米索前列醇制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种降低女性在引产术期间或之后需要使用抗生素的感染的可能性的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，感染的可能性被降低。
【专利说明】米索前列醇制剂
[0001] 本发明涉及米索前列醇用于怀孕女性的引产的用途，并且特别地涉及含有大约 200yg米索前列醇（misoprostol)的持续递送装置或插入物（insert)用于阴道内使用的 用途。这样的用途包括治疗方法和用于这样的方法中的组合物。
[0002] 米索前列醇是一种前列腺素E1的合成类似物，并且已日益被经阴道和经口施用以 用于子宫颈催熟和引产。在一些国家，其可作为100yg或200yg片剂获得，其被四等分或 对分然后置于阴道中，每四至六小时一次。然而，劈开的片剂未提供对米索前列醇用药的足 够控制，自所述片剂片段的药物释放也不是稳定的或被良好限定。
[0003] 我们的专利申请W02004/029125公开了一种包含在交联聚氨酯聚合物中的米索 前列醇的受控释放阴道栓剂。提供了体外持续释放数据。我们的专利申请W02006/013335 公开了这样的米索前列醇交联聚氨酯持续释放装置的长期储存性质可以通过将水含量维 持在低水平而得到改进。
[0004] 已经可以获得商标为Propess/Cervidil的含前列腺素的阴道栓剂达很多年。其 含有IOmg的在交联聚氨醋基质中的PGE2前列腺素地诺前列酮（dinoprostone)用于持续 阴道释放。该阴道栓剂容纳在洁净袋中并且具有可取回的索或带，允许该阴道栓剂在所需 剂量已被施用后或者当妇女在分娩期间达到适当阶段时被收回。
[0005] 含有前列腺素的交联聚氨酯制剂还在US4931288中被公开。
[0006] 专利US6642278、US2004/044080 和W02003/011301 公开了其他背景信息。
[0007] 人类女性的正常妊娠期为约40周。如果怀孕进行超过40周期限而婴孩没有降 生，则可以考虑引产术。通常，如果怀孕超过第41或42周，则考虑引产。也可以出于各种 其他医学原因而考虑引产。所谓的〃比效普评分（BishopScore)〃和〃改良的比效普评分 (ModifiedBishopScore)"是用来评估分娩的进行和/或用来确定将是否需要引产术的分 娩前评分系统。分娩的持续时间与改良的比效普评分反相关；超过8的评分说明患者最有 可能实现成功的阴道分娩。小于4的改良的比效普评分通常需要在其他方法之前使用宫颈 催熟方法。比效普评分和/或改良的比效普评分的确定涉及评估某些因素，包括宫颈扩张、 宫颈长度、宫颈消失、宫颈一致性、宫颈位置和胎儿位置。
[0008] 引产易于使妇女更疼痛并且可能导致镇痛药的增加使用。还可能的是，引产可能 导致婴儿剖腹产分娩的可能性增大。引产的医学原因包括母亲的高血压（hypertension) 或先兆子痫（pre-eclampsia)。然而，引产可能具有不良事件，如子宫收缩过速（uterine tachysystole)、胎儿心率（FHR)异常、羊水胎奠（meconiuminamnioticfluid)、不良新生 期状态（poorneonatalcondition)(阿普加评分（Apgarscore))、产后出血（postpartum haemorrhage)、绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis)、糖尿病（diabetes)和不良新生期呼吸 (poorneonatalrespiration)〇
[0009] 已考察了米索前列醇受控释放阴道栓剂的可能的临床用途并且结果公开于大 量文献，包括Powers等JournalofClinicalPharmacology2008,48:26-34,Ewert 等,ObstetGynecol2006 ；108:1130-7,Wing等,JReprodMed2008 ； 53:695-696,Castaneda等AmericanJnofObstetGyneco2005 ;193;1071_5,Rayburn 等，JSocGynecolInvestig2006;13:112-7,Pevzner等，ObstetGynecol2009; 114:261-7,WingObsterGynecol2008;112:801-12,Wing等，ObstetGynecol2011; 117:533_41,Pevzner等，ObstetGynecol2〇〇9;II4J3I5-2I和Pevzner等，EuropeanJ ObstetGynecolandReprBiology2011:156, 144-148。临床试验的结果还公开于我们的 公开W02011/156812,其中比较的原理基础是缺少药物或逐步上升的米索前列醇剂量。一般 来讲，这些研宄显示使用米索前列醇200yg阴道栓剂提高阴道分娩的速度，而不增加剖腹 产分娩率。
[0010] 本申请基于含米索前列醇的受控释放阴道栓剂的进一步惊人益处的发现。
[0011] 本发明在一方面提供一种减少女性从开始活跃分娩至引产术后分娩的时间的方 法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联反 应产物的插入物，所述插入物含有200yg米索前列醇；相比于施用含有IOmg地诺前列酮的 所述插入物，所述时间被减少。
[0012] 另一方面提供一种降低女性在引产术期间或之后需要使用抗生素的感染的可能 性的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的 交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200yg米索前列醇；
[0013] 相比于施用含有IOmg地诺前列酮的所述插入物，所述感染的可能性被降低。
[0014] 含有200yg米索前列醇或IOmg地诺前列酮的插入物也可以称为含有〃剂量储库 (dosereservoir)"。例如，含有200yg米索前列醇的插入物可以说成包含〃米索前列醇 的200yg(剂量）储库"。技术人员将理解，短语〃剂量储库〃可以提及在任何给定递送装 置-例如阴道插入物内含有的治疗剂的总量。在布置在患者体内后，装置可以从储库释放 治疗剂。释放可以定义为受控释放，其中例如预定量的药剂在预定时间期内或以预定时间 间隔自该装置释放。释放可以另外定义为"持续释放"，其中治疗剂的释放在整个布置期内 被维持（以恒定或变化的速率）。
[0015] 另一方面提供一种减少女性在引产术期间的药物用药时间的方法，所述方法 包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应 产物的插入物，所述插入物含有200yg米索前列醇；相比于施用含有IOmg地诺前列酮 (disoprostone)的所述插入物，所述时间被减少。
[0016] 本发明还涉及含米索前列醇的插入物在人类女性中在任意这些方法中的治疗 用途；或其制造方法；并且涉及含米索前列醇的插入物在患有本文中描述的任何临床状 况（高血压（hypertension)，先兆子痫（preeclampsia)，子宫内生长受限（intrauterine growthrestriction)，胎膜破裂（membranesrupture)等）的女性的引产术中的用途。分 娩相关的不良事件可以被减少。
[0017] 将所述含米索前列醇的插入物的作用与在相同交联聚氨酯中的含地诺前列酮的 插入物进行比较。术语"插入物"是指聚氨酯水凝胶持续递送装置，其可以被加载以药物 (米索前列醇；或用于比较的地诺前列酮）。术语MVI200 (或仅MVI)是指含有200yg米 索前列醇的配制的聚氨酯插入物。术语DVI是指含有IOmg地诺前列酮的配制的聚氨酯插 入物，其在本文中的实验数据中被用作比较的基础。含药物的插入物也可以称为阴道栓剂。 在本文的实验数据中，术语"插入物"也用来包括加载有药物的插入物。
[0018] 所述插入物向患者阴道内地提供米索前列醇的持续受控递送。可以提供取回装置 用于根据临床需要在理想时间收回含药物的插入物。
[0019] 所述女性可以是经产的（parous)或未经产的（nulIiparous)。
[0020]引产术可能在大量临床状况中需要，所述临床状况包括高血压和先兆子痫。引产 通常是由于女性妊娠过期（post-term)(正常40周），例如在40至41周的范围内，或大于或 等于41周的范围内。引产还可能是由于子宫内生长受限或胎膜早破（prematurerupture ofmembranes) 〇
[0021] 可以向所述女性提供催产素，尤其是在首次住院期间达少于8小时。
[0022] 可能出现需要使用抗生素的多种感染，包括绒毛膜羊膜炎。此种感染对母亲或婴 儿（新生儿）可能是有损害的。感染可能需要在产时、产后或在初生时进行治疗。绒毛膜 羊膜炎是由（细菌）感染引起的并且导致羊膜和/或绒毛膜（胎膜）的发炎。已知绒毛膜 羊膜炎延长分娩。绒毛膜羊膜炎的病征和/或症状可以包括，例如，发热（温度>37.5°C)、 子宫触痛（uterinetenderness)、胺性阴道排出物（purulentvaginaldischarge)和/或 持久性母亲或胎儿心搏过速（persistentmaternalorfoetaltachycardia)。抗生素使 用是在这样的时间期期间向女性或新生儿施用的所有种类的总抗生素。
[0023] 婴儿的分娩可以是经阴道的或通过剖腹产。阴道分娩是自发的或是在仪器的帮助 下。
[0024] 米索前列醇可以在宫颈催熟（cervicalripening)和引产中起作用。令人惊奇的 是，分娩的持续时间被减少-即使是在所述含米索前列醇的插入物从女性阴道中取出后。
[0025] 可以认为分娩包括两个阶段。这些阶段的第一个称为〃潜伏〃期而第二个是〃活 跃期"。分娩的潜伏期可以定义为在出现有规律的子宫收缩时开始并且在活跃分娩期开始 后结束。活跃分娩可以定义为其中出现至4cm的渐进式宫颈扩张以及任何频率的收缩的阶 段，或定义为其中检测到以10分钟内三次以上的频率并且持续45秒以上的有节奏的、坚实 的、足够的、有质量的子宫收缩的阶段。这些收缩可以引起渐进式子宫变化。因此，活跃分 娩可以在女性达到4cm的宫颈扩张时开始并且预期活跃分娩的持续时间典型地为6小时， 在该时间期间宫颈进一步扩张至IOcm或变为"完全扩张的〃。
[0026] 现在已证实，阴道内施用含米索前列醇的插入物减少分娩的潜伏和/或活跃期的 持续时间。
[0027] 所述含米索前列醇的插入物在由临床医生确定的时间通过引入到女性中进行施 用。从施用至活跃分娩（如本文所定义）的时间称为"至活跃分娩的时间"并且等于潜伏 分娩的持续时间。在引发活跃分娩后，至婴儿分娩的时间称为"从活跃分娩至分娩的时间 〃。并且这是活跃分娩的持续时间。用药期是从将含药物的插入物插入到女性中至其取出 的时间。
[0028] 现在将通过实施例的方式呈现实验临床试验数据。
[0029] 图1显示至任何分娩（包括经阴道和剖腹产的分娩）的时间。
[0030] 实验
[0031] 总体研究设计
[0032] 这是需要宫颈催熟和引产术的处在或邻近怀孕期的大约1，350个受试者的III 期、双盲、随机、多中心研宄。
[0033] 治疗由施用随机分配的MVI 200或DVI中的一种组成。未经产的和经产的受试者 以双盲方式在其产次队列内随机分配到她们的指定治疗。除非发生需要提前取出的事件 (例如，活跃分娩或产时不良事件（AE)发作），插入物在原位保持24小时。在取出插入物并 且完成30分钟的等待期后，如果需要，允许催产素以增强或诱导分娩。募集人数通过位置 和产次区分，并且进行随机化以确保募集大约60%未经产的受试者和40%经产的受试者。
[0034] 详细设计
[0035] 此III期研宄是将MVI200与DVI进行比较的双盲、随机研宄。DVI(Cervidilw
[ForestLaboratories],Propess?[FerringPharmaceuticals])是MVI200 的恰当比较 物，因为它是美国可获得的最常用的市售宫颈催熟产品并且因为它在外观上与MVI相同， 从而允许该研宄是双盲的。DVI在美国被标称用于单一剂量的单次施用，并且在12小时取 出。然而，在储库中有足量的药物从而允许经由受控释放进行连续用药多达24小时。因此， 该产品在一些欧洲国家被批准用于长达24小时的施用。FDA同意允许在此研宄期间DVI的 长达24小时的用药以便保持该研宄的盲性。
[0036] 研宄被随机化以防止在不同治疗组的施用方面的偏向并且试图在整个研宄队伍 上具有基线特性的平均分布。
[0037] 合格的受试者被随机化以接受以下治疗之一：MVI200或DVI
[0038] 受试者用一种阴道插入物治疗长达24小时，仅一次。
[0039] 当需要时，在取出研宄药物后至少30分钟（假定没有禁忌症候并且不存在活跃分 娩），允许静脉内的催产素。
[0040] MVI200 和DVI(Cervidil)由ControlledTherapeutics(Scotland)Ltd制造和发 售。
[0041] MVI具有三种组分：
[0042] ?水凝胶聚合物基质，尺寸大约30x IOx 0.8mm
[0043] ? 200mcg米索前列醇储库，以受控速率释放
[0044] ?取回带，其由其中放置有所述聚合物基质的惰性绦丝（wovenpolyester)构成
[0045] DVI具有三种组分：
[0046] ?水凝胶聚合物基质，尺寸大约30x IOx 0.8mm
[0047] ?IOmg地诺前列酮储库，以大约0. 3mg/小时释放
[0048] ?取回带，其由其中放置有所述聚合物基质的惰性涤丝构成。
[0049] 批号信息提供在表1中。
[0050] 表1 :研宄药物（MVI和DVI)批号
[0051]
【权利要求】
1. 降低女性在引产术期间或之后需要使用抗生素的感染的可能性的方法，所述方法包 括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的 插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述感染的可能性被降低。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述女性是未经产的。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述女性是经产的。
4. 根据权利要求1的方法，其中引产是由于高血压。
5. 根据权利要求1的方法，其中引产是由于先兆子痫。
6. 根据权利要求1的方法，其中引产是由于所述女性妊娠过期。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述女性在40至41周的范围内妊娠过期。
8. 根据权利要求6的方法，其中所述女性在大于或等于41周的范围内妊娠过期。
9. 根据权利要求1的方法，其中引产是由于子宫内生长受限所致。
10. 根据权利要求1的方法，其中引产是由于胎膜早破所致。
11. 根据权利要求1的方法，其中所述女性在首次住院期间被提供以催产素达少于8小 时。
12. 根据权利要求1的方法，其中所述感染是绒毛膜羊膜炎。
13. 根据任一前述权利要求的方法，其中分娩是经阴道的。
14. 根据任一前述权利要求的方法，其中分娩是剖腹产的。
15. 根据任一前述权利要求的方法，其是产时的。
16. 根据任一前述权利要求的方法，其是产后的。
17. 根据任一前述权利要求的方法，其是新生期的。
18. 减少女性从开始活跃分娩至引产术后分娩的时间的方法，所述方法包括向所述女 性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所 述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述时间被减少。
19. 根据权利要求18的方法，其中分娩是经阴道的。
20. 根据权利要求18的方法，其中分娩是剖腹产的。
21. 减少女性在引产术期间的药物用药时间的方法，所述方法包括向所述女性阴道内 地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物 含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述时间被减少。
22. 包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物并且含有200 y g米索 前列醇的插入物，其用于任一前述权利要求的方法。
23. 用于权利要求1-21中任一项的方法的米索前列醇。
24. 用于降低女性在引产术期间或之后需要使用抗生素的感染的可能性的方法的米索 前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交 联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇；相比于施用含有10mg地 诺前列酮的所述插入物，所述感染的可能性被降低。
25. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中所述女性是未经产的。
26. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中所述女性是经产的。
27. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中引产是由于高血压。
28. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中引产是由于先兆子痫。
29. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中引产是由于所述女性妊 娠过期。
30. 用于权利要求29的用途的米索前列醇，其中所述女性在40至41周的范围内妊娠 过期。
31. 用于权利要求29的用途的米索前列醇，其中所述女性在大于或等于41周的范围内 妊娠过期。
32. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中引产是由于子宫内生长 受限所致。
33. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中引产是由于胎膜早破所 致。
34. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中所述女性在首次住院期 间被提供以催产素达少于8小时。
35. 权利要求24的米索前列醇，用于权利要求24的用途，其中所述感染是绒毛膜羊膜 炎。
36. 用于权利要求24-35中任一项的用途的米索前列醇，其中分娩是经阴道的。
37. 用于权利要求24-35中任一项的用途的米索前列醇，其中分娩是剖腹产的。
38. 用于权利要求24-37中任一项的用途的米索前列醇，其中减少使用抗生素是减少 产时使用。
39. 用于权利要求24-37中任一项的用途的米索前列醇，其中减少使用抗生素是减少 产后使用。
40. 用于权利要求24-37中任一项的用途的米索前列醇，其中减少使用抗生素是减少 新生期使用。
41. 用于减少女性从开始活跃分娩至引产术后分娩的时间的方法的米索前列醇，所述 方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应 产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述时间被减少。
42. 权利要求41的米索前列醇，用于权利要求41的用途，其中分娩是经阴道的。
43. 权利要求41的米索前列醇，用于权利要求41的用途，其中分娩是剖腹产的。
44. 用于减少女性在引产术期间的药物用药时间的方法的米索前列醇，所述方法包括 向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插 入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述时间被减少。
【文档编号】A61P15/04GK104487077SQ201380039097
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月25日 优先权日:2012年7月26日
【发明者】芭芭拉·L·鲍尔斯 申请人:辉凌公司