氮杂环丁酮衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种氮杂环丁酮衍生物，它是由通式（I）表示的化合物及其可药用盐。本发明还公开了上述氮杂环丁酮衍生物的制备方法和应用。本发明的氮杂环丁酮衍生物可以应用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，其降血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。
【专利说明】氮杂环丁酮衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化、肝硬化、高血压中用作降低血浆总胆固醇药物的氮杂环丁酮衍生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]心脑血管疾病是当今危害人类生命健康的第一大杀手，由血脂代谢紊乱所引起的高血脂症是引发动脉粥样硬化、肝硬化、高血压等心脑血管疾病的重要原因之一。目前临床上所使用的降胆固醇药物主要有他汀类药物、贝特类药物、烟酸衍生物及胆酸螯合剂，但这些药物的副作用也很明显，特别是他汀类药物中的西立伐他汀由于横纹肌溶解的副作用造成多例临床死亡病例。(3R, 4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3_(4-氟苯基)_3_轻丙基]-4-(4_轻苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，Ezetimibe, Zetia?)是Merck/Schering-Plough公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂,于2002年11月在德国上市，同期在美国上市。该药选择性地抑制了胆固醇在肠道内的吸收，从而达到降低血清中胆固醇的目的，发挥降血脂的作用。依泽替米贝是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂，但其不能有效地逆转动脉粥样硬化、有潜在的安全性风险等问题，因此寻求降胆固醇活性更强的胆固醇吸收抑制剂具有重要研究意义和应用前景。
【发明内容】
[0003]本发明所要解决的技术问题在于提供一类新型的胆固醇吸收抑制剂一氮杂环丁酮衍生物，其降血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。
[0004]本发明还要解决的技术问题是提供上述氮杂环丁酮衍生物的制备方法。
[0005]本发明最后要解决的技术问题是提供上述氮杂环丁酮衍生物的应用。
`[0006]为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下:
[0007]一种氮杂环丁酮衍生物，它是由通式(I)表示的化合物及其可药用盐:
[0008]
【权利要求】
1.一种氮杂环丁酮衍生物，它是由通式(I)表示的化合物及其可药用盐:
2.根据权利要求1所述的氮杂环丁酮衍生物，其特征在于，其选自以下任一化合物及其可药用盐: (3R，4S) -1-(4-甲基苯基)-3- (3-苯磺酰胺基丙基)_4_ (4-硝基苯基)_2_氮杂环丁酮； (3R，4S) -1-(4-甲基苯基)-3- (3-苯磺酰胺基丙基)~4~ (4-甲磺酰胺基苯基)_2_氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-(3-苯磺酰胺基丙基)-4-[4- (4-甲基苯磺酰胺基)苯基]-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3- (4-乙基苯磺酰胺基)丙基]_4_ (4-硝基苯基)_2_氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4-乙基苯磺酰胺基)丙基]_4_(4_甲磺酰胺基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4-乙基苯磺酰胺基)丙基]_4-[4_ (4-甲基苯磺酰胺基)苯基]-2-氮杂环丁酮； (3R，4S) -1- (4-甲基苯基)-3- [3- (4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]_4_ (4-硝基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]-4-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4_三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]_4-[4_ (4-甲基苯磺酰胺基)苯基]-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(2-噻吩磺酰胺基)丙基]_4_ (4-硝基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(2-噻吩磺酰胺基)丙基]-4-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(2_噻吩磺酰胺基)丙基]_4-[4_ (4-甲基苯磺酰胺基)苯基]-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(3-溴苯磺酰胺基)丙基]_4_ (4-硝基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]-4-(4-硝基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(2_三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]_4_(4_甲磺酰胺基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(2_三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]_4-[4_ (4-甲基苯磺酰胺基)苯基]-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4_三氟甲基苯磺酰胺基)丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3_(4 -氟苯横酸胺基)丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3尺，43)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4_乙基苯磺酰胺基)丙基]_4_ (4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮；` (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3尺，43)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4_三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮； (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(2_三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮。
3.权利要求1所述的氮杂环丁酮衍生物的制备方法，其特征在于，取代芳香醛和取代芳香胺反应生成中间体(III)，氯甲酰丁酸甲酯与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮反应生成中间体(II)，中间体(II)与中间体(III)进行加成反应后生成中间体(IV)，中间体(IV)在TBAF的氟离子催化下闭环得到中间体(V)，中间体(V)水解后得到中间体(VI)，中间体(VI)在BH3的THF溶液中还原得到中间体(VD，中间体(YD)与TsCl反应后得到中间体(珊)，中间体(VDI)再与芳香磺酰胺反应后最终得到化合物(I )；
4.权利要求1所述的氮杂环丁酮衍生物在制备治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的氮杂环丁酮衍生物为通式(I)表示的化合物或其可药用盐或其药学上可接受的载体。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，药物剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。
【文档编号】A61P3/06GK103864658SQ201410081252
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月6日 优先权日:2014年3月6日
【发明者】王玉斌, 薛晓剑, 陆鹏, 范宸, 秦慧 申请人:南京工业大学