Romidepsin在治疗苯丙胺类药物成瘾中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了Romidepsin在治疗苯丙胺类精神药物成瘾中的应用。本发明经药理学和行为学实验证实，Romidepsin促进苯丙胺类精神药物成瘾消退，并减少苯丙胺类精神药物成瘾重现的发生。
【专利说明】Romidepsin在治疗苯丙胺类药物成癮中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及Romidepsin的应用，具体涉及Romidepsin在苯丙胺类精神药物成瘾治疗中的应用。
【背景技术】
[0002]苯丙胺类中枢兴奋剂属于致依赖性物质，为易制毒，其滥用增长非常迅速，联合国禁毒署公布苯丙胺类中枢兴奋剂是最广泛的毒品，如冰毒、摇头丸等。给个人、家庭和社会带来巨大危害。[0003]成瘾是慢性、复发性脑病，苯丙胺类中枢兴奋导致的依赖性突出表现为精神依赖性非常严重，其核心特征是对药物强烈的渴求感，以及在渴求感的驱使下，形成强迫性药物寻觅和使用行为。学习记忆在苯丙胺类药物成瘾及复发过程中占重要地位。成瘾患者一旦来到与以前接受药物有关环境中(人、地点或其他与药物有关的暗示)就会表现出对药物强烈的渴求感和觅药行为。致依赖性药物所导致的成瘾记忆十分深刻，甚至在戒断若干年后，再接触与成瘾有关的暗示(如人、物、与过去用药有关的环境等)都可以诱发复吸。
[0004]因此，苯丙胺成瘾治疗中迫切需要能促使成瘾消退，使患者回归正常社会，避免复发的治疗方案。Romidepsin是由美国Gloucester Pharmaceuticals公司开发的抗癌药物，于2009年11月9日获得美国FDA批准上市，该药用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。本发明人在研究中发现，Romidepsin在苯丙胺类精神药物成瘾治疗中的作用。
【发明内容】
[0005]本发明公开了 Romidepsin在治疗苯丙胺类兴奋剂成瘾中的用途。
[0006]具体的说，本发明提供了 Romid印sin促进苯丙胺成瘾消退中的作用，并减少成瘾重现的发生的用途。
[0007]本发明所述的苯丙胺类药物为苯丙胺、甲基苯丙胺、摇头丸、冰毒等社会常见毒品O
[0008]本发明所述的药物Romidepsin通过市售得到。
[0009]本发明所述的成瘾指与成瘾有关的行为，主要包括强迫性觅药和用药，在动物模型中通常表现为条件位置偏爱(conditioned place preference, CPP)。
[0010]本发明中以动物行为学中的条件位置偏爱(conditioned place preference,CPP)来判断苯丙胺类精神药物成瘾获得、消退、重建。
[0011]本发明所述的Romidepsin在治疗苯丙胺类兴奋剂精神药物成瘾中的应用，Romidepsin的有效剂量范围为0.1-6 mg/kg，最佳剂量范围为0.5-2 mg/kg。
[0012]本发明研究了 Romid印sin在苯丙胺类成瘾行为消退中的作用，结果发现Romid印sin促进苯丙胺类成瘾小鼠条件位置偏爱的消退。
[0013]本发明研究了 Romid印sin在苯丙胺类成瘾消退后重建中的作用，结果发现Romidepsin减少苯丙胺类成瘾小鼠成瘾消退后的重建。[0014]本发明还研究了 Romidepsin的成瘾性，结果表明Romidepsin (0.1-6 mg/kg)本身并不引起偏爱或厌恶效应，不具有成瘾性。
[0015]本发明提供了 Romidepsin的新用途，即Romidepsin对苯丙胺类精神药物成瘾的治疗用途。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]图1是甲基苯丙胺CPP建立流程示意图。其中MA为甲基苯丙胺，NS为生理盐水。
[0017]图2是甲基苯丙胺CPP建立结果。
[0018]图3是非限制性消退实验流程图。其中MA为甲基苯丙胺，NS为生理盐水，Rom为Romidepsin0
[0019]图4是Romidepsin促进CPP非限制性消退结果。
[0020]图5是限制性消退实验流程图。
[0021]图6是Romidepsin促进CPP限制性消退结果。
[0022]图7是消退后重建实验流程图。
[0023]图8是Romid印sin减少消退后重建。其中A图表示经4次重复的限制性消退程序，小鼠CPP完全消退；B图显示重建Test 3结果，消退期Romidepsin使用明显减少偏爱重建。
【具体实施方式】
[0024]以下通过实施例进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围。
[0025]本发明实施例中所使用的甲基苯丙胺为标准品，购自中国药品检定所；Romidepsin购自成都诺维生物科技有限公司。
[0026]本实施例中所使用的CPP实验系统为红外视频跟踪-计算机自动分析的条件位置偏爱黑白箱实验系统，(上海移数信息科技有限公司型号:RDllll-CPP-M-4)。
[0027]计量资料以均数土标准差表示，应用SPSS16.0软件进行方差分析，p〈0.05为有
显著性差异。
[0028]实施例1:甲基苯丙胺诱导的条件位置偏爱(CPP)形成
小鼠分层随机分为4组，生理盐水组、MA-paired组、MA无关环境组、Romidepsin-paired组(R-paired),每组8只小鼠。只是在CPP建立训练时,三组处理不同，其余处理相同。甲基苯丙胺条件位置偏爱(CPP)实验流程见图1。
[0029]1)天然偏爱测试:实验前三天(dl、d2、d3)，每天8:30左右，先将实验动物(每亚组小鼠4只同笼)运送至CPP装置测试室，开启CPP装置，打开CPP穿梭盒中间通道型隔板，将小鼠(头朝向白盒)轻柔放置两盒交界处，让其在两盒内自由活动15分钟，并于d3测试摄录活动情况，由电脑辅助系统纪录各小鼠在每个盒子中的停留时间，即记录偏爱基础值tblack (秒)、t white (秒)分析其天然偏爱情况。根据天然偏爱测试结果确定小鼠的天然偏爱箱。记录各小鼠的CPP基础值，即TO =非天然偏爱盒时间-天然偏爱盒时间。
[0030]2) CPP 建立:
MA-paired 组训练:根据天然偏爱结果以及相关文献，天然偏爱盒不易建立CPP，故选择非偏爱盒作为甲基苯丙胺伴药盒，进行条件化训练。训练期间采用封闭型隔板，将穿梭盒分隔成两个独立的盒子，甲基苯丙胺处理(MA-paired)小鼠在d4、d6, d8腹腔注射lmg/kg的盐酸甲基苯丙胺后放置非偏爱盒训练30分钟；d5、d7，d9腹腔注射0.2ml/10g生理盐水后放置自然偏爱盒训练30分钟。
生理盐水组小鼠6天内均给予生理盐水，其它处理训练同实验组小鼠。MA无关环境组小鼠，d4-9，均在所设无关环境内处置，并不放入CPP装置，给药同MA-paired组。Romidepsin-paired组(R-paired), Romidepsin剂量为 1 mg/kg,其处理训练同MA-paired实验组。
偏爱测试:实验dlO，开启CPP装置，打开CPP穿梭盒中间通道型隔板，将小鼠(头朝向白盒)轻柔放置两盒交界处，让其在两盒内自由活动15 min，由电脑辅助系统纪录各小鼠在每个盒子中的停留时间，记录CPP测试值t black (秒)、t white (秒),取其值为Tl,(非天然偏爱盒时间_天然偏爱盒时间)的差。
CPP结果计算:
为了减少系统误差，平衡实验各因素，CPP值定义为:测试值-基础值，即:Τ (η)(非天然偏爱盒时间[即伴药侧]-天然偏爱盒时间)-TO(非天然偏爱盒时间-天然偏爱盒时间)。
[0031]3) MA-paired组建立对伴药箱的偏爱。见附图2。
与生理盐水对照组和无关环境组相比，MA-paired组建立对伴药箱的偏爱，差异有显著性意义。而Romidepsin本身并不引起条件性位置偏爱，也不产生条件性的厌恶效应,不具有成瘾性。
在实施例1中确定了小鼠形成CPP的实验方案。实施例2-4以MA-paired组的实验流程先建立CPP，此基础上进行消退和重建实验研究。
[0032]实施例2:非限制性消退实验
小鼠分2组，Romidepsin组和生理盐水组,每组8只。
DDl-1O同实施例1 1)-2)中的MA-paired组，进行天然偏爱(Test 0)、CPP训练和偏爱测试(Test 1)。
2) D10-17:每天接受15 min偏爱测试(test 1-test 8),并与每次偏爱测试后,按分组立即给予①Romidepsin腹腔注射(1 mg/kg),或②蒸懼水腹腔注射(0.2 ml/10g),注射后方文入home cage。
本实施例有10次测试结果Test 0，1，2，3，4，5，6，7，8。
4)结果显示非限制性消退期使用Romid印sin促进CPP消退。见图4。
[0033]实施例3:限制性消退实验
小鼠分2组，Romidepsin组和生理盐水组。每组8只。限制性消退实验流程见图5。OD1-9同实施例1 1)~2)中的MA-paired组，进行天然偏爱(Test O)、CPP训练和偏爱测试(Test I)。
2)Dll-12为限制性消退期。
Dll,动物限制在MA-paired侧3 min,然后立即，Romidepsin组给予1 mg/kgRomidepsin,生理盐水组给生理盐水；
D12,动物限制在MA-unpaired侧3 min,然后立即，2组均给生理盐水。3)D13，进行偏爱测试(Test 2)。
本实施例有3次测试结果Test 0,l,2o
4)结果显示限制性消退期使用Romid印sin促进CPP消退。见图6。
[0034]实施例4:消退后重建实验
小鼠分2组,Romidepsin组和生理盐水组。①Romidepsin注射(I mg/kg)ip,②蒸懼水注射(0.2 ml/10g)。每组8只。消退后重建实验流程见图7。
OD1-9同实施例1 I)~2)中的MA-paired组，进行天然偏爱(Test O)、CPP训练和偏爱测试(Test I)。
2)Dll-18为限制性消退期。
DlI，动物限制在 MA-paired 侧 3 min,然后 Romidepsin 组给予 Romidepsin I mg/kg,生理盐水组给生理盐水；D12,动物限制在MA unpaired侧3 min,然后2亚组均给生理盐水； D13-18:再重复 Dll-12，3 次；
3)D19:进行偏爱测试(Test 2)。
4)D20:Test 2 后 24 小时，进行 reinstatement test (Test 3)。即给予 MA (0.2 mg/kg)立即进行偏爱测试。
本实施例有有4次测试结果Test 0,l,2,3o
5)结果显示Romid印sin组减少消退后的重建。见图8，其中A图表示经4次重复的限制性消退程序，小鼠CPP完全消退。B图显示重建Test 3结果，消退期Romid印sin使用明显减少偏爱重建。
【权利要求】
1.Romidepsin在治疗苯丙胺类兴奋剂精神药物成瘾中的应用。
2.权利要求1所述的Romid印sin在治疗苯丙胺类兴奋剂精神药物成瘾中的应用，其特征在于Romidepsin促进苯丙胺类精神药物成瘾消退。
3.权利要求1所述的Romidepsin在治疗苯丙胺类兴奋剂精神药物成瘾中的应用,其特征在于Romid印sin减少苯丙`胺类精神药物成瘾行为消退后重建。
【文档编号】A61K38/15GK103861085SQ201410049095
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年2月12日 优先权日:2014年2月12日
【发明者】翟德胜, 崔泰震, 许重洁, 张付美, 李琴, 杨玉新, 杜云红, 李晓鹏, 郭继强 申请人:新乡医学院