一种参附丹冻干口服制剂的制备方法
【专利摘要】一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，它涉及一种口服制剂的制备方法。本发明要解决现有市场上常用的西药副作用大，中药注射液因使用不便而受到的一定制约，片剂、颗粒剂等吸收慢的现有问题。本发明的方法为：一、制备红参提取液；二、制备附子提取液；三、制备丹参提取液；步骤四：将得到的红参、附子和丹参提取液混合后采用冷冻干燥技术将清膏共冷冻干燥，即得到参附丹冻干口服制剂；本发明提供了一种新的用于治疗慢性心力衰竭的口服冻干制剂，满足了临床急需。最大限度地保留了传统医药的经验积累。三种药材提取工艺简单，提取物纯度较高，杂质少，安全性高，药品质量更均匀稳定，适用于工业生产。本发明应用于口服制剂制备领域。
【专利说明】一种参附丹冻干口服制剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种用于治疗慢性心力衰竭的冻干口服制剂。
【背景技术】
[0002]心血管疾病是威胁人类健康的最常见疾病，在全球范围的死亡原因中心血管疾病位居前三位，其发病率在中国居于首位。近年来，随着心血管疾病发病率逐年增高，心衰病人已成为临床疾病的重要组成部分。心力衰竭(简称心衰)又称“心肌衰竭”，是指心脏当时不能搏出同静脉回流及身体组织代谢所需相称的血液供应。是临床常见病和多发病之一，随着现代医学对心衰治疗指南的更新、治疗手段的创新以及治疗观念的转变，其病死率确有下降的趋势，但心衰患者发病率是增加的，总死亡率仍在不断的增加，我国五十家医院住院病例调查报告显示，心力衰竭住院率占同期心血管病的20% ;死亡率占40%，预后凶险。虽然心力衰竭治疗取得了飞速进展，引入了许多新治疗方法，但在世界范围内心力衰竭流行呈扩大态势，患者死亡率仍在不断增加，其死亡率甚至高于大多数恶性肿瘤。如何在现代医学治疗的基础上进一步降低心衰的病死率及住院率，提高患者生存质量，改善远期预防是防治和研究的焦点和热点。
[0003]现代已有多个针对心衰不同证型的中药制剂上市，根据现有中药制剂说明书统计，用于治疗心衰的中药静脉制剂主要有参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液、参附注射液和丹红注射液、血塞通注射液，具有益气作用的黄芪注射液及活血化瘀功效的静脉制剂经常根据辨证在临床应用。口服中药制剂有中芪苈强心胶囊、通心络胶囊、利心丸、稳心颗粒和麝香保心丸、芪参益气滴丸等，其中芪苈强心胶囊虽然上市时间较短，却成为治疗心衰报道文献最多的中成药。中药汤剂以真武汤应用相关文献最多，其次为生脉散、血府逐瘀汤、保元汤、桃红四物汤等。在遵循的治法上，静脉注射制剂以益气养阴、益气、益气温阳、活血为主，口服剂型以益气温阳、活血利水、益气活血、益气养阴、活血化瘀为主；汤剂应用以益气温阳、益气养阴、活血利水为主。本方源于参附汤，参附汤于《重订严氏济生方》，方中人参甘温大补元气；附子大辛大热，温壮元阳。二药相配，共奏回阳周脱之功。《删补名医方论》说:“补后天之气，无如人参；补先天之气，无如附子，此参附汤之所由立也，…二药相须，用之得当，则能瞬息化气于乌有之乡，顷刻生阳于命门之内，方之最神捷者也。” 二药合用，大补大温。药味虽少，用量较重，药效迅速而力专。现代药理学证明，人参、附子均呈明显的强心作用，且可增加冠脉流量，明显延长小鼠常压耐缺氧的时间，能缩小实验性心梗范围，改善兔心室纤颤时得心跳无力状态。二药合用，有一定协调作用，与单味药相比，作用强而持久。这些都对休克及休克引起的心衰治疗有一定作用，人参还具有适应原样作用，对各种不良刺激都可增强机体非特异性抵抗力，提高机体适应性，促进病理过程恢复正常。还可兴奋垂体-肾上腺素系统，促进蛋白质合成，抗疲劳。方中加丹参《本草正》:〃心、脾、肝、肾血分之药。〃味苦，微寒。入心、心包、肝经。《滇南本草》也说它能“补心定志，安神宁心。现代药理证明丹参具有:改善微循环，可促使发生障碍的微循环血流速度加快，微血管内红细胞流速流态恢复正常，具有显著地改善微循环作用；解除微血管痉挛；扩张冠状血管，增加冠脉流量，尤其是明显增大狭窄冠脉血流量；改善冠脉狭窄时左心室舒张功能，提高心肌收缩力，增加心输出量，对心率和外周血管阻力无明显影响；防护心肌缺血缺氧和再灌输损伤；抗菌消炎等作用。同时可缓和纯阳之品过剂，反致助火伤阴耗血之弊端。目前在国内还没有一种将人参、附子、丹参合用用来治疗心力衰竭的药物，因此我们为患者提供一种更有效地，更安全的口服制剂，用来降低患者的痛苦。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是为了解决现有市场上常用的西药副作用大，中药注射液因使用不便而受到的一定制约，片剂、颗粒剂等吸收慢的现有问题，而提供了一种参附丹冻干口服制剂的制备方法。
[0005]本发明的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，是按以下步骤完成的:
[0006]步骤一:制备红参提取液:
[0007]所述的红参提取液是通过下述方法制得的:
[0008]将300~600重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8~10倍量质量百分含量为50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.1，将滤液离心30~40分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~6倍柱体积的水洗，再用6~8倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.05~1.08，得红参提取液；
[0009]步骤二:制备附子提取液:
[0010]所述 的附子提取液是通过下述方法制得的:
[0011]将500~1000重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8~10倍量质量百分含量为50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，然后浓缩至相对密度1.1，将滤液离心30~40分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用4~6倍柱体积的水洗,再用6~8倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.05~1.08，得附子提取液；
[0012]步骤二:制备丹参提取液:
[0013]所述的丹参提取液是通过下述方法提取的:
[0014]将500~1000重量份的丹参粉碎成粗粉，加入6~8倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20，加入质量百分含量为80%~90%乙醇至含醇量达到70%，静置24~36小时，滤过，回收乙醇至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.05~1.08，得丹参提取液；
[0015]步骤四:将得到的红参、附子和丹参提取液混合后采用冷冻干燥技术将清膏共冷冻干燥，即得到参附丹冻干口服制剂；
[0016]其中，步骤四所述的冷冻干燥技术为分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为:
[0017]第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60~90min ；
[0018]第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120~180min ；
[0019]第3阶段:温度由-35°C到_42°C干燥180~240min ；
[0020]第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120~180min ；
[0021]第5阶段:温度由-42°C到_33°C干燥150~180min ；[0022]第6阶段:温度由_33°C到_26°C干燥90~150min ；
[0023]第7 阶段:温度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~240min ；
[0024]第8阶段:温度由_23°C到_20°C干燥270~300min ；
[0025]第9阶段:温度由-20到-15°C干燥180~240min ；
[0026]第10阶段:由温度-15°C到-10°C干燥240~300min ；
[0027]第11 阶段:由温度-10°C到 _5°C燥 180 ~240min ；
[0028]第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300~360min ；
[0029]第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120~180min ；
[0030]第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90~150min，
[0031]第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150~210min ；
[0032]第16阶段:温度为35°C干燥90~120min。
[0033]所述的相对密度均是在80°C条件下测得的。
[0034]本发明与现有的技术相比，所产生的效益结果是:
[0035]1、本发明提供了一种新的用于治疗慢性心力衰竭的口服冻干制剂，满足了临床急`需。
[0036]2、本发明遵循古方参附汤加一味丹参制备冻干口服制剂，最大限度地保留了传统医药的经验积累。对本发明中药组合物各配比进行了研究，得出了本发明中药组合物的最优配比。
[0037]3、三种药材提取工艺简单，提取物纯度较高，杂质少，安全性高，药品质量更均匀稳定，适用于工业生产。
[0038]4、本发明采用过滤和离心分离的手段除去杂质，最后采用冷冻干燥技术制成口服制剂，具有服用、携带、贮藏方便等优点。
【专利附图】
【附图说明】
[0039]图1为实施例1的冷冻干燥自动参数序列表图。
【具体实施方式】
[0040]【具体实施方式】一:本实施方式的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，是按以下步骤完成的:
[0041]步骤一:制备红参提取液:
[0042]所述的红参提取液是通过下述方法制得的:
[0043]将300~600重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8~10倍量质量百分含量为50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.1，将滤液离心30~40分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~6倍柱体积的水洗，再用6~8倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.05~1.08，得红参提取液；
[0044]步骤二:制备附子提取液:
[0045]所述的附子提取液是通过下述方法制得的:
[0046]将500~1000重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8~10倍量质量百分含量为50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，然后浓缩至相对密度1.1，将滤液离心30~40分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用4~6倍柱体积的水洗,再用6~8倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.05~1.08，得附子提取液；
[0047]步骤三:制备丹参提取液:
[0048]所述的丹参提取液是通过下述方法提取的:
[0049]将500~1000重量份的丹参粉碎成粗粉，加入6~8倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20，加入质量百分含量为80%~90%乙醇至含醇量达到70%，静置24~36小时，滤过，回收乙醇至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.05~1.08，得丹参提取液；
[0050]步骤四:将得到的红参、附子和丹参提取液混合后采用冷冻干燥技术将清膏共冷冻干燥，即得到参附丹冻干口服制剂；
[0051]其中，步骤四所述的冷冻干燥技术为分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为:
[0052]第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60~90min ；
[0053]第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120~180min ；
[0054]第3阶段:温度由-35°C到_42°C干燥180~240min ；
[0055]第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120~180min ；
[0056]第5阶段:温度由-42`°C到_33°C干燥150~180min ；
[0057]第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90~150min ；
[0058]第7 阶段:温度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~240min ；
[0059]第8阶段:温度由-23°C到_20°C干燥270~300min ；
[0060]第9阶段:温度由-20到-15°C干燥180~240min ；
[0061]第10阶段:由温度-15°C到-10°C干燥240~300min ；
[0062]第11 阶段:由温度-10°C到 _5°C燥 180 ~240min ；
[0063]第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300~360min ；
[0064]第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120~180min ；
[0065]第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90~150min，
[0066]第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150~210min ；
[0067]第16阶段:温度为35°C干燥90~120min。
[0068]本实施方式所述的相对密度均是在80°C条件下测得的。
[0069]【具体实施方式】二:本实施方式与【具体实施方式】一不同的是:步骤一中所述的红参提取液的提取方法为:
[0070]将300~500重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8~9倍量质量百分含量为60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味,浓缩至相对密度1.1，离心30~35分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~5倍柱体积的水洗，再用6~7倍柱体积质量百分含量为60%~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得红参提取液。其它与【具体实施方式】一相同。
[0071]【具体实施方式】三:本实施方式与【具体实施方式】一或二不同的是:步骤一中所述的红参提取液的提取方法为:[0072]将300~400重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8~9倍量质量百分含量为65%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1，离心30~35分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~4.5倍柱体积的水洗，再用6~4.5倍柱体积质量百分含量为60%~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得红参提取液。其它与【具体实施方式】一或二相同。
[0073]【具体实施方式】四:本实施方式与【具体实施方式】一至三之一不同的是:步骤一中所述的红参提取液的提取方法为:
[0074]将300重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1,离心30分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积质量百分含量为70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得红参提取液。其它与【具体实施方式】一至三之一相同。
[0075]【具体实施方式】五:本实施方式与【具体实施方式】一至四之一不同的是:步骤二中所述的附子提取液的提取方法为:
[0076]将500~900重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8~9倍量质量百分含量为60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味,浓缩至相对密度1.1，离心30~35分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~5倍柱体积的水洗，再用5~6倍柱体积质量百分含量为50%~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得附子提取液。其它与【具体实施方式】一至四之一相同。
[0077]【具体实施方式】六:本实施方式与【具体实施方式】一至五之一不同的是:步骤二中所述的附子提取液的提取方法为:
[0078]将500~700重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8~9倍量质量百分含量为65%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1，离心30~35分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~4.5倍柱体积的水洗，再用5~5.5倍柱体积质量百分含量为60%~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得附子提取液。其它与【具体实施方式】一至五之一相同。
[0079]【具体实施方式】七:本实施方式与【具体实施方式】一至六之一不同的是:步骤二中所述的附子提取液的提取方法为:
[0080]将500重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1，离心30分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为
1.06，得附子提取液。其它与【具体实施方式】一至六之一相同。
[0081]【具体实施方式】八:本实施方式与【具体实施方式】一至七之一不同的是:步骤三中所述的丹参提取液的提取方法为:
[0082]将500~900重量份的丹参粉碎成粗粉，加入8~9倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20，加入质量百分含量为80%~90%乙醇至含醇量达到70%，静置24~48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06，得丹参提取液。其它与【具体实施方式】一至七之一相同。
[0083]【具体实施方式】九:本实施方式与【具体实施方式】一至八之一不同的是:步骤三中所述的丹参提取液的提取方法为:
[0084]将500重量份的丹参粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20，加入质量百分含量为80%乙醇至含醇量达到70%，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06，得丹参提取液。其它与【具体实施方式】一至八之一相同。
[0085]【具体实施方式】十:本实施方式与【具体实施方式】一至九之一不同的是:步骤四中所述的分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为:
[0086]第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60~80min ；
[0087]第2阶段:温度由_25°C到_35°C干燥120~160min ；
[0088]第3阶段:温度由_35°C到_42°C干燥180~220min ；
[0089]第4阶段:温度由_42°C到_42°C干燥120~160min ；
[0090]第5阶段:温度由-42°C到_33°C干燥150~170min ；
[0091]第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90~130min ；
[0092]第7 阶段:温度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~220min ；
[0093]第8阶段:温度由_23°C到_20°C干燥270~290min ；
[0094]第9阶段:温度由-20到_15°C干燥180~220min ；
[0095]第10阶段:由温度-15°C到-10°C干燥240~270min ；
[0096]第11 阶段:由温度-10°C到 _5°C燥 180 ~220min ；
[0097]第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300~340min ；
[0098]第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120~160min ；
[0099]第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90~130min，
[0100]第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150~190min ；
[0101]第16阶段:温度为35°C干燥90~I IOmin。
[0102]其它与【具体实施方式】一至九之一相同。
[0103]【具体实施方式】十一:本实施方式与【具体实施方式】一至十之一不同的是:步骤四中所述的分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为:
[0104]第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60~70min ；
[0105]第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120~140min ；
[0106]第3阶段:温度由-35°C到_42°C干燥180~200min ；
[0107]第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120~140min ；
[0108]第5阶段:温度由-42°C到_33°C干燥150~160min ；
[0109]第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90~IlOmin ；
[0110]第7 阶段:温度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~200min ；
[0111]第8阶段:温度由-23°C到_20°C干燥270~280min ；
[0112]第9阶段:温度由-20到-15°C干燥180~200min ；[0113]第10阶段:由温度-15°C到-10°C干燥240~250min ；
[0114]第11 阶段:由温度-10°C到 _5°C燥 180 ~200min ；
[0115]第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300~320min ；
[0116]第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120~140min ；
[0117]第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90~llOmin，
[0118]第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150~170min ；
[0119]第16阶段:温度为35°C干燥90~IOOmin。
[0120]其它与【具体实施方式】一至十之一相同。
[0121]【具体实施方式】十二:本实施方式与【具体实施方式】一至十一之一不同的是:步骤四中所述的分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为:
[0122]第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60min ；
[0123]第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120min ；
[0124]第3阶段:温度由_35°C到_42°C干燥180min ；
[0125]第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120min ；
`[0126]第5阶段:温度由-42°C到_33°C干燥150min ；
[0127]第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90min ；
[0128]第7 阶段:温度由-26 °C _23°C 干燥 180min ；
[0129]第8阶段:温度由-23°C到_20°C干燥270min ；
[0130]第9阶段:温度由-20到_15°C干燥180min ；
[0131]第10阶段:由温度-15°C到-10°C干燥240min ；
[0132]第11 阶段:由温度-10°C到 _5°C燥 180min ；
[0133]第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300min ；
[0134]第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120min ；
[0135]第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90min，
[0136]第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150min ；
[0137]第16阶段:温度为35°C干燥90min。
[0138]其它与【具体实施方式】一至十一之一相同。
[0139]通过以下实施例验证本发明的有益效果:
[0140]实例1:
[0141]本实施例的一种参附丹冻干口服冻干药物成分为:红参300g附子500g丹参500go
[0142]本实施例的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法如下:
[0143](I)将300g的红参药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1(80°C测得)，离心30分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积质量百分含量为70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06 (800C测得)得红参提取液。
[0144](2)将500g的附子药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1(80°C测得)，离心30分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积质量百分含量为70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06 (800C测得)得附子提取液。
[0145](3)将500重量份的丹参粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小时。滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15(80°C测得)，加入质量百分含量为80%乙醇至含醇量达到70%，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06 (80°C测得)，得丹参提取液。
[0146](4)上述三种红参、附子、丹参提取液混合后采用冷冻干燥技术将清膏共冷冻干燥时间39h，即得到参附丹冻干口服制剂。
[0147]所述的冷冻干燥技术为分16个阶段冷冻干燥，具体操作为:
[0148]第I阶段:温度由10°C到-25°C干燥60min ?’第2阶段:温度由_25°C到_35°C干燥120min ;第3阶段:温度由_35°C到_42°C干燥ISOmin ;第4阶段:温度由_42°C到_42°C干燥120min ;第5阶段:温度由_42°C到_33°C干燥150min ;第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90min ;第7阶段:温度由-26°C-23°C干燥ISOmin ;第8阶段:温度由_23°C到_20°C干燥270min ;第9阶段:温度由-20到_15°C干燥180min ;第10阶段:由温度_15°C到_10°C干燥240min ;第11阶段:由温度_10°C到_5°C燥ISOmin ;第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300min ;第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120min ;第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90min，第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150min ;第16阶段:温度为35°C干燥90min。
[0149]通过本实施例制备出来的冻干样品，质量稳定,各项指标都符合内控质量标准，质量标准中考察丹参素钠的含量，十批小样的平均含量为5.23mg/g均大于内控标准的4.0mg0同时，本实施例的冻干剂较其他剂型相比又具有贮存、携带、服用更方便等优点，产品的安全性更高。
[0150]本实施例遵循古方参附汤加一味丹参制备冻干口服制剂，最大限度地保留了传统医药的经验积累。对本实施例中药组合物各配比进行了研究，得出了本发明中药组合物的最优配比。
[0151]本实施三种药材提取工艺简单，提取物纯度较高，杂质少，安全性高，药品质量更均匀稳定，适用于工业生产。
[0152]实例2:
[0153]本实施例的一种参附丹冻干口服冻干药物成分为:红参600g附子1000g丹参1000g0
[0154]本实施例的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法如下:
[0155](lMf600g的红参药材粉碎成粗粉，加10倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1(80°C测得)，离心30分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用6倍柱体积的水洗，再用8倍柱体积质量百分含量为70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06 (800C测得)得红参提取液。
[0156](2)将1000g的附子药材粉碎成粗粉，加10倍量质量百分含量为50%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味,浓缩至相对密度1.1 (80°C测得)，离心30分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用6倍柱体积的水洗，再用8倍柱体积质量百分含量为50%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味,浓缩至相对密度为1.06(80°C测得)得附子提取液。
[0157](3)将1000重量份的丹参粉碎成粗粉，加入10倍量水溶液，煎煮三次，每次2小时。滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20(80°C测得)，加入质量百分含量为80%乙醇至含醇量达到70%，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06(800C测得)，得丹参提取液。
[0158](4)上述三种红参、附子、丹参提取液混合后采用冷冻干燥技术将清膏共冷冻干燥时间39h，即得到参附丹冻干口服制剂。
[0159]所述的冷冻干燥技术为分16个阶段冷冻干燥，具体操作为:
[0160]第I阶段:温度由10°C到-25°C干燥60min ?’第2阶段:温度由_25°C到_35°C干燥120min ;第3阶段:温度由_35°C到_42°C干燥ISOmin ;第4阶段:温度由_42°C到_42°C干燥120min ;第5阶段:温度由_42°C到_33°C干燥150min ;第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90min ;第7阶段:温度由-26°C-23°C干燥ISOmin ;第8阶段:温度由_23°C到_20°C干燥270min ;第9阶段:温度由-20到_15°C干燥180min ;第10阶段:由温度_15°C到_10°C干燥240min ;第11阶段:由温度_10°C到_5°C燥ISOmin ;第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300min ;第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120min ;第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90min，第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150min ;第16阶段:温度为35°C干燥90min。
[0161]通过本实施例制备出来的冻干样品，质量稳定,各项指标都符合内控质量标准，质量标准中考察丹参素钠的含量，十批小样的平均含量为5.23mg/g均大于内控标准的
4.0mg0同时，本实施例的冻干剂较其他剂型相比又具有贮存、携带、服用更方便等优点，产品的安全性更高。
[0162]本实施例遵循古方参附汤加一味丹参制备冻干口服制剂，最大限度地保留了传统医药的经验积累。对本实施例中药组合物各配比进行了研究，得出了本发明中药组合物的最优配比。
[0163]本实施三种药材提取工艺简单，提取物纯度较高，杂质少，安全性高，药品质量更均匀稳定，适用于工业生产。
[0164]实例3:
[0165]本实施例的一种参附丹冻干口服冻干药物成分为:红参300g附子500g丹参500go
[0166]本实施例的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法如下:
[0167](I)将300g的红参药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1(80°C测得)，离心30分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用6倍柱体积的水洗，再用8倍柱体积质量百分含量为70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06 (800C测得)得红参提取液。
[0168](2)将500g的附子药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，浓缩至相对密度1.1(80°C测得)，离心30分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用6倍柱体积的水洗，再用8倍柱体积质量百分含量为70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06 (800C测得)得附子提取液。
[0169](3)将500重量份的丹参粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小时。滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15(80°C测得)，加入质量百分含量为80%乙醇至含醇量达到70%，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06 (80°C测得)，得丹参提取液。
[0170](4)上述三种红参、附子、丹参提取液混合后采用冷冻干燥技术将清膏共冷冻干燥时间50h，即得到参附丹冻干口服制剂。
[0171]冷冻干燥技术为分16个阶段冷冻干燥，具体操作为:
[0172]第I阶段:温度由10°C到-25°C干燥90min ?’第2阶段:温度由_25°C到_35°C干燥150min ;第3阶段:温度由-35°C到-42°C干燥2IOmin ;第4阶段:温度由_42°C到_42°C干燥ISOmin ;第5阶段:温度由_42°C到_33°C干燥ISOmin ;第6阶段:温度由_33°C到_26°C干燥120min ?’第7阶段:温度由_26°C _23°C干燥210min ;第8阶段:温度由_23°C到_20°C干燥300min ;第9阶段:温度由-20到_15°C干燥210min ;第10阶段:由温度_15°C到_10°C干燥270min ;第11阶段:由温度_10°C到_5°C燥210min ;第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥330min ;第13阶段:温度由(TC到10°C干燥150min ;第14阶段:温度由10°C到20°C干燥120min，第15阶段:温度由20°C到35°C干燥180min ;第16阶段:温度为35°C干燥90min。
[0173]通过本实施例制备出来的冻干样品，质量稳定,各项指标都符合内控质量标准，质量标准中考察丹参素钠的含量，十批小样的平均含量为5.23mg/g均大于内控标准的
4.0mg0同时，本实施例的冻干剂较其他剂型相比又具有贮存、携带、服用更方便等优点，产品的安全性更高。
[0174]本实施例遵循古方参附汤加一味丹参制备冻干口服制剂，最大限度地保留了传统医药的经验积累。对本实施例中药组合物各配比进行了研究，得出了本发明中药组合物的最优配比。
[0175]本实施三种药材提取 工艺简单，提取物纯度较高，杂质少，安全性高，药品质量更均匀稳定，适用于工业生产。
【权利要求】
1.一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于它是按以下步骤完成的: 步骤一:制备红参提取液: 所述的红参提取液是通过下述方法制得的: 将300~600重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8~10倍量质量百分含量为50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.1，将滤液离心30~40分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~6倍柱体积的水洗，再用6~8倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.05~1.08，得红参提取液； 步骤二:制备附子提取液: 所述的附子提取液是通过下述方法制得的: 将500~1000重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8~10倍量质量百分含量为50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，然后浓缩至相对密度1.1，将滤液离心30~40分钟，取上清液上DM-101型大孔树脂，用4~6倍柱体积的水洗，再用6~8倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.05~1.08，得附子提取液； 步骤三:制备丹参提取液: 所述的丹参提取液是通过下述方法提取的: 将500~1000重量份的丹参粉碎成粗粉，加入6~8倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20，加入质量百分含量为80%~90%乙醇至含醇量达到70%，静置24~36小时，滤过，回收乙醇至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.05~1.08，得丹参提取液； 步骤四:将得到的红参、附子和丹参提取液混合后采用冷冻干燥技术将清膏共冷冻干燥，即得到参附丹冻干口服制剂； 其中，步骤四所述的冷冻干燥技术为分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为: 第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60~90min ； 第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120~180min ； 第3阶段:温度由-35°C到_42°C干燥180~240min ； 第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120~180min ； 第5阶段:温度由-42°C到-33°C干燥150~180min ； 第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90~150min ； 第7阶段:温度由-26 °C -23°C干燥180~240min ； 第8阶段:温度由-23°C到-20°C干燥270~300min ； 第9阶段:温度由-20到-15°C干燥180~240min ； 第10阶段:由温度_15°C到-10°C干燥240~300min ； 第11阶段:由温度-10°C到_5°C燥180~240min ； 第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300~360min ； 第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120~180min ； 第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90~150min， 第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150~210min ；第16阶段:温度为35°C干燥90~120min。
2.根据权利要求1所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤一中所述的红参提取液的提取方法为: 将300~500重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8~9倍量质量百分含量为60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味,然后浓缩至相对密度1.1，离心30~35分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~5倍柱体积的水洗，再用6~7倍柱体积质量百分含量为60%~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得红参提取液。
3.根据权利要求2所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤一中所述的红参提取液的提取方法为: 将300重量份的红参药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味,然后浓缩至相对密度1.1,离心30分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积质量百分含量为70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得红参提取液。
4.根据权利要求1所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤二中所述的附子提取液的提取方法为: 将500~900重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8~9倍量质量百分含量为60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味,然后浓缩至相对密度1.1，离心30~35分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4~5倍柱体积的水洗，再用5~6倍柱体积质量百`分含量为50%~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得附子提取液。
5.根据权利要求4所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤二中所述的附子提取液的提取方法为: 将500重量份的附子药材粉碎成粗粉，加8倍量质量百分含量为70%乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇液至无醇味，然后浓缩至相对密度1.1，离心30分钟，取上清液过DM-101型大孔树脂，用4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积质量百分含量为50~70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，然后将洗脱液浓缩至相对密度为1.06，得附子提取液。
6.根据权利要求1所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤三中所述的丹参提取液的提取方法为: 将500~900重量份的丹参粉碎成粗粉，加入8~9倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20，加入质量百分含量为80%~90%乙醇至含醇量达到70%，静置24~48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.06，得丹参提取液。
7.根据权利要求6所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤三中所述的丹参提取液的提取方法为: 将500重量份的丹参粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20，加入质量百分含量为80%乙醇至含醇量达到70%，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，然后浓缩至相对密度为1.06，得丹参提取液。
8.根据权利要求1所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤四中所述的分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为: 第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60~80min ； 第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120~160min ； 第3阶段:温度由-35°C到_42°C干燥180~220min ； 第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120~160min ； 第5阶段:温度由-42°C到_33°C干燥150~170min ； 第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90~130min ； 第7阶段:温度由-26 °C -23°C干燥180~220min ； 第8阶段:温度由-23°C到-20°C干燥270~290min ； 第9阶段:温度由-20到-15°C干燥180~220min ； 第10阶段:由温度-15°C到-10°C干燥240~270min ； 第11阶段:由温度-10°C到_5°C燥180~220min ； 第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300~340min ； 第13阶段:温度由 (TC到10°C干燥120~160min ； 第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90~130min， 第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150~190min ； 第16阶段:温度为35°C干燥90~I IOmin。
9.根据权利要求1所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤四中所述的分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为: 第I阶段:温度由10°C到_25°C干燥60~70min ； 第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120~140min ； 第3阶段:温度由-35°C到_42°C干燥180~200min ； 第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120~140min ； 第5阶段:温度由-42°C到-33°C干燥150~160min ； 第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90~IlOmin ； 第7阶段:温度由-26 °C -23°C干燥180~200min ； 第8阶段:温度由-23°C到-20°C干燥270~280min ； 第9阶段:温度由-20到-15°C干燥180~200min ； 第10阶段:由温度_15°C到-10°C干燥240~250min ； 第11阶段:由温度-10°C到_5°C燥180~200min ； 第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300~320min ； 第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120~140min ； 第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90~llOmin， 第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150~170min ； 第16阶段:温度为35°C干燥90~IOOmin。
10.根据权利要求1所述的一种参附丹冻干口服制剂的制备方法，其特征在于步骤四中所述的分阶段冷冻干燥，共16个阶段，具体操作为:第I阶段:温度由10°c到-25°c干燥60min ；第2阶段:温度由-25°C到_35°C干燥120min ；第3阶段:温度由-35°C到_42°C干燥ISOmin ；第4阶段:温度由-42°C到_42°C干燥120min ；第5阶段:温度由-42°C到_33°C干燥150min ；第6阶段:温度由-33°C到_26°C干燥90min ；第7阶段:温度由-26 °C _23°C干燥180min ；第8阶段:温度由-23°C到_20°C干燥270min ；第9阶段:温度由-20到-15°C干燥180min ；第10阶段:由温度_15°C到-10°C干燥240min ；第11阶段:由温度-10°C到_5°C燥180min ；第12阶段:温度由_5°C到(TC干燥300min ；第13阶段:温度由(TC到10°C干燥120min ；第14阶段:温度由10°C到20°C干燥90min，第15阶段:温度由20°C到35°C干燥150min ；第16阶段:温度为35°`C干燥`90min。
【文档编号】A61K36/714GK103860673SQ201410116414
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月26日 优先权日:2014年3月26日
【发明者】凌雪宇, 赵鲁元, 栾韦伯, 曹明珠, 曲林, 刘文亮, 单钰毓, 井维洋, 李文春, 李殿明, 王英新 申请人:哈药集团中药二厂