稳定化的吡铂口服剂型的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种抗癌药物吡铂的口服剂型，所述剂型包括核心和包衣，所述剂型不含有具有氧化还原活性的金属盐。所述片剂的核心为含有约10-60wt％的吡铂、约40-80wt％的填充剂以及有效量的最多为约5wt％的润滑剂的基本上干燥的粉末，其中所述吡铂的形式为平均粒径小于约10微米的微粒，所述填充剂包括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物。所述剂型还可以包括分散剂。
【专利说明】稳定化的吡铂口服剂型
[0001] 本申请是申请日为2008年2月8日，中国专利申请号为2008800113572,发明名称 为"稳定化的吡钼口服剂型"的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明的【技术领域】为抗癌有机钼药物吡钼（picoplatin)的口服剂型、制备该口 服剂型的方法以及使用该口服剂型治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0003] 吡钼是一种新一代有机钼药物，它对于多种类型恶性肿瘤的治疗都具有良好前 景，所述恶性肿瘤包括那些已经对原先的有机钼药物（例如顺钼或卡钼）具有抗性的恶性 肿瘤。吡钼在多种癌症或肿瘤的治疗中都展现出良好前景，所述癌症或肿瘤包括小细胞肺 癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。
[0004] 吡钼的结构为：
[0005]
【权利要求】
1. 一种吡钼的口服剂型，其中所述剂型包括固体核心和覆盖于所述核心外表面的连续 包衣，其中所述核心含有约10-60wt%的微粒状吡钼、约40-80wt %的填充剂以及有效量的 最多为约5wt %的润滑剂，其中所述吡钼为平均粒径小于约10微米的微粒，所述填充剂包 括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述核心和包衣中基 本上不含有具有氧化还原活性的金属盐。
2. 权利要求1所述的口服剂型，其中所述核心是通过以下方法形成的：通过对具有基 本上均匀分布的吡钼微粒的粉末进行挤压从而获得片剂。
3. 权利要求1所述的口服剂型，其中所述核心是通过以下方法形成的：通过对具有基 本上均匀分布的吡钼微粒的粉末进行模制从而获得丸剂。
4. 权利要求2或3所述的口服剂型，其中所述粉末是通过例如筛分或研磨所述颗粒而 形成。
5. 权利要求1所述的口服剂型，其中所述核心为颗粒，所述颗粒是通过对所述吡钼、填 充剂、润滑剂和任选含有的分散剂的混合物进行粒化而形成的。
6. 权利要求5所述的口服剂型，其中所述吡钼在整个颗粒中基本均匀地分布。
7. 包封于胶囊中的多个权利要求5或6所述的带包衣颗粒。
8. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述包衣包括硬明胶或软明胶。
9. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述包衣包括糖，优选地为蔗糖。
10. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述包衣包括能形成膜的聚合物。
11. 权利要求10所述的口服剂型，其中所述聚合物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维 素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇。
12. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述包衣包括含有分散于其中的硫酸 钙的羟丙基甲基纤维素。
13. 权利要求10所述的口服剂型，其中所述包衣包括增塑剂。
14. 权利要求13所述的口服剂型，其中所述增塑剂为聚乙二醇。
15. 权利要求10所述的口服剂型，其中所述包衣包括消泡剂。
16. 权利要求10所述的口服剂型，其中所述包衣包括以固体形式分散于其中的硫酸 钙。
17. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述填充剂占所述核心重量的约 60-80wt%。
18. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述碳水化合物包括单糖、二糖、糖 醇、纤维素、改性纤维素或者上述物质的混合物。
19. 权利要求18所述的口服剂型，其中所述碳水化合物包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨 糖醇、微晶纤维素或者上述物质的混合物。
20. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述润滑剂包括脂肪酸的碱土金属 盐。
21. 权利要求20所述的口服剂型，其中所述脂肪酸的碱土金属盐为硬脂酸镁。
22. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述核心还包括约5-lOwt%的分散 剂。
23. 权利要求22所述的口服剂型，其中所述分散剂包括交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯 吡咯烷酮。
24. 权利要求18所述的口服剂型，其中所述改性纤维素包括纤维素醚。
25. 权利要求24所述的口服剂型，其中所述纤维素醚为：甲基纤维素、乙基纤维素、羟 乙基纤维素、羟丙基纤维素或甲基羟丙基纤维素或者上述物质的组合。
26. 权利要求18所述的口服剂型，其中所述碳水化合物包括精细微粒形式的纤维素。
27. 权利要求26所述的口服剂型，其中所述精细微粒形式的纤维素为微晶纤维素。
28. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述微粒状吡钼为微粉的、微晶的、冻 干的或者上述形式的组合。
29. 权利要求28所述的口服剂型，其中所述吡钼微粒的平均粒径小于约7微米。
30. 权利要求29所述的口服剂型，其中约90%的吡钼微粒的粒径小于约5微米。
31. 权利要求28所述的口服剂型，其中所述吡钼微粒是通过喷射研磨而被形成微粉。
32. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述包衣为第一包衣，该剂型还含有 第二包衣，其中所述第二包衣基本上连续分布于所述第一包衣的外表面。
33. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述吡钼：碳水化合物：分散剂（如 果存在的话）：润滑剂的比例为1:1. 5-3. 0:0. 1-0. 3:0. 25-0. 1。
34. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述具有氧化还原活性的金属盐包括 Ti02。
35. 权利要求1、2、3、5或6所述的口服剂型，其中所述具有氧化还原活性的金属盐包括 Fe2〇3。
36. -种制备吡钼口服剂型的方法，所述方法包括：形成一个固体核心，所述核心含有 约10-60wt%的吡钼、约40-80wt%的填充剂、有效量的最多为约5wt%的润滑剂以及任选 地约5-lOwt%的分散剂，其中所述吡钼为平均粒径小于约10微米的微粒，所述填充剂包括 基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；以及在所述核心的外表面涂覆连 续的包衣，其中所述核心和包衣中不含有具有氧化还原活性的金属盐。
37. 权利要求36所述的方法，其中所述形成核心的步骤包括： (a) 将所述吡钼微粒、填充剂、润滑剂和任选的分散剂制成颗粒，其中所述吡钼微粒基 本均匀地分散于其中， (b) 将所述颗粒制成粉末，其中所述吡钼微粒基本均匀地分散于其中；以及 (c) 将所述粉末挤压为片状核心或将所述粉末模制为丸状核心。
38. 权利要求36或37所述的方法，其中所述吡钼微粒为微粉的、微晶的、冻干的或者上 述形式的组合。
39. 权利要求36或37所述的方法，其中所述吡钼微粒的平均粒径为约1-7微米。
40. 权利要求36或37所述的方法，其中约90%的吡钼微粒的粒径小于约5微米。
41. 权利要求36或37所述的方法，其中所述吡钼微粒基本上均匀地分散于所述核心 中。
42. 权利要求36或37所述的方法，其中所述吡钼微粒是通过喷射研磨而制备。
43. 权利要求36或37所述的方法，其中所述填充剂填充剂占所述核心重量的约 60-80wt%。
44. 权利要求36或37所述的方法，其中所述碳水化合物包括单糖、二糖、糖醇、纤维素、 改性纤维素或者上述物质的混合物。
45. 权利要求44所述的方法，其中所述碳水化合物包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、 微晶纤维素或者上述物质的混合物。
46. 权利要求44所述的方法，其中所述改性纤维素包括纤维素醚。
47. 权利要求46所述的方法，其中所述纤维素醚包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素或者上述物质的组合。
48. 权利要求45所述的方法，其中所述纤维素包括精细微粒形式的纤维素。
49. 权利要求48所述的方法，其中所述精细微粒形式的纤维素包括微晶纤维素。
50. 权利要求36或37所述的方法，其中所述润滑剂包括脂肪酸的碱土金属盐。
51. 权利要求50所述的方法，其中所述脂肪酸的碱土金属盐为硬脂酸镁。
52. 权利要求36或37所述的方法，其中所述核心还包括约5-lOwt%的分散剂。
53. 权利要求52所述的方法，其中所述分散剂包括交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯 烷酮。
54. 由权利要求36或37所述的方法制备的口服剂型。
55. 权利要求54所述的口服剂型，包括约50-200mg的吡钼微粒。
56. -种在患有癌症的患者中治疗癌症的方法，包括以足以为患者提供有益效果的每 次给药总剂量、频率和持续时间来给予所述患者一剂或多剂权利要求1、2、3、5或6所述的 口服剂型。
57. -种治疗癌症的方法，包括给予患有癌症的患者有效量的一剂或多剂由权利要求 36或37所述的方法制备的口服剂型。
58. -种由下述方法制备的吡钼口服剂型，所述方法包括： (a) 挤压由含约10-60wt%吡钼、约40-80wt%的填充剂、有效量的最多为约5wt%的润 滑剂以及任选的分散剂的颗粒所形成的粉末，以获得片状核心，其中所述吡钼为平均粒径 小于约10微米的微粒，所述填充剂包括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化 合物；以及 (b) 对所述片状核心进行包衣，以获得在核心外表面具有水溶性或可分散于水中的包 衣的带包衣片剂，其中所述核心和包衣中基本上不含有具有氧化还原活性的金属盐。
59. -种由下述方法制备的吡钼口服剂型，所述方法包括： (a) 模制由含约10_60wt%吡钼、约40-80wt%的填充剂、有效量的最多为约5wt%的润 滑剂以及任选的分散剂的颗粒所形成的粉末，以获得丸状核心，其中所述吡钼为平均粒径 小于约10微米的微粒，所述填充剂包括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化 合物；以及 (b) 对所述丸状核心进行包衣，以获得在核心外表面具有水溶性或可分散于水中的包 衣的带包衣丸剂，其中所述核心和包衣中基本上不含有具有氧化还原活性的金属盐。
60. -种由下述方法制备的吡钼口服剂型，所述方法包括： (a)挤压由含约10_60wt%的吡钼、约40-80wt%的填充剂、有效量的最多为约5wt%的 润滑剂以及任选的分散剂的颗粒所形成的粉末，以获得片状核心，其中所述吡钼为平均粒 径小于约10微米的微粒，所述填充剂包括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水 化合物；以及 (b)用明胶对所述片状核心进行包衣，以获得明胶包衣型片剂（geltab)，其中所述核 心和明胶中基本上不含有具有氧化还原活性的金属盐。
61. -种吡钼口服剂型，其中所述剂型包括固体核心和覆盖于所述核心外表面的连续 包衣，其中所述核心含有约10_60wt%的微粒状吡钼、约40-80wt%的填充剂以及有效量的 最多为约5wt%的润滑剂，其中所述吡钼为平均粒径小于约10微米的微粒，所述填充剂包 括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述包衣中基本不含 有二氧化钛。
62. -种吡钼口服剂型，其中所述剂型包括固体核心和覆盖于所述核心外表面的连续 包衣，其中所述核心含有约10_60wt%的微粒状吡钼、约40-80wt%的填充剂以及有效量的 最多为约5wt %的润滑剂，其中所述吡钼为平均粒径小于约10微米的微粒，所述填充剂包 括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述包衣中基本不含 有 Fe203。
63. -种吡钼口服剂型，其中所述剂型包括固体核心和覆盖于所述核心外表面的连续 包衣，其中所述核心含有约10_60wt%的微粒状吡钼、约40-80wt%的填充剂以及有效量的 最多为约5wt %的润滑剂，其中所述吡钼为平均粒径小于约10微米的微粒，所述填充剂包 括基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述包衣中基本不含 有 Fe+2。
64. 权利要求58-63任一项所述的口服剂型，其中所述包衣包括增塑纤维素或改性纤 维素。
65. 权利要求58-63任一项所述的口服剂型，其中所述包衣包括糖。
66. 权利要求58-63任一项所述的口服剂型，其中所述包衣包括明胶。
67. 权利要求58-63任一项所述的口服剂型，其中所述包衣含有不透光剂量的CaS04。
68. 权利要求58-63任一项所述的口服剂型，其中所述剂型在包衣表面还包括另一层 最外层连续包衣。
【文档编号】A61K9/38GK104288119SQ201410283507
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2008年2月8日 优先权日:2007年2月9日
【发明者】A·J·利, C·A·普罗西夏伊, E·S·Y·王, C·M·吉安多米尼科 申请人:英卡塔有限公司