性甲状旁腺功能亢进 的症状的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲- (20S)-1 a，25-二羟基维生 素D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来治疗继发性甲状旁腺功能亢进的症状 而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法。
[0022] 在又一种实施方式中，本发明提供了一种通过向处于发生继发性甲状旁腺功能亢 进的风险中的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲_(20S)_1 a，25-二羟基 维生素D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来预防继发性甲状旁腺功能亢进而 不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法。
[0023] 在又一种实施方式中，本发明提供了一种通过向处于发生继发性甲状旁腺功能亢 进的风险中的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲_(20S)_1 a，25-二羟基 维生素D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来预防继发性甲状旁腺功能亢进的 症状而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法。
[0024]在一种实施方式中，所述2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素D3被 配制成口服、表面、透皮、肠胃外、可注射或可输注形式，以l〇ng/天至约lug/天范围内的 量给药。优选地，对于继发性甲状旁腺功能亢进的治疗或预防来说，或者对于继发性甲状旁 腺功能亢进的症状的治疗或预防来说，将化合物2MD 口服或肠胃外（i. v.)给药。剂量可以 根据具体的给药途径适合地选择。适合的剂量可以包括每天约l〇ng至约lug范围内的剂 量。优选地，将药剂每周三次静脉内或口服给药于接受血液透析治疗的受试者。
【专利附图】
【附图说明】
[0025] 图1示意说明了使用本文中设想的2MD的腹膜内治疗方案。
[0026] 图2的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的腹膜内给药对血清 PTH的影响。
[0027] 图3的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的腹膜内给药对血清钙 的影响。
[0028] 图4示意说明了使用本文中设想的2MD的口服治疗方案。
[0029] 图5的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清PTH 的影响。
[0030] 图6的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1 a，25-二羟基 维生素D2 (在商品名Zemplar?下销售）的口服给药对血清PTH的影响。
[0031] 图7的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清钙的 影响。
[0032] 图8的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1 a，25-二羟基 维生素D2 (在商品名Zemplar?下销售）的口服给药对血清PTH的影响。
[0033] 图9的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清磷的 影响。
[0034] 图10的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1a，25-二羟基 维生素D2 (在商品名Zemplar?下销售）的口服给药对血清磷的影响。
[0035] 图11的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清肌 酸酐的影响。
[0036]图12的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1a，25-二羟基 维生素D2 (在商品名Zemplar?下销售）的口服给药对血清肌酸酐的影响。
[0037] 图13的图示出了在绝经后妇女的1B期人类试验中各种不同剂量的2MD的口服给 药对血清PTH的影响。
[0038] 详细描述
[0039] 公开了治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进或其症状的方法。所公开的方法 可以基于下面的定义进行如下的进一步描述。
[0040] 除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域 的普通技术人员所通常理解的相同的意义。在本文中具体提到的所有出版物和专利，为包 括描述和公开在出版物中报道的可能与本发明相结合使用的化学物质、仪器、统计分析和 方法在内的所有目的，以其全部内容通过参考并入本文。在本说明书中引用的所有参考文 献应该被视为指示了本领域的技术水平。本文中的任何内容不应被解释为承认本发明没有 权利早于通过在先发明的这些公开。
[0041] 在说明书和权利要求书中，术语"包括"和"包含"是开放性术语，并且应该被解 释为意味着"包括但不限于"。这些术语涵盖了更加限制性的术语"基本上由……构成"和 "由……构成"。还应该指出，术语"包含"、"包括"、"特征在于"和"具有"可以互换使用。
[0042] 当在本文中和权利要求书中使用时，没有具体数量的指称包括其复数指称物，除 非上下文明确叙述不是如此。此外，无具体数量的指称、术语"一个或多个"和"至少一个" 可以互换使用。
[0043] 当提供值的范围时，应该理解，在所述范围的上下限之间的每个居间值和居间值 的任何组合或子组合，以及所述陈述的范围内的任何其他陈述的或居间的值，都被涵盖在 所叙述的值的范围之内。
[0044] 某些范围在本文中用前面带有术语"约"的数值描述。术语"约"在本文中被用于 为它之后的准确数字以及接近或近似于该术语之后的数字的数字提供文字上的支持。在确 定数字是否接近或近似于具体叙述的数字时，接近或近似的未叙述的数字可以是在提出它 的上下文中提供了具体叙述的数字的基本等同性的数字，因此一般是指比具体叙述的数字 或值低或高10%的数字或值。
[0045] 所公开的方法可用于在需要的患者中治疗和/或预防继发性甲状腺机能亢进。需 要的患者可以包括但不限于患有或有风险发生肾脏疾病或障碍后的继发性甲状腺机能亢 进的患者。需要的患者可以包括但不限于患有或有风险发生例如由肾衰竭造成的肾性骨营 养不良后的继发性甲状腺机能亢进的患者。需要的患者可以包括经历肾透析的患者。需要 的患者可以包括但不限于作为胃肠道吸收不良综合征（例如慢性胰腺炎、小肠病和吸收不 良依赖性减肥手术，其中肠不适合地吸收维生素和矿物质）的结果而患有或有风险发生继 发性甲状腺机能亢进的患者。需要的患者可以包括但不限于作为长期锂疗法、维生素D缺 乏、营养不良、维生素D抗性佝偻病或高镁血症（即异常高的血镁水平）的结果而患有或有 风险发生继发性甲状腺机能亢进的患者。
[0046] 所公开的方法可用于在需要的患者中治疗和/或预防继发性甲状腺机能亢进的 症状。通过本公开的方法治疗和/或预防的继发性甲状腺机能亢进的症状可以包括但不 限于：骨骼弱化；钙化防御（此时钙在皮肤中形成结块并引起周围组织的溃疡和潜在的死 亡）；心血管并发症；异常的脂肪和糖代谢；瘙痒（瘙痒症）；和低血液计数（贫血症）。通 过本公开的方法治疗和/或预防的继发性甲状腺机能亢进的其他症状可以包括：血清PTH、 血清磷和血清肌酸酐水平的提高。通过本公开的方法治疗和/或预防的继发性甲状腺机能 亢进的其他症状可以包括：骨骼和关节痛，骨骼畸形，骨骼断裂（骨折），关节肿胀，肾结石， 排尿增加，肌肉虚弱和疼痛，恶心和食欲不振。通过本公开的方法治疗和/或预防的继发性 甲状腺机能亢进的另外症状可以包括：疲劳，上腹疼痛和抑郁。
[0047] 以前已证实，每天通过饮食给药300ng 1〇,25-二羟基维生素03(1，25(011)203)， 可以通过减轻肾病的症状而有效地预防肾病和肾衰竭。（参见James Wonkee Kim, "1 a，25-二羟基维生素D3对系统性红斑狼疮的MRL/MpJ-fas/lpr模型的影响"（Effects of 1 a , 25-dihydroxyvitamin D3on the MRL/MpJ-fas/lpr model of systemic lupus erythematosus), (Ph.D.论文，University of Wisconsin-Madison(2009))。例如，以前已 经显示，在系统性红斑狼疮（SLE)的MRL/Mpj-FAS 1P1:(MRL/Ipr)小鼠模型中，给药1 a，25-二 羟基维生素D3(1，25(0H)2D3)完全阻止了蛋白尿症。（参见同上）。然而，这种治疗总是伴 有严重的高钙血症。高钙血症（即血液中钙水平提高）可以引起严重的身体问题，包括死 亡。具体来说，钙增加约2mg/100ml被认为是轻度高钙血症，并且被认为没有问题。然而， 钙水平提高超过2mg/100ml被认为是严重高钙血症，并且可以引起肾脏、心脏和主动脉的 钙化。显然，由于引起的高钙血症，这种化合物的使用对于治疗或预防继发性甲状旁腺功能 亢进或其症状来说不是最佳的。
[0048] 2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3 (2MD)是 1，25 (OH) 2D3 的一种类似物，其已被显示对骨骼具有提高的体内效力，但是对肠的钙吸收没有变化。 2MD的整体合成在1998年12月1日出版的题为"2-亚烷基-19-去甲-维生素D化合 物"（2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds)的美国专利号 5, 843, 928 中更完整地 说明和描述，所述专利的说明书具体地通过参考并入本文。2MD的生物学活性也被报道在美 国专利号5, 843, 928和Shevde等，" 1 a，25-二羟基维生素D3的强力类似物选择性地诱导 骨形成，'（A Potent Analog of 1 a , 25-dihydroxyvitamin D3Selectively Induces Bone Formation)，PNAS, Vol. 99, No. 21pp 13487-13491 (2002)中，二者具体地通过参考并入本 文。
[0049] 在本文中公开的方法中，2MD可以被给药以治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能 亢进和/或其伴随的症状而不引起严重的高钙血症，同时还导致血液中磷和肌酸酐水平降 低以及血液中PTH水平降低。
[0050] 此外，在本文中公开的方法中，通过降低血液中磷、肌酸酐和PTH的水平，2MD可用 于治疗和减轻肾病的继发性甲状旁腺功能亢进的严重性及其伴随的症状，而不引起严重的 _隹丐血症。
[0051] 当在本文中使用时，"高钙血症"是指血液中高于2mg/100ml的升高的钙水平。在 正常受试者中，钙水平约为9-10. 5mg/dL或2. 2-2. 6mmol/L。在严重高钙血症（即钙水平高 于15-16mg/dL或3. 75-4mmol/L)的情形中，可能发生昏迷和心脏停搏。
[0052] 因此，本发明提供了通过向受试者给药治疗有效量的2-亚甲基-19-去 甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素D3 (2MD)或其可药用盐，在有风险发生继发性甲状旁腺功 能亢进的受试者中治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其伴随的症状，和在表 现出继发性甲状旁腺功能亢进的症状的受试者中治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢 进和/或其伴随的症状，而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法，其中2MD具有结构 (I)：
【权利要求】
1. 2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3或其可药用盐的用途，其用于 在患有或有风险发生继发性甲状旁腺功能亢进或其症状的受试者中治疗或预防继发性甲 状旁腺功能亢进或其症状，而不在所述受试者中诱导高钙血症。
2. 权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3被配制在口服、表面、透皮、肠胃外、注射或输注剂型中。
3. 权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3以向所述受试者给药约20ng/天至约lug/天的剂量被配制。
4. 权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3以向所述受试者给药约40ng/天至约600ng/天的剂量被配制。
5. 权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3以向所述受试者给药约600ng/天的剂量被配制。
6. 权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3以向所述受试者给药约400ng/天的剂量被配制。
7. 权利要求1的用途，其中所述受试者正接受血液透析治疗。
8. 权利要求7的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S) -1 a，25-二羟基维生素 D3被配制在用于每周约三次向所述受试者给药的剂型中。
9. 权利要求1的用途，其中所述继发性甲状旁腺功能亢进的症状选自血清PTH、血清磷 和血清肌酸酐。
【文档编号】A61P3/14GK104394871SQ201380034681
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】赫克托·F·代卢卡, 洛里·A·普拉姆, 朱莉娅·B·泽拉, 玛格丽特·克拉格特－达姆 申请人:威斯康星旧生研究基金会