环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂。本发明提供作为11-β-羟类固醇脱氢酶I(第一型)抑制剂的新颖化合物。11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂适用于治疗、预防需要11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂疗法的疾病或减缓该疾病的进展。这些新颖化合物具有如下结构：其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或盐，其中A、W、X及Z如本文所定义。
【专利说明】环状11 β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂
[0001]本申请是申请日为2007年8月23日，申请号为200780031017.1(国际申请号为PCT / US2007 / 076593)，发明名称为“环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
[0002]【【背景技术】】
[0003]类固醇激素皮质醇为许多生理学过程的关键调节剂。然而，如库欣氏病(Cushing; s Disease)中所存在的皮质醇过量引起严重的代谢异常,包括2型糖尿病、心血管疾病、肥胖症及骨质疏松症。然而，许多患有这些疾病的患者并不展示血浆皮质醇含量的显著增加。除血浆皮质醇外，个别组织亦可通过将非活性皮质酮就地转化为活性激素皮质醇来调节其糖皮质激素状况。实际上，正常高血浆浓度的皮质酮可随时供应用于通过胞内酶ll-β-羟类固醇脱氢酶第一型(ΙΙβ-HSDl)转化为皮质醇的前驱物。
[0004]11 β -HSDl为酶的短链脱氢酶超家族的成员。11 β -HSDl根据其表现及活性程度通过催化皮质酮向皮质醇的转化控制细胞内糖皮质激素状况。以此方式，11 β -HSDl可决定器官的总体代谢状态。11 β-HSDl以高含量表达于肝中且以较低含量表达于许多包括脂肪、CNS、胰腺及垂体的代谢活性组织中。以肝为例，据预测较高程度的11 β -HSDl活性将刺激葡糖新生及总体葡萄糖产量。相反，11 β -HSDl活性的降低将下调葡糖新生，从而导致较低血浆葡萄糖含量。
[0005]已进行多种支持该假说的研究。举例而言，仅于脂肪组织中表达2倍于正常含量的11 β-HSDl的转基因小鼠展示腹部肥胖、高血糖症及胰岛素抵抗(H.Masuzaki，J.Paterson, H.Shinyama, N.M.Morton, J.J.Mullins, J.R.Seckl, J.S.Flier, " ATransgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome " , Science,294:2166-2170(2001)) o相反，当通过同源重组去除ΙΙβ-HSDl基因时，所得小鼠对饮食诱发的肥胖症及伴随的葡萄糖代谢调节异常具有抵抗性(N.M.Morton, J.M.Paterson,H.Masuzaki, M.C.Holmes, B.Staels, C.Fievet, B.R.Walker, J.S.Flier, J.J.Mullings,J.R.Seckl," Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-1nduced VisceralObesity iniIβ -Hydroxysteroid Dehydrogenase Typel-Deficient Mice" , Diabetes,53:931-938(2004)) 0另外，用11 β-HSDl的特异性抑制剂处理肥胖症及糖尿病的遗传小鼠模型(ob / ob、db / db及KKAy小鼠)使得来自肝的葡萄糖产量降低及胰岛素敏感性总体增加(P.Alberts, C.Nilsson, G.Selen, L.0.M.Engblom, N.H.M.Edling,S.Norling, G.Klingstrom, C.Larsson, Μ.Forsgren, Μ.Ashkzari, C.Ε.Nilsson, Μ.Fiedler,Ε.Bergqvist, B.0hman, Ε.Bjorkstrand, L.B.Abrahmsen, " SelectiVe Inhibition of11β -Hydroxysteroid DehydrogenaseType I Improves Hepatic Insuling SensitiVityin Hyperglycemic Mice Strains " , Endocrinology, 144:4755-4762 (2003))。此外，已证明11 β-HSDl的抑制剂有效治疗以高脂肪饲喂的小鼠中的代谢症候群及动脉粥样硬化(Hermanowsk1-Vosatka 等人，J.Exp.Med., 202 (4):517-527 (2002))。部分基于这些研究，相信皮质醇含量的局部控制在这些模型系统中的代谢疾病中是重要的。另外，这些研究的结果亦暗示11 β -HSDl的抑制将是治疗诸如2型糖尿病、肥胖症及代谢症候群的代谢疾病的可行策略。
[0006]对该想法的进一步支持为一系列初步临床研究的结果。举例而言，若干报导已展示来自肥胖个体的脂肪组织具有较高程度的11 β-HSDl活性。另外，利用甘珀酸(衍生自甘草)，其抑制11 β-HSDl与lli3_HSD2(在肾中使皮质醇转化为皮质酮)的天然产物)的研究已展示有前途的结果。在患有2型糖尿病的略微过重个体中利用甘珀酸的7天双盲安慰剂对照交叉研究展示出，经抑制剂而非安慰剂组治疗的患者显示肝葡萄糖产量降低(R.C.Andrews, 0.Rooyackers, B.R.Walker, J.Clin.Endocrinol.Metab.,88:285-291 (2003))。该观察结果与肝中11 β-HSDl的抑制一致。这些临床前及早期临床研究的结果强烈支持以下观点:用有效且具选择性的11 β -HSDl抑制剂治疗对患有2型糖尿病、肥胖症及代谢症候群的患者而言将为有效疗法。
[0007]发明概述
[0008]根据本发明，提供具有式I的一般结构的化合物:
[0009]
【权利要求】
1.一种化合物，其具有式(I):
2.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) OH、-C (=0) C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基； W 不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 为氢或 C1 剧烷基；R8b 为氢、-C (=0)OH或C1 gj烷基；m 为 1-3 ; Z为C3_1(l烷基、苯基、苯基C1J烷基或杂环基CV2tl烷基，所述杂环基选自喝;唑基或异》f唑基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自(V2cJ烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、-OC2_20烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个Rltla取代； Ri0在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0_3个Rltla取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子； RlOa在每次出现时独i地选自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代； Ri4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S(0)2NR15C(-0)NR15R15、-C (=0) NR15S(O)2CF3, _C(=0)R15、-NR15C (=0) R15、-OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基； W 不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 为氢或 C1^20 烷基；R8b 为氢、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 为 1-2 ; ZSc3,烷基、苯基、苯基Cu烷基或杂环基Cu烷基，所述杂环基选自.1唑基或异喝唑基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地 被0-3个Rltla取代； Ri0在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0_3个Rltla取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子； RlOa在每次出现时独i地选自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代； Ri4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR.15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
4.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 为氢或 C1^20 烷基；R8b 为氢、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 为 1-2 ;Z为苯基、苯基烷基或杂环基C1J烷基，所述杂环基选自唑基或异.1唑基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个Rltla取代； Ri0在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0_3个Rltla取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子； RlOa在每次出现时独i地选自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代； Ri4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR 15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
5.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7 至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 为氢或 C1^20 烷基；R8b 为氢、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 为 1-2 ; Z为苯基、苯基C1J烷基或杂环基CV2tl烷基，所述杂环基选自1唑基或异Λ唑基； 其限制条件为，W及Ζ，或当W不存在时的X及Ζ，与环A上的同一碳连接；R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q)烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、-OC2_20烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个Rltla取代； Ri0在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0_3个Rltla取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子； RlOa在每次出现时独i地选自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0 ) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代； Ri4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR.15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
6.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 为氢或 C1^20 烷基；R8b 为氢、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 为 1-2 ; Z为苯基、苯基C1J烷基或杂环基CV2tl烷基，所述杂环基选自=1唑基或异’唑基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ；R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S (O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S (O)2R10, -S (O) 2NR14C (=0)OR10, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个Rltla取代； Ri0在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烧基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3 ARltla取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子； RlOa在每次出现时独i地选自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR14, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S (O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S (O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)0R14、-S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代； Ri4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR15, -OCF3> -OR15, -OH、-SH、-SR15,-C (=0) NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S (O)2R15, -S (O) 2NR15C (=0)OR15, -S (O) 2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (O) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (O) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
7.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) OH 或-C (=0) NR9R9 ；
W 不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 为氢或 C1^20 烷基；R8b 为氢、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 为 1-2 ; Z为苯基、苯基C1J烷基或杂环基CV2tl烷基，所述杂环基选自”；唑基或异^唑基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R10, -S (O) 2NR14C (=0)OR10, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个Rltla取代； Ri0在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个Rltla取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子； RlOa在每次出现时独i地选自烷基、1?代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH、-C (=0) 0R14、-OCF3> _0R14、-OH、-SH、-SR14' -C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)0R14、-S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出 现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代； Ri4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-OCF3> _0R15、-OH、-SH、-SR15' -C (=0) NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (O) 2NR15C (=0)OR15, -S (O) 2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (O) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (O) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
8.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) OH 或-C (=0) NR9R9 ；
W 不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 为氢或 C1^20 烷基；R8b 为氢、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 为 1-2 ; Z为苯基或苯基C1J烷基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S (0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS (0) 2R14、-NR14C (=0) OR10, -NR14S (O2) R8, -C (=0) R10, -OC (=0) NR14Rl4' -NR14C (=0) NR14R14 或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基及杂环基可任选地被0-3个Rltla取代； Ri0在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个Rltla取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子； RlClii在每次出现时独A地选自烷基、1?代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3> -OR14, -OH、-SH、-SR14, -C(=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (0) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rm在每次出现时独立地选自氧、烷基、环烷基，或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代； Rga在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR15, -OCF3> -OR15, _0H、-SH、-SR15, -C(=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基或芳基。
9.权利要求1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) NR9R9; W不存在或为(-CR8aR8b-)，其中R8a为氢或烷基；R8b为氢、-C (=0) OH或C^2ci烷基； m 为 1-2 ; Z为苯基或苯基C1J烷基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, _0H、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S(0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS(O) 2R14、-NR14C (=0) OR10、-NR14S (O2) R8、-C (=0) R10、-OC (=0) NR14R14' -NR14C (=0) NR14R14 或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个Rltla取代；Rltl在每次出现时独立地选自烷基、芳基、芳基烷基或杂环基，其中该烷基、芳基、芳基烷基或杂环基可任选地被0-3个Rltla取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；RlOa在每次出现时独i地选自烷基、代烷基、芳基、环烷基、杂环基、基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR14, _0CF3、-OR14, -OH、-SH、-SR14, -C (=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (0) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出现时独立地选自氧、烷基、环烷基或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代； Ri4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、齒基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR15, _0CF3、-OR15, -OH、-SH、-SR15, -C (=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出现时独立地选自氣、烷基、环烷基或芳基。
10.权利要求 1的化合物，其中: A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X 为-C (=0) NR9R9; W不存在或为(-CR8aR8b-)，其中R8a为氢或烷基；R8b为氢、-C (=0) OH或C^2ci烷基； m为I ; Z为苯基或苯基C1J烷基； 其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接； R4在每次出现时独立地选自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、卤基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出现时独立地为氢或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任选地被0-5个R9a取代；或 两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、0和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代； R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S (0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS (0) 2R14、-NR14C (=0) OR10、-NR14S (O2) R8、-C (=0) R10、-OC (=0) NR14R14 或-NR14C (=0) NR14R14，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个Rltla取代； R10在每次出现时独立地选自烷基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-3个Rltla取代； RlOa在每次出现时独i地选自烷基、代烷基、芳基、环烷基、杂环基、基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR14, -OCF3, -OR14, -OH、-SH、-SR14, -C (=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8 或-NR14S (O2) R8 ； R14在每次出现时独立地选自氢、烷基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代； Rl4a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、齒基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR15, _0CF3、-OR15, -OH、-SH、-SR15, -C (=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8 或-NR15S (O2) R8 ;且R15在每次出现时独立地选自氢或烷基。
11.一种化合物，其具有式(1):
12.医药组合物，其包含权利要求1的化合物和任选地医药学上可接受的载体和/或至少一种其它治疗剂。
13.至少一种权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防以下疾病或减缓以下疾病的进展:糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂异常、高血压、认知损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼、库欣氏病及代谢症侯群。
【文档编号】A61K31/397GK103833544SQ201410057480
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2007年8月23日 优先权日:2006年8月24日
【发明者】叶向阳, J.A.洛伯, R.L.汉森, 郭直惟, R.N.帕特尔 申请人:百时美施贵宝公司