一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法，属于医药【技术领域】。所述盐酸文拉法辛缓释胶囊，由缓释内容物与胶囊壳组成，所述缓释内容物由载药蔗糖型药用微丸丸芯和缓释层组成，该盐酸文拉法辛缓释胶囊具有使用方便、顺从性高，不良反应少，血药浓度平稳，治疗效果好的特点。
【专利说明】一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种胶囊及其制备方法，尤其涉及一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]盐酸文拉法辛是Wyeth-Ayerst公司开发的新一代抗抑郁药，1993年12月28日获得FDA批准。盐酸文拉法辛是一种不同于其他抗抑郁药的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药，通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，对单胺氧化酶等无抑制作用。由于临床需求旺盛，FDA于1997年10月20日再批准惠氏的盐酸文拉法辛缓释胶囊(商品名:怡诺思、Effexor XR)上市。自文拉法辛获批上市，该品种成为惠氏的核心产品，年销售迅速攀上十亿美元大关，而且每年销售额的增长率都在两位数以上，2005年的全球销售达到了 35亿美元，成为全球销量第一的抗抑郁药物。[0003]现市场销售的怡诺思分为常释和缓释两种剂型，由于每日只需一次的缓释剂型在临床上更利于抑郁病人的服用，自上市以来，缓释剂的销量一直强于常释剂。美国精神病协会(APA)于2010年10月出版的《抑郁障碍患者治疗实践指南》，更是将文拉法辛缓释胶囊作为特殊临床问题如老年、共病人格障碍等治疗的推荐药。
[0004]在我国市场上，国内企业生产的文拉法辛以常释剂型为主，因此，需要在原研缓释剂型的基础上，研究开发新的缓释技术，以实现盐酸文拉法辛缓释剂型的国产化，让广大国内患者用上质优价廉的盐酸文拉法辛缓释剂型。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供盐酸文拉法辛缓释胶囊，该缓释胶囊具有释放平稳，释放时间长、稳定性高等优点。
[0006]本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0007]—种盐酸文拉法辛缓释胶囊，由缓释内容物与胶囊壳组成，所述缓释内容物由载药蔗糖型药用微丸丸芯和缓释层组成，所述载药蔗糖型药用微丸丸芯含有以下重量份的组分:盐酸文拉法辛以文拉法辛计120~180、空白蔗糖型药用微丸丸心50~60，羟丙甲纤维素-E51~1.5 ;所述缓释层含有以下重量份的组分:壳聚糖-异龙脑结合物35~45、硬脂酸甘露醇酯5~10乙醇140~150、纯化水60~70。
[0008]优选的，上述盐酸文拉法辛缓释胶囊，所述载药蔗糖型药用微丸丸芯含有以下重量份的组分:盐酸文拉法辛以文拉法辛计150、空白蔗糖型药用微丸丸芯55、羟丙甲纤维素-E51.3 ;所述缓释层含有以下重量份的组分:壳聚糖-异龙脑结合物40、硬脂酸甘露醇酯8、乙醇145、纯化水65。
[0009]本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊使用于治疗各种类型抑郁症(包括伴有焦虑的抑郁症)及广泛性焦虑症。在早晨或晚间一个相对固定的时间和食物同时服用，每日一次。胶囊应该整体服下避免分开、压碎、咀嚼或溶解后服用，也可以仔细打开胶囊将内容物放于一勺苹果沙司中，这个药物/食物的混合物应不嚼很快咽下，接着和一杯水保证完全服下。
[0010]本发明进一步提供上述盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤:
[0011](I)称取处方量的盐酸文拉法辛原料粉碎至无可见颗粒和结块；
[0012](2)称取处方量的HPMC-E5，加入纯化水搅拌至溶解，配成2%水溶液，得粘合剂备用；
[0013](3)程取处方量的空白蔗糖型微丸丸芯置于离心造粒机，开启离心造粒机，喷粘合剂上粉，完成后，60°C烘箱干燥5小时，过12目、24目筛，取12~24目之间的载药蔗糖型药用微丸丸芯，备用；
[0014](4)将去离子水、六偏磷酸钠、壳聚糖充分分散，制成溶液，备用；其中所述去离子水的体积ml与壳聚糖重量g的比为30:1，所述六偏磷酸钠的重量mg与壳聚糖重量g的比为 0.3:1 ;
[0015](5)将步骤(4)制得的溶液在通氮气条件下搅拌，控制转速20~30转/分，加入异龙脑，异龙脑重量g与壳聚糖重量g的比为3~4:1，升温至25°C~30°C，搅拌0.5h后，加入偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐，其重量mg与壳聚糖重量g的比为0.7: 1，开始记时，并在10分钟内向其中滴加N-正丙基丙烯酰胺，其重量mg与壳聚糖重量g的比为2.5:1，滴加完后保温反应lh，待反应液冷却后真空抽滤，得滤饼备用； [0016](6)向步骤(5)得到的滤饼滴加乙醇洗涤，即得壳聚糖-异龙脑结合物，备用；
[0017](7)称取处方量的乙醇，在搅拌下加入处方量的硬脂酸甘露醇酯，分散均匀，无粒状物，加入处方量的纯化水，搅拌溶解均匀，得溶液备用；
[0018](8)向步骤(7)所得溶液中加入处方量的壳聚糖-异龙脑结合物，搅拌溶解完全，得包衣液备用；
[0019](9)载药蔗糖型药用微丸丸芯置流化床中包衣，完成后，40°C烘箱干燥12小时；过12目、24目筛，取12~24目之间的经过包衣的载药微丸作为内容物备用；
[0020](10)取步骤(9)所得内容物装胶囊，既得本发明所述盐酸文拉法辛缓释胶囊。
[0021]在有关盐酸文拉法辛缓释胶囊的技术中，以羟丙甲纤维素为粘合剂，把原料与微晶纤维素以一定的比例经挤压，滚圆制成含药微丸，再以乙基纤维素为缓释材料，加入一定量羟丙甲纤维素为致孔剂制成缓释微丸。而本发明使用蔗糖型药用微丸丸芯经过包裹缓释层制备而成，提供了与现有技术完全不同的一种技术方案，尤其本发明中所使用的壳聚糖-异龙脑结合物，其作为一种新的药用辅料，具有很好的缓释效果，并且能够进一步提高药物的治疗作用。本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊样品在水中能够持续的释放，释放时间达24小时以上，尤其实施例1的样品，其组成为载药蔗糖型药用微丸丸芯含有以下重量份的组分:盐酸文拉法辛以文拉法辛计150、空白蔗糖型药用微丸丸芯55、羟丙甲纤维素-E51.3 ;所述缓释层含有以下重量份的组分:壳聚糖-异龙脑结合物40、硬脂酸甘露醇酯8、乙醇145、纯化水65，能持续释放26小时，从而为保证血药浓度、持续起效奠定了基础；动物试验结果表明，本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊可控制有效成分盐酸文拉法辛的释放，具有良好的缓释性能。此外，影响因素试验、加速试验、长期试验结果显示，各个条件下性状、有关物质、含量和释放度均没有明显变化，表明使用本发明所述的处方、制备方法所制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊质量较稳定，从而能在不同环境下储存、使用该缓释胶囊仍可发挥很好的效用、保证治疗效果。总之，本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊具有使用方便、顺从性高，不良反应少，血药浓度平稳，治疗效果好的特点。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1本发明所述盐酸文拉法辛缓释胶囊在局部组织中的含量的变化图【具体实施方式】
[0023]下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0024]实施例1盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备
[0025]内容物处方
[0026]载药蔗糖型药用微丸丸芯:盐酸文拉法辛以文拉法辛计150g、空白蔗糖型药用微丸丸心55g、羟丙甲纤维素-E51.3g ；
[0027]缓释层:壳聚糖-异龙脑结合物40g、硬脂酸甘露醇酯8g、乙醇145g、纯化水65g。
[0028]制备方法:
[0029](1)称取处方量的盐酸文拉法辛原料粉碎至无可见颗粒和结块；
[0030](2)称取处方量的HPMC-E5，加入纯化水搅拌至溶解，配成质量浓度为2%的水溶液，得粘合剂备用；
[0031](3)程取处方量的空白蔗糖型微丸丸芯置于离心造粒机，开启离心造粒机，喷粘合剂上粉，完成后，60°C烘箱干燥5小时，过12目、24目筛，取12~24目之间的载药蔗糖型药用微丸丸芯，备用；
[0032](4)将去离子水3000ml、六偏磷酸钠30mg、壳聚糖100g充分分散，制成溶液，备用；
[0033](5)将步骤(4)制得的溶液在通氮气条件下搅拌，控制转速25转/分，加入异龙脑350g，升温至25°C~30°C，搅拌0.5h后，加入偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐70mg，开始记时，并在10分钟内向其中滴加N-正丙基丙烯酰胺250mg，滴加完后保温反应lh，待反应液冷却后真空抽滤，得滤饼备用；
[0034](6)向步骤(5)得到的滤饼滴加乙醇洗涤，即壳聚糖-异龙脑结合物156g，备用；壳聚糖-异龙脑结合物结构确证:
[0035]①元素分析
[0036]表1元素分析结果
[0037]
【权利要求】
1.一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，由缓释内容物与胶囊壳组成，所述缓释内容物由载药蔗糖型药用微丸丸芯和缓释层组成，其特征在于，所述载药蔗糖型药用微丸丸芯含有以下重量份的组分:盐酸文拉法辛以文拉法辛计120~180、空白蔗糖型药用微丸丸心50~60，羟丙甲纤维素-E51~1.5 ;所述缓释层含有以下重量份的组分:壳聚糖-异龙脑结合物35~45、硬脂酸甘露醇酯5~10、乙醇140~150、纯化水60~70。
2.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，所述载药蔗糖型药用微丸丸芯含有以下重量份的组分:盐酸文拉法辛以文拉法辛计150、空白蔗糖型药用微丸丸芯55、羟丙甲纤维素-E51.3 ;所述缓释层含有以下重量份的组分:壳聚糖-异龙脑结合物40、硬脂酸甘露醇酯8、乙醇145、纯化水65。
3.一种制备如权利要求1或2所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)称取处方量的盐酸文拉法辛原料粉碎至无可见颗粒和结块； (2)称取处方量的HPMC-E5，加入纯化水搅拌至溶解，配成2%水溶液，得粘合剂备用； (3)程取处方量的空白蔗糖型微丸丸芯置于离心造粒机，开启离心造粒机，喷粘合剂上粉，完成后，60°C烘箱干燥5小时，过12目、24目筛，取12~24目之间的载药蔗糖型药用微丸丸芯，备用； (4)将去尚子水、六偏磷酸钠、壳聚糖充分分散，制成溶液，备用；其中所述去尚子水的体积ml与壳聚糖重量g的比为30:1，所述六偏磷酸钠的重量mg与壳聚糖重量g的比为.0.3:1 ； (5)将步骤(4)制得的溶液在通氮气条件下搅拌，控制转速20~30转/分，加入异龙脑，异龙脑重量g与壳聚糖重量g的比为3~4: 1，升温至25°C~30°C，搅拌0.5h后，加入偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐，其重量mg与壳聚糖重量g的比为0.7:1,开始记时,并在10分钟内向其中滴加N-正丙基丙烯酰胺，其重量mg与壳聚糖重量g的比为2.5:1，滴加完后保温反应lh，待反应液冷却后真空抽滤，得滤饼备用； (6)向步骤(5)得到的滤饼滴加乙醇洗涤，即得壳聚糖-异龙脑结合物，备用； (7)称取处方量的乙醇，在搅拌下加入处方量的硬脂酸甘露醇酯，分散均匀，无粒状物，加入处方量的纯化水，搅拌溶解均匀，得溶液备用； (8)向步骤(7)所得溶液中加入处方量的壳聚糖-异龙脑结合物，搅拌溶解完全，得包衣液备用； (9)载药蔗糖型药用微丸丸芯置流化床中包衣，完成后，40°C烘箱干燥12小时；过12目、24目筛，取12~24目之间的经过包衣的载药微丸作为内容物备用； (10)取步骤(9)所得内容物装胶囊，既得本发明所述盐酸文拉法辛缓释胶囊。
【文档编号】A61K9/52GK103893153SQ201410155004
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月17日 优先权日:2014年4月17日
【发明者】张硕, 张云, 王敏, 郭卿, 郭瑜, 马海波, 吴少聪 申请人:石家庄市华新药业有限责任公司