假体心脏瓣膜的保持器的制造方法

假体心脏瓣膜的保持器的制造方法
【专利摘要】改良的假体心脏瓣膜保持器和储存系统，其预先隔离或预先收缩瓣膜的接合柱，以防止缝线缠绕。预先隔离和预先收缩意为在制造之时，使得瓣膜在接合柱被隔离和/或收缩的情况下储存。该保持器可具有实体腿，该实体腿直接接触并且收缩和保持接合柱，而不使用可能随储存时间蠕变的拉紧缝线。该保持器可具有接触流入端的基体和轴部分，该轴部分穿过瓣叶突出并且配合瓣膜流出端上接触接合柱的可移动腿。该保持器可选地可以具有延伸穿过瓣膜的挠性腿构件和具有被配置以延伸越过和隔离接合柱末端的远端部分。
【专利说明】假体心脏瓣膜的保持器
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.§ 119(e)要求2012年7月31日提交的美国临时申请序号61/677，940和2013年3月13日提交的美国临时申请序号61/779，890的优先权。
发明领域
[0003]本发明涉及通过预先隔离和/或预先收缩瓣膜接合柱进行保持和储存的促进假体心脏瓣膜植入的保持器(holders)和方法。
_4] 发明背景
[0005]心脏瓣膜疾病是发病和死亡的重要原因，导致多种疾病，包括风湿热和先天缺陷。天然心脏瓣膜被认为是主动脉、二尖瓣(mitral或bicuspid)、三尖瓣和肺瓣膜，并且分别具有叶片，以控制血液穿过心脏的定向流动。在世界范围内，每年进行约300，000个心脏瓣膜置换手术，并且这些患者至大约一半接受生物假体心脏瓣膜置换，该生物假体心脏瓣膜置换将生物来源的组织用于挠性流体阻隔叶片。
[0006]心脏瓣膜假体为机械类型——原来使用球和笼，近来使用旋转机械闭合——或组织类型或“生物假体”瓣膜——一般用天然组织瓣叶构造。挠性叶片的最成功的生物假体材料是全猪瓣膜和由牛心包制成的缝合在一起形成三叶瓣膜的单独叶片。但是，还已提出由聚合物材料、纤维增强型材料和其他合成材料形成的挠性叶片。最常用的挠性叶片瓣膜构造包括安装于外围支撑结构的三个叶片和沿下游或流出方向突出的接合柱。叶片具有自由边缘，处于接合柱之间，在流动流中央汇合或接合，以允许单向流动。流入端周围的缝线可穿透的缝合环一般提供锚定缝线的平台。
[0007]假体瓣膜一般具有位于中心并且与其缝合的递送保持器，和偶联于保持器、用于在植入期间操纵瓣膜组装体的伸长的递送柄。关于标准递送方法，保持器被连接于流入侧如二尖瓣的缝合环，和流出侧如支架尖或主动脉瓣的流出接合处末端。
[0008]当将挠性叶片假体瓣膜布置于二尖瓣或三尖瓣位置时，接合柱在递送和植入期间处于瓣膜引导侧或盲侧上，并且外科医师利用保持器和连接的柄，将瓣膜沿缝线的阵列滑动(降落)，该缝线已在周围二尖瓣环面预先安装，然后穿过瓣膜缝合环。二尖瓣位置使得具有接合柱的流出端在植入期间其朝左心室推进时是引导端，因此保持器连接于瓣膜的流入(即，尾)端。递送工作的困难由于左心房的狭小进出路径而雪上加霜。缝线缠绕(looping)有时在降落阵列中的缝线中的一个或多个不经意间围绕接合柱末端中的一个或多个的内部缠绕时发生。如果这种情况发生，缠绕的缝线(一个或多个)可减缓植入程序，在系紧时损坏组织叶片中的一个，或干扰瓣膜操作和阻碍瓣叶的最大限度接合，导致假体二尖瓣缺陷。这些问题可相互操作地解决，如果外科医师知道缝线缠绕，但由于环发生在二尖瓣或三尖瓣的盲侧，外科医师可能不知道缝线圈。如果外科医师不清除缝线圈而使植入的瓣膜在叶片上留有缠绕的缝线，则很有可能导致叶片撕裂，可能被迫进行紧急手术。如果在撕裂发生后，不正确的诊断和处理结果可能对于瓣膜接受者是致命的。
[0009]市场上现有的二尖瓣保持器试图通过将柱朝向瓣膜中心轴移动(收缩后)来减少植入期间接合柱的缝线缠绕可能性。例如，美国专利号4，865，600至Carpentier等,提供了具有如下机制的保持器:在植入前夕向内收缩接合柱。Carpentier装置提供伸长柄以在植入期间保持瓣膜/瓣膜保持器组合，以及致使接合柱向内收缩。更近期，美国专利号6，409，758,6, 702，852,6, 964，682,6, 966，925、和 7，033，390 公开了抵抗缝线缠绕的心脏瓣膜保持器系统。
[0010]被配置以植入主动脉或肺动脉位置的生物假体心脏瓣膜也可获益于接合柱收缩。即，虽然保持器连接于瓣膜流出侧，但接合柱的下部径向轮廓便于植入，如通过主动脉切开术。
[0011]生物假体心脏瓣膜通常被封装在充满防腐溶液的罩中以在手术室使用前装运和储存。戊二醛由于其杀菌剂性质被广泛用作储存溶液。由于戊二醛是固定剂或交联剂并且固定过程进行，生物假体瓣膜被储存在罩中，其中其叶片处于闭合或接合位置并且接合柱松弛不收缩。这是为了确保叶片固定为其被认为在闭合时具有的形状。否则，叶片可呈现扭曲形状，这可不利地影响功能，如植入后反流。因此，收缩接合处的现有技术装置在手术室中、在瓣膜植入前夕被致动。多种设计是可获得的，其中每一种均需要肯定性行动(affirmative act1n),这产生如下风险:手术室工作人员未完全收缩接合柱,可能导致缝线缠绕。该装置有时需要若干精确的步骤，这可能患者旁路心脏手术的加压环境中是混乱的，而使问题更加复杂。
[0012]尽管已有大量的进步，本领域仍需要有助于防止缝线缠绕并且更直观使用的保持器和组织型假体二尖瓣的相关封装。


【发明内容】

[0013]本申请提供假体心脏瓣膜的保持器和相关封装系统，其更直观使用和预先收缩和/或预先隔离瓣膜的接合柱，以防止缝线缠绕和易于植入。预先收缩和预先隔离意为在制造时，使得瓣膜在接合柱收缩和/或隔离的情况下储存至少24小时。瓣膜可以是生物假体，并且干燥储存以避免叶片持续交联。封端戊二醛使交联过程终止——通过消耗全部胺，消除醛交联位点。在某些实施方式中，保持器具有实体腿，其直接接触、收缩和保持接合柱，而不使用拉紧的缝线，该缝线可随储存时间而蠕变。
[0014]关于主动脉瓣，保持器可在瓣膜流出端上具有实体枢纽和腿，其维持接合柱向内。关于二尖瓣，保持器可具有接触流入端的基体和轴部分，该轴部分穿过瓣叶突出并且与接触接合柱的瓣膜流出端上的可移动腿配合。公开了这样的方法，其包括收缩瓣膜接合柱，然后将瓣膜封装在无菌容器中。
[0015]本申请还描述了这样的假体心脏瓣膜的瓣膜保持器的实施方式:在天然心脏瓣膜环面处植入假体心脏瓣膜期间，隔离接合柱末端，以防止缝线缠绕和便于植入，而不必拉动或以其他方式径向向内的收缩接合柱。保持器可具有接触假体瓣膜流入端的基体和轴部分，该轴部分穿过瓣叶突出并且配合假体瓣膜流出端上的挠性构件以隔离接合柱的末端。公开了这样的方法:包括隔离瓣膜接合柱，然后将瓣膜连同瓣膜保持器封装在无菌容器中。
[0016]在一个代表性实施方式中，假体心脏瓣膜的瓣膜保持器包括多个成角度间隔的腿构件，其被配置以沿流出方向至少部分地延伸穿过假体瓣膜。腿构件具有远端隔离部分，并且可在径向向外位置和径向向内位置之间移动，其中当腿构件处于径向向外位置时，远端部分在假体瓣膜的接合柱末端上延伸并且隔离假体瓣膜的接合柱末端，并且其中当腿构件处于径向向内位置时，远端部分从接合处末端径向向内被间隔(spaced radially inwardof the commisure tips),并且可沿朝向流入端的方向穿过假体瓣膜缩回(withdrawn)。
[0017]在另一代表性实施方式中，假体心脏瓣膜组装体包括假体心脏瓣膜和瓣膜保持器。假体心脏瓣膜具有流入端、流出端和多个接合柱，该接合柱终止于沿流出方向突出的末端。瓣膜保持器包括内部主体构件和外部隔离构件。外部隔离构件包括多个成角度间隔的挠性腿构件，每个挠性腿构件具有延伸穿过假体瓣膜的近端部分和布置在相应接合柱的末端上的远端部分。内部主体构件包括轴，该轴延伸穿过腿构件并且维持腿构件处于径向向外位置，其中远端部分覆盖接合柱的末端。沿朝向假体瓣膜流入端的方向从腿构件移除轴使得腿构件远离接合柱末端弯曲至径向向内位置，从而使得腿构件沿朝向流入端的方向穿过假体瓣膜缩回。
[0018]在另一代表性实施方式中，植入假体心脏瓣膜的方法包括提供假体心脏瓣膜组装体，其包括假体心脏瓣膜和瓣膜保持器。假体瓣膜具有流入端、流出端和多个接合柱，该接合柱终止于沿流出方向突出的末端。瓣膜保持器包括内部主体构件和外部隔离构件。外部隔离构件包括多个成角度间隔的挠性腿构件，每个挠性腿构件具有延伸穿过假体瓣膜的近端部分和布置在相应接合柱的末端上的远端部分。内部主体构件包括轴，该轴延伸穿过腿构件并且维持腿构件处于径向向外位置，其中远端部分覆盖接合柱的末端。方法进一步包括递送和固定假体瓣膜于心脏的天然瓣膜环面，通过假体瓣膜的流入端撤回内部主体构件，致使腿构件径向向内弯曲，远离接合柱，然后通过假体瓣膜的流入端撤回隔离构件。
[0019]在另一代表性实施方式中，封装假体心脏瓣膜的方法包括提供假体心脏瓣膜，其具有流入端、流出端和多个接合柱，该接合柱终止于沿流出方向突出的末端；和提供隔离构件，其包括多个挠性腿构件，每个挠性腿构件具有远端部分。将腿构件插入假体瓣膜的流入端，直到远端部分处于接合柱的末端的远端，然后使腿构件径向向外的弯曲或偏转，使得远端部分覆盖接合柱的末端。于是假体心脏瓣膜和隔离构件可被封装以进行储存和/或装运。

【专利附图】

【附图说明】
[0020]随着参考说明书、权利要求书和附图更好地理解，将认识到本发明的特征和优势。
[0021]图1A是从流出端观看的假体心脏瓣膜的俯视平面图，显示固定于其的本申请的示例性组装瓣膜保持器的部分。
[0022]图1B是沿图1A的直线1B-1B截取的剖视图，示例延伸穿过心脏瓣膜并且具有将心脏瓣膜的接合柱径向向内收缩的可移动腿的瓣膜保持器，和图1C是截取自图1B的放大视图，显示瓣膜保持器的上端。
[0023]图2A-2C是如图1B的剖视图，显示从假体心脏瓣膜分离和移除瓣膜保持器的若干步骤。
[0024]图3A和3B示例可选的用于本申请的示例性心脏瓣膜保持器的锁塞(lockingplug)。
[0025]图4A和4B分别是与假体心脏瓣膜组装的、本申请的可选的收缩型瓣膜保持器的俯视平面图和侧立视图，优选用于主动脉或肺动脉植入。
[0026]图5是假体心脏瓣膜的透视图，描绘在假体瓣膜植入期间围绕假体瓣膜接合柱末端缠绕的缝线。
[0027]图6是示例性的、组装的、预先隔离的假体心脏瓣膜组装体的透视图，该假体心脏瓣膜组装体包括瓣膜保持器，该瓣膜保持器延伸穿过假体心脏瓣膜并且具有隔离构件，其中远端部分在接合处末端上延伸并隔离接合处末端。
[0028]图7是图6的示例性的、组装的、预先隔离的假体心脏瓣膜组装体的侧面透视图，其中递送器具的主轴连接于瓣膜保持器的流入端。
[0029]图8是部分拆解状态下的图6的示例性的、预先隔离的、假体心脏瓣膜组装体的透视图，其中远端部分处于径向向内位置，并且内轴部分地撤回，使得内轴上的翼片(tab)接触隔离构件的基体环。
[0030]图9是以脱离假体瓣膜的拆解状态显示的图6的示例性的、预先隔离的假体心脏瓣膜组装体的透视图。
[0031]图10是图6的示例性的、预先隔离的假体心脏瓣膜组装体的分解透视图。
[0032]图1lA是示例性隔离构件的透视图，其中远端部分处于松弛状径向向内位置。
[0033]图1lB是图1lA的示例性隔离构件的透视图，其中远端部分处于径向向外位置。
[0034]图12是拆解状态下的预先隔离的假体心脏瓣膜组装体的可选实施方式的侧面透视图。
[0035]图13是图12所示组装体的瓣膜保持器的侧面透视图。
[0036]图14是组装状态下的预先隔离的假体心脏瓣膜组装体的另一实施方式的透视图，显示植入缝线接触组装体的隔离部分。

【具体实施方式】
[0037]本发明提供封装、储存和递送假体心脏瓣膜以减少瓣膜递送期间的并发症的改良的系统和方法。假体心脏瓣膜可包括挠性的——一般是生物假体的——叶片，该叶片在流动流中接合并且被周围支架结构支撑，该周围支架结构包括竖直的接合柱。如本领域公知，叶片的外周边缘——独立的或在整个异种移植瓣膜内——被固定于周围支架结构，该周围支架结构包括沿流出方向悬臂的直立接合柱。接合柱能够在植入后弯曲一定程度以适应流体动力学的力。接合柱的弯曲协助挠性叶片在适当的时间闭合和打开，并且模拟各个心脏瓣膜环面的天然接合处的作用。但是，由于接合柱沿流出方向轴向地延伸，其在瓣膜递送至目标植入位点期间存在问题。
[0038]本申请描述了这样的系统和方法:用于预先收缩竖直的接合柱，以使其在外科医师递送瓣膜至目标植入位点期间径向向内弯曲和呈现较小径向轮廓。本申请还描述了这样的系统和方法:用于在递送期间预先隔离竖直的接合柱的末端，而不必收缩接合柱。假体心脏瓣膜组装体可包括保持器和多个挠性构件，该挠性构件延伸穿过假体瓣膜并且具有远端部分，该远端部分在接合柱的末端上延伸并且隔离接合柱的末端。术语“预先收缩”和“预先收缩的”意指在手术室技术人员打开无菌包装前收缩接合柱。同样，术语“预先隔离”和“预先隔离的”意指在手术室技术人员打开无菌包装前隔离接合柱的末端。换句话说，假体心脏瓣膜和预先收缩和/或预先隔离接合柱的保持器在离开包装时呈现为组装状态，基本上准备好用于连接于递送柄和递送(在洗去任何防腐溶液后，如需)。
[0039]本申请可用于具有任何植入位点的接合柱的假体心脏瓣膜，但尤其可用于二尖瓣和主动脉瓣。此外，本申请描述了尤其可用于储存期间不需要液体内含的干燥假体组织心脏瓣膜的技术。但是，可以想到本申请可适用于“湿”假体心脏瓣膜，如果采取预防措施使得接合柱收缩的瓣膜的长期储存不会导致叶片扭曲。例如，可以想到合成叶片可在有一天被成功使用，该合成叶片不被固定或交联，因此可湿态储存。可选地，接合柱收缩的、完全固定并且不受长期储存影响的生物假体叶片可得益于本文讨论的原理。简而言之，假体心脏瓣膜或叶片的类型不应被认为受限，除非相应权利要求明确表述。
[0040]现参考图1A和1B，显示假体心脏瓣膜20组装于本申请的瓣膜保持器22。心脏瓣膜20包括沿穿过瓣膜中央的垂直流动轴分离的入口端24和出口端26。织物覆盖的框架组装体或支撑框架28限定瓣膜的外周和流动孔，并且包括接合柱30，该接合柱30沿流出方向大体上轴向地突出，并且被沿流入方向弯曲的弓形尖32分离。三个挠性叶片34偶联于框架28，并且自其向内延伸。叶片34沿追随接合柱30和尖32的起伏线连接。缝线可穿透的缝合环36围绕瓣膜20的流入端，并且可具有所示平面周边形状或在三个接合柱30近处向上起伏短距离的形状。
[0041]应理解，术语流入/入口和流出/出口意指血液穿过瓣膜20的流动方向，其在所示定向中为向上。此外，由于示例的瓣膜20用于二尖瓣环面处植入，具有突出的接合柱30的出口端26构成递送期间瓣膜的引导端或远端，而入口端24是尾端或近端。因此，至少在图1-2的心脏瓣膜20和保持器22组装体的情况下，关于方向，术语入口端和近端是同义的，术语出口端和远端也是。
[0042]如上所述，假体心脏瓣膜20和本文描述的其他假体心脏瓣膜可包括多种具有接合柱28的现有心脏瓣膜，并且心脏瓣膜除具有接合柱之外的具体构造不被认为是本申请的关键部分。但是，如下文说明，干燥储存的生物假体心脏瓣膜尤其适于与本公开的保持器和技术整合。
[0043]干燥和储存生物假体心脏瓣膜而不将其浸入防腐溶液的技术是已知的。术语“干燥的”或“干燥”生物假体心脏瓣膜简单意指在无防腐溶液的情况下储存那些心脏瓣膜的能力，并且术语“干燥”不应被认为与脆性或刚性同义。事实上，“干燥”生物假体心脏瓣叶可甚至在植入前都是相对柔软的。总体上已提出多种方法用于干燥生物假体心脏瓣膜和干燥组织植入物，本申请考虑使用通过这些方法中任一种处理的瓣膜。特别优选的干燥生物假体心脏瓣膜的方法被公开于Tian等的美国专利
【发明者】L·A·凯姆普贝尔, A·奉 申请人:爱德华兹生命科学公司