米索前列醇组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及米索前列醇用于怀孕女性的引产术的用途，并且特别涉及含有大约200μg米索前列醇的持续递送装置或插入物用于阴道内使用的用途。所述用途包括治疗方法以及用于这样的方法中的组合物。
【专利说明】米索前列醇组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及米索前列醇用于怀孕女性的引产的用途，并且特别地涉及含有大约 200 yg米索前列醇（misoprostol)的持续递送装置或插入物（insert)用于阴道内使用的 用途。所述用途包括治疗方法以及用于这样的方法中的组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 米索前列醇是一种前列腺素Ei的合成类似物，并且已日益被经阴道和经口施用以 用于子宫颈催熟和引产。在一些国家，其可作为100 u g或200 y g片剂获得，其被四等分或 对分然后置于阴道中，每四至六小时一次。然而，劈开的片剂未提供对米索前列醇用药的足 够控制，自所述片剂片段的药物释放也不是稳定的或被良好限定。
[0004] 我们的专利申请W02004/029125公开了一种包含在交联聚氨酯聚合物中的米索 前列醇的受控释放阴道栓剂。提供了体外持续释放数据。我们的专利申请W02006/013335 公开了这样的米索前列醇交联聚氨酯持续释放装置的长期储存性质可以通过将水含量维 持在低水平而得到改进。
[0005] 已经可以获得商标为Propess/Cervidil的含前列腺素的阴道栓剂达很多年。其 含有10mg的在交联聚氨醋基质中的PGE2前列腺素地诺前列酮（dinoprostone)用于持续 阴道释放。该阴道栓剂容纳在洁净袋中并且具有可取回的索或带，允许该阴道栓剂在所需 剂量已被施用后或者当妇女在分娩期间达到适当阶段时被收回。
[0006] 含有前列腺素的交联聚氨酯制剂还在US4931288中被公开。
[0007]专利US6642278、US2004/044080和W02003/011301公开了其他背景信息。
[0008] 人类女性的正常妊娠期为约40周。如果怀孕进行超过40周期限而婴儿没有降 生，则可以考虑引产术。通常，如果怀孕超过第41或42周，则考虑引产。也可以出于各种 其他医学原因而考虑引产。所谓的〃比效普评分（Bishop Score)〃和〃改良的比效普评分 (Modified Bishop Score)"是用来评估分娩的进行和/或用来确定将是否需要引产术的分 娩前评分系统。分娩的持续时间与改良的比效普评分反相关；超过8的评分说明患者最有 可能实现成功的阴道分娩。小于4的改良的比效普评分通常需要在其他方法之前使用宫颈 催熟方法。比效普评分和/或改良的比效普评分的确定涉及评估某些因素，包括宫颈扩张、 宫颈长度、宫颈消失、宫颈一致性、宫颈位置和胎儿位置。
[0009] 引产易于使妇女更疼痛并且可能导致镇痛药的增加使用。还可能的是，引产可能 导致婴儿剖腹产分娩的可能性增大。引产的医学原因包括母亲的高血压（hypertension) 或先兆子痫（pre-eclampsia)。然而，引产可能具有不良事件，如子宫收缩过速（uterine tachysystole)、胎儿心率（FHR)异常、羊水胎奠（meconium in amniotic fluid)、不良新生 期状态（poor neonatal condition)(阿普加评分（Apgar score))、产后出血（postpartum haemorrhage)、绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis)、糖尿病（diabetes)和不良新生期呼吸 (poor neonatal respiration)〇
[0010] 已考察了米索前列醇受控释放阴道栓剂的可能的临床用途并且结果公开于大 量文献，包括Powers等Journal of Clinical Pharmacology 2008,48:26-34,Ewert 等,Ob s t e t Gynecol 2006 ；108:1130-7,Wing等,J Reprod Med2008 ； 53:695-696,Castaneda等American Jn of Obstet Gyneco 2005 ;193;1071_5,Rayburn 等，J Soc Gynecol Investig 2006 ;13:112-7,Pevzner等，Obstet Gynecol 2009; 114:261-7,Wing Obster Gynecol 2008;112:801-12,Wing等，Obstet Gynecol 2011; 117:533_41, Pevzner等，Obstet Gynecol 2〇〇9;ll4, 1315_21和Pevzner等，European J Obstet Gynecol and Repr Biology2011:156, 144-148。临床试验的结果还公开于我们的 公开W02011/156812,其中比较的原理基础是缺少药物或逐步上升的米索前列醇剂量。一般 来讲，这些研宄显示使用米索前列醇200 y g阴道栓剂提高阴道分娩的速度，而不增加剖腹 产分娩率。
[0011] 本申请基于含米索前列醇的受控释放阴道栓剂的进一步惊人益处的发现。
[0012] 发明概述
[0013] 含有200 yg米索前列醇的阴道插入物可以用来在女性受试者中引产。本发明基 于以下发现，即通过施用含有200 yg米索前列醇的阴道插入物的引产导致显著的益处（例 如，减少的分娩相关不良事件/改进的结果），这些益处在通过施用含有l〇mg地诺前列酮的 阴道插入物进行引产时没有被观察到。这些益处和改进的结果在以下描述。
[0014] 因此，本发明的第一方面提供一种在女性中减少在引产术之后的以下各项的方 法：
[0015] (i)分娩前催产素使用
[0016] (ii)分娩前施用的催产素的总剂量；
[0017] (iii)分娩前催产素使用的持续时间；和
[0018] (iv)催产素的最大剂量，
[0019] 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交 联聚氨酯反应聚氨酯产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇；
[0020] 相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，减少（i)、（ii)、（iii)和（iv)被 减小。
[0021] 含有200 y g米索前列醇或10mg地诺前列酮的插入物也可以称为含有"剂量储库 (dose reservoir)"。例如，含有200 yg米索前列醇的插入物可以说成包含"米索前列醇的 200 yg(剂量）储库"。技术人员将理解，短语"剂量储库"可以指在任何给定递送装置-例 如阴道插入物内含有的治疗剂的总量。在布置在患者体内后，装置可以从该储库释放治疗 剂。释放可以限定为受控释放，其中例如预定量的药剂在预定时间期内或以预定时间间隔 自该装置释放。释放还可以被限定为"持续释放"，其中治疗剂的释放在整个布置期内被维 持（以恒定或变化的速率）。
[0022] 催产素是通常用于引产的天然存在的激素。在本发明情况中，要被引产的女性可 以被施用包含米索前列醇的单个阴道插入物达由临床医生确定的时间期。例如，包含米索 前列醇的插入物可以施用多达约24小时。如果在预定时间之后，还是没有开始分娩的活跃 期的迹象，则可以施用催产素。催产素可以在30分钟等待期结束后施用，该等待期从取出 所述阴道插入物时开始。
[0023] 催产素可以例如根据剂量方案如例如"低剂量"方案进行用药。可以使用约ImU/ min的起始剂量并且如果还没有建立活跃分娩模式，则这可以增加至约l-4mU/min，每30分 钟一次。施用的催产素的最大剂量可以为30mU/min。
[0024] 如果使用含有200yg米索前列醇而不是10mg地诺前列酮的阴道插入物进行引 产，则观察到对于催产素的需要、催产素使用的持续时间、总的催产素剂量和最大催产素剂 量的显著减少。
[0025] 将含米索前列醇的插入物的作用与在相同交联聚氨酯中的含地诺前列酮的插入 物进行比较。术语"插入物"是指聚氨酯水凝胶持续递送装置，其可以被加载以药物（米 索前列醇；或用于比较的地诺前列酮）。术语MVI或MVI200是指含有200yg米索前列醇 的配制的聚氨酯插入物。术语DVI是指含有10mg地诺前列酮的配制的聚氨酯插入物，其被 用作用于在本文中的实验数据的比较的基础。含药物的插入物也可以称为阴道栓剂。在本 文的实验数据中，术语〃插入物〃也用来包括加载药物的插入物。
[0026] 所述插入物向女性患者经阴道地提供米索前列醇的持续和/或受控递送。可以提 供取回装置用于根据临床需要在所需时间收回所述插入物。
[0027] 本发明的第二方面提供一种在被引产的女性中减少至分娩的时间的方法，所述方 法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产 物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇；相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述 插入物，所述减少的至分娩的时间被减少。
[0028] 婴儿的分娩可以是经阴道的或通过剖腹产。阴道分娩是自发的或在仪器帮助下 的。在通过施用含200yg米索前列醇的插入物引产后，婴儿的分娩可以在约24小时内或 约12小时内发生。
[0029] 分娩时间可以从分娩发作开始，其包括潜伏期和活跃期。这样，观察到的至分娩的 时间的减少可以作为分娩的潜伏期和/或活跃期的持续时间减少的结果发生。应理解，含 有米索前列醇的插入物可以在活跃分娩发作时取出。
[0030] 除了减少至分娩的时间之外，本发明的发明人已发现，通过阴道施用含200yg米 索前列醇（相对于l〇mg地诺前列酮）的插入物的引产术极大地增大了女性经阴道分娩婴 儿的可能性。另外，或备选地，在通过施用含200 yg米索前列醇的插入物的引产术后，经阴 道分娩可以在约24小时内或约12小时内发生。
[0031]一般地，本发明涉及用于引产的基于米索前列醇的插入物（例如MVI200)，其中相 比于利用基于地诺前列酮的插入物（例如DVI)的引产，利用基于米索前列醇的插入物的引 产术提供益处和/或减少分娩相关的不良事件。
[0032]引产术可以在大量临床情形下使用。例如，女性可以由于胆汁淤滞 (cholestatis)、先兆子痫（pre-eclampsia)、胎膜早破（premature rupture of membranes)而被引产。另外或备选地，可以由于胎儿巨大症（foetal macrosomia)和/或 子宫内生长受限（intrauterine growth restriction)而进行引产。也可以因为女性妊娠 过期（post term)(正常40周）而进行引产。例如，妊娠过期女性可以已怀孕达约40至41 周之间的任何时间或达等于或大于41周的时间。
[0033] 在由于上述临床情形中的一种或多种而被引产的女性中，本发明的发明人已确定 与通过施用含200 y g米索前列醇的插入物进行引产相关的一系列益处，这些益处在使用 包含10mg地诺前列酮的插入物进行引产时没有观察到。
[0034] 本发明的发明人已观察到，在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列 醇（相对于地诺前列酮）的插入物的引产术导致降低的II类胎儿心率（category II foetal heart rate)的发生率。II类胎儿心率可以包括这样的心率，其表现出例如心动 过速（tachycardia)、心动过缓（bradycardia)、丧失可变性或最小可变性（loss of or minimal variability)、变异型心率减慢（variable decelerations)和/或延长型心率减 慢（prolonged decelerations)的迹象。
[0035]另外，本发明的发明人已观察到，在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索 前列醇（相对于地诺前列酮）的插入物的引产术导致降低的被分配小于7的出生后1分 钟的APGAR评分的新生儿的可能性。APGAR(外观（Appearance)，脉搏（￡ulse)，面部扭曲 (grimace)，活动性（Activity)，呼吸（Respiration))评分被用作用来快速和可再现地评 估和报告产后婴儿的健康的工具。APGAR评分可以在产后1分钟和5分钟被记录。这些评 分可以称为第1分钟和第5分钟APGAR评分。一般地，3以下的评分表明该婴儿处于临界状 态，而约4至约6的评分表明该婴儿仅适度临界。分配7以上的评分的婴儿通常认为是正 常的。
[0036] 在一些情况中，诸如钳或吸杯的仪器被用于分娩婴儿。在其他情况中，可能需要通 过剖腹产来分娩婴儿。本发明的发明人已观察到，在本文描述的一些临床情形中，使用基于 米索前列醇（相对于地诺前列酮）的插入物的引产术导致降低的对于仪器辅助的经阴道分 娩和/或剖腹产分娩的需要。
[0037] 在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇（相对于地诺前列酮）的插 入物的引产术导致减少的抑制分娩剂/药使用。抑制分娩剂/药可以用来抑制、阻止或减 少分娩期间的宫缩。抑制分娩药的实例可以包括特布他林（terbutaline)或硫酸镁。
[0038] 在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇（相对于地诺前列酮）的插 入物的引产术导致降低的产后出血的风险。产后出血可以表征为女性在产后的任何显著的 失血。例如，在经阴道分娩后大于约500ml血液的损失或者在剖腹产后大于约1000ml血液 的损失可以被视为发生产后出血。引产术可能作为产后出血的风险因素起作用，产后出血 是发达国家中产期母亲死亡的最常见原因并且是全世界母亲发病的主要原因。因此，使用 含有米索前列醇（相对于地诺前列酮）的阴道插入物的引产术可以降低经历产后出血的被 引产女性的风险。
[0039] 在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇（相对于地诺前列酮）的插 入物的引产术导致降低的被引产女性发展绒毛膜羊膜炎（Chorioamniontis)的风险。绒毛 膜羊膜炎由（细菌）感染引起并且导致羊膜和/或绒毛膜（胎膜）发炎。已知绒毛膜羊膜 炎延长分娩。绒毛膜羊膜炎的病征和/或症状可以包括例如发热（温度>37. 5°C)、子宫压 痛（uterine tenderness)、胺性阴道排出物（purulent vaginal discharge)和/或持久性 母亲或月台儿心动过速（persistent maternal or foetal tachycardia) 〇
[0040] 本文描述的任何临床情形可以引起胎儿应激。产时复苏技术可以用来反转在分娩 期间胎儿变得虚弱时可能发生的缺氧和酸中毒状态。在本文描述的一些临床情形中，本发 明的发明人已观察到，使用基于米索前列醇（相对于地诺前列酮）的插入物的引产术导致 产时复苏技术使用的减少。
[0041] 胎粪正常保持在胎儿肠内，但偶尔地，并且经常在经受应激时，胎儿将胎粪排到羊 水中。如果胎儿吸入被胎粪污染的羊水，会继而发生呼吸问题。本发明的发明人已观察到， 在某些临床情形中，使用基于米索前列醇（相对于地诺前列酮）的插入物的引产术导致胎 粪被胎儿排到羊水中的风险降低。
[0042] 在本文描述的一些临床情形中，本发明的发明人已观察到，在使用基于米索前列 醇（相对于地诺前列酮）的插入物的引产术后，新生儿需要被接纳到重症监护病房（ICU) 的风险被显著降低。
[0043] 在本发明的所有方面，含有米索前列醇的插入物可以通过在由临床医师确定的点 引入到女性中而施用。所述插入物可以原位留置直到女性进入分娩的活跃期。在分娩的活 跃期开始后，该含有米索前列醇的插入物可以被取出。含有米索前列醇的插入物不可以在 原位留置超过由临床医师确定的时间期。
[0044] 被引产的女性可以是未经产的或经产的。
[0045] 被引产的女性可以是首次住院。
[0046] 含有米索前列醇的插入物可以通过在由临床医师确定的时间引入到女性中而施 用。这样，用药期是从将该含有药物的插入物插入到女性中至其取出的时间。
[0047] 本发明还涉及本文描述的含有米索前列醇的插入物的用途。例如，本发明提供用 于本文描述的任何方法中的含有米索前列醇的插入物，以及用来制备用于本文描述的任何 方法中的药物的米索前列醇（例如200 yg米索前列醇）。本发明可以提供包含聚乙二醇、 三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物并且含有200 y g米索前列醇的插入物，其用 于本文描述的任何方法中。
[0048] 详述
[0049] 现将通过实施例的方式并且参考以下附图来呈现实验数据，这些附图显示：
[0050] 图1:至经阴道分娩的时间的Kap 1 an-Me i er图（所有产次）
[0051] 图2:至经阴道分娩的时间的Kaplan-Meier图（未经产的受试者）
[0052] 图3:至经阴道分娩的时间的Kaplan-Meier图（经产的受试者）
[0053] 图4:至任何分娩的时间的Kaplan-Meier图（所有产次）
[0054] 图5:至活跃分娩的时间的Kaplan-Meier图（所有产次）
[0055] 实骀
[0056]总体研究设计
[0057] 这是需要宫颈催熟和引产术的处在或邻近怀孕期的大约1，350个受试者的III 期、双盲、随机、多中心研宄。
[0058] 治疗由施用随机分配的MVI 200或DVI中的一种组成。未经产的和经产的受试者 以双盲方式在其产次队列内随机分配到她们的指定治疗。除非发生需要提前取出的事件 (例如，活跃分娩或产时不良事件（AE)发作），插入物在原位保持24小时。在取出插入物并 且完成30分钟的等待期后，如果需要，允许催产素以增强或诱导分娩。募集人数通过位置 和产次区分，并且进行随机化以确保募集大约60%未经产的受试者和40%经产的受试者。
[0059] 详细设计
[0060] 此III期研宄是将MVI 200与DVI进行比较的双盲、随机研宄。DVI ( Cervidif' [Forest Laboratories], Propess'6 [Ferring Pharmaceuticals])是 MVI200 的恰当比较 物，因为它是美国可获得的最常用的市售宫颈催熟产品并且因为它在外观上与MVI相同， 从而允许该研宄是双盲的。DVI在美国被标称用于单一剂量的单次施用，并且在12小时取 出。然而，在储库中有足量的药物从而允许经由受控释放进行连续用药多达24小时。因此， 该产品在一些欧洲国家被批准用于长达24小时的施用。FDA同意允许在此研宄期间DVI的 长达24小时的用药以便保持该研宄的盲性。
[0061] 研宄被随机化以防止在不同治疗组的施用方面的偏向并且试图在整个研宄队伍 上具有基线特性的平均分布。
[0062] 合格的受试者被随机化以接受以下治疗之一：MVI 200或DVI
[0063] 受试者用一种阴道插入物治疗长达24小时，仅一次。
[0064] 当需要时，在取出研宄药物后至少30分钟（假定没有禁忌症候并且不存在活跃分 娩），允许静脉内的催产素。
[0065] MVI 200 和 DVI (Cervidil)由 Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd制造和发 售。
[0066] MVI具有三种组分：
[0067] ?水凝胶聚合物基质，尺寸大约30x 10x 0.8mm
[0068] ?200mcg米索前列醇储库，以受控速率释放
[0069] ?取回带，其由其中放置有所述聚合物基质的惰性绦丝（woven polyester)构成
[0070]DVI具有三种组分：
[0071] ?水凝胶聚合物基质，尺寸大约30x 10x 0.8mm
[0072] ?l〇mg地诺前列酮储库，以大约0. 3mg/小时释放
[0073] ?取回带，其由其中放置有所述聚合物基质的惰性涤丝构成。
[0074] 批号信息提供在表1中。
[0075] 表1 :研宄药物（MVI和DVI)批号
【权利要求】
1. 减少女性在引产术期间或之后的以下各项的方法： (i) 分娩前催产素使用 (ii) 分娩前催产素的总剂量； (iii) 分娩前催产素使用的持续时间；和/或 (iv) 催产素的最大剂量， 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚 氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)和（iv)被减少。
2. 在被引产的女性中减少到分娩的时间的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施 用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有 200 yg米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的到分娩的时间被减少。
3. 权利要求2的方法，其中在施用含200 yg米索前列醇的所述插入物的24小时内或 者在施用含200 y g米索前列醇的所述插入物的12小时内发生分娩。
4. 权利要求2或3的方法，其中所述分娩是剖腹产分娩或经阴道分娩。
5. 在被引产的女性中增大在24小时内经阴道分娩的可能性的方法，所述方法包括向 所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入 物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于在施用含l〇mg地诺前列酮的所述插入物后24小时内经阴道分娩的可能性，所 述增大的在24小时内经阴道分娩的可能性被增大。
6. 权利要求5的方法，其中所述经阴道分娩在施用含200 y g米索前列醇的所述插入物 的12小时内发生。
7. 在经产女性中减少在引产术后的产后新生儿ICU住院的方法，所述方法包括向所述 经产女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入 物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述产后新生儿ICU住院的减少被减 少。
8. 降低新生儿被接纳到新生儿重症监护病房的风险的方法，所述方法包括向所述女性 阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述 插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的新生儿被接纳到新生儿 重症监护病房的风险被降低。
9. 在由于先兆子痫而被引产的女性中实现以下各项中的一个或多个的方法： (i) 降低II类胎儿心率图形的发生率； (ii) 降低产时复苏的发生率； (iii) 减少使用抑制分娩药； (iv) 降低的羊水胎粪的发生率； (v) 减少首次住院期间对剖腹产分娩的需要； (vi) 减少首次住院期间对仪器辅助的经阴道分娩的需要；和 (Vii)降低的产后出血的发生率， 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚 氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)、（iv)、（v)和（vi) 被减少。
10. 在由于妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿ICU住院和/或降低绒毛膜羊 膜炎的发生率的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二 异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发 生率和/或降低的绒毛膜羊膜炎的发生率被减少。
11. 在由于40至〈41周妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿I⑶住院的方法， 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯 反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发 生率被减少。
12. 在由于妊娠过期而被引产的女性中降低被分配小于7的第1分钟agpar评分的新 生儿的可能性和/或降低产后新生儿ICU住院的发生率的方法，所述方法包括向所述女性 阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述 插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的被分配小于7的第1分钟 agpar评分的新生儿的可能性和/或降低的产后新生儿ICU住院的发生率被减少。
13. 权利要求12的方法，其中所述女性在40至41周的范围内或者在大于或等于41周 的范围内妊娠过期。
14. 在由于子宫内生长受限而被引产的女性中减少对仪器辅助的经阴道分娩的需要和 /或减少产后新生儿ICU住院的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二 醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前 列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的对仪器辅助的经阴道分 娩的需要和/或减少的产后新生儿ICU住院的发生率被减少。
15. 在由于胎膜早破而被引产的女性中实现以下各项的方法： (i) 降低II类胎儿心率图形的发生率 (ii) 减少产时复苏 (iii) 减少使用抑制分娩药；和 (iv) 降低产后新生儿ICU住院的发生率； 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚 氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)至（iv)被减少。
16. 在由于胎儿巨大症而被引产的女性中降低II类胎儿心率图形的发生率的方法，所 述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反 应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的II类胎儿心率图形的发 生率被减少。
17. 在被引产且施用了抑制分娩药的女性中减少以下各项中的一个或多个的方法： (i) II类FHR图形； (ii) 产后出血；和 (iii) 向新生儿分配〈7的第1分钟apgar评分， 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚 氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)、（ii)和/或（iii)被减少。
18. 在经受产时复苏且由被引产的女性分娩的新生儿中减少II类FHR图形的方法，所 述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反 应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的II类FHR图形被减少。
19. 插入物，所述插入物包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物且 含有200 y g米索前列醇，其用于任一前述权利要求的方法。
20. 用于根据任一前述权利要求的方法中的米索前列醇。
21. 用于以下方法的米索前列醇，所述方法减少女性在引产术期间或之后的以下各 项： (i) 分娩前催产素使用 (ii) 分娩前催产素的总剂量； (iii) 分娩前催产素使用的持续时间；和/或 (iv) 催产素的最大剂量， 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚 氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)和（iv)被减少。
22. 用于在被引产的女性中减少到分娩的时间的方法中的米索前列醇，所述方法包括 向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插 入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的到分娩的时间被减少。
23. 权利要求22的米索前列醇，用于权利要求22的用途，其中在施用含200 y g米索前 列醇的所述插入物的24小时内或者施用含200 y g米索前列醇的所述插入物的12小时内 发生分娩。
24. 权利要求22或23的米索前列醇，用于权利要求2或3的用途，其中所述分娩是剖 腹产分娩或经阴道分娩。
25. 用于在被引产的女性中增大在24小时内经阴道分娩的可能性的方法中的米索前 列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联 聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于在施用含l〇mg地诺前列酮的所述插入物后24小时内经阴道分娩的可能性，所 述增大的在24小时内经阴道分娩的可能性被增大。
26. 权利要求25的米索前列醇，用于权利要求25的用途，其中所述经阴道分娩在施用 含200 y g米索前列醇的所述插入物的12小时内发生。
27. 用于在经产的女性中减少在引产术后的产后新生儿ICU住院的方法中的米索前列 醇，所述方法包括向所述经产女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交 联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述产后新生儿ICU住院的减少被减 少。
28. 用于降低新生儿被接纳到新生儿重症监护病房的风险的方法中的米索前列醇，所 述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反 应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的新生儿被接纳到新生儿 重症监护病房的风险被降低。
29. 用于在由于先兆子痫而被引产的女性中实现以下各项中的一个或多个的方法中的 米索前列醇： (i) 降低II类胎儿心率图形的发生率； (ii) 降低产时复苏的发生率； (iii) 减少使用抑制分娩药； (iv) 降低羊水胎粪的发生率； (v) 减少首次住院期间对剖腹产分娩的需要； (vi) 减少首次住院期间对仪器辅助的经阴道分娩的需要；和 (vii) 降低产后出血的发生率， 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚 氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)、（iv)、（v)和（vi) 被减少。
30. 用于在由于妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿ICU住院和/或降低绒毛 膜羊膜炎的发生率的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚 乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米 索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发 生率和/或降低的绒毛膜羊膜炎的发生率被减少。
31. 用于在由于40至〈41周妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿ICU住院的方 法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异 氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发 生率被减小。
32. 用于在由于妊娠过期而被引产的女性中降低被分配小于7的第1分钟agpar评分 的新生儿的可能性和/或降低产后新生儿ICU住院的发生率的方法中的米索前列醇，所述 方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应 产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的被分配小于7的第1分钟 agpar评分的新生儿的可能性和/或降低的产后新生儿ICU住院的发生率被减小。
33. 用于权利要求32的用途的米索前列醇，其中所述女性在40至41周的范围内或者 在大于或等于41周的范围内妊娠过期。
34. 用于在由于子宫内生长受限而被引产的女性中减少对仪器辅助的经阴道分娩的需 要和/或减少产后新生儿ICU住院的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道 内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入 物含有200 yg米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的对仪器辅助的经阴道分 娩的需要和/或减小的产后新生儿ICU住院的发生率被减小。
35. 用于在由于胎膜早破而被引产的女性中实现以下各项的方法中的米索前列醇： (i) 降低II类胎儿心率图形的发生率 (ii) 减少产时复苏 (iii) 减少使用抑制分娩药；和 (iv) 降低产后新生儿ICU住院的发生率； 所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚 氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)至（iv)被减小。
36. 用于在由于胎儿巨大症而被引产的女性中降低II类胎儿心率图形的发生率的方 法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异 氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的II类胎儿心率图形的发 生率被减小。
37. 用于在被引产且施用了抑制分娩药的女性中减少以下各项中的一个或多个的方法 中的米索前列醇： (i) II类FHR图形； (ii) 产后出血；和 (iii) 向新生儿分配〈7的第1分钟apgar评分， 所述方法向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯 反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，（i)、（ii)和/或（iii)被减小。
38. 用于在经受产时复苏且由被引产的女性分娩的新生儿中减少II类FHR图形的方法 中的米索前列醇，所述方法向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯 的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的II类FHR图形被减少。
【文档编号】A61P15/04GK104507482SQ201380039588
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月25日 优先权日:2012年7月26日
【发明者】芭芭拉·L·鲍尔斯, 史蒂文·罗伯逊 申请人:辉凌公司