一种盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法，属于药物制剂【技术领域】。该注射液含有质量比为1：1～1.5：4～7的盐酸乌拉地尔、氨基酸复合盐、2-羟丙基-β-环糊精。该盐酸乌拉地尔注射液具有易贮存、运输、耐灭菌、稳定性好，不易变质，更方便临床应用的特点。
【专利说明】一种盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制剂及其制备方法，尤其涉及一种盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法，属于药物制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002]高血压是一种常见病、多发病。随着人们生活水平的提高，高血压患者日益增长，特别是高血压危象、重症患者人数在不断增长。而临床上用于这类病既安全又有效的注射药物却较少。高血压病影响人们的工作和生活，高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危险因素。心肌梗塞病人中50%是高血压患者，脑猝死病人中76%是有高血压病史。因此高血压的危险性在于突然死亡或致残。
[0003]盐酸乌拉地尔为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，是目前治疗高血压危象、重症高血压、控制手术期高血压以及治疗充血性心力衰竭有效安全的血管扩张药，属于国家基本药物。具有外周和中枢双重降压作用，外周扩张血管主要阻断突触后Q1受体，使血管扩张显著降低外周阻力。同时也有较弱的突触前02阻滞作用，阻断儿茶酚胺的收缩血管作用；中枢作用主要通过激活5-羟色胺-lA(5-HTla)受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而降压。在降血压同时，本品一般不会引起反射性心动过速。
[0004]盐酸乌拉地尔注射液临床应用，因其疗效好、副反应小，使用方便受到患者和医生的欢迎，对促进我国嘧啶类药物的更新换代，加快我国新药研究的步伐，具有重要意义。
[0005]目前该药物制剂主要有注射剂、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂等。其中片剂、胶囊剂均为口服制剂，因无法避免首过效应而药效降低。为了提高疗效，可以将盐酸乌拉地尔制成注射剂，从而避免首过效应。专利CN200310117368.8中公开了一种盐酸乌拉地尔粉针剂及其制备方法。该发明所述的盐酸乌拉地尔粉针剂由乌拉地尔或生理上可以接受的盐和允许的注射辅料组成，所述可接受的盐为盐酸乌拉地尔、甲磺酸乌拉地尔、乳酸乌拉地尔等，所述辅料为氨基酸、葡萄糖、乳酸、甘露醇、右旋糖苷等。专利CN200810001182.9公开了一种盐酸乌拉地尔注射液冻干粉及其制备方法，该发明所述盐酸乌拉地尔冻干粉由盐酸乌拉地尔和药用赋形剂甘露醇或右旋糖苷组成。虽然，冻干粉针剂在相比注射剂具备稳定、易于储藏、运输等优点，但其临床使用不便，需复水后形成溶液使用，增加了交叉染菌的风险。此夕卜，冻干粉针剂加工成本高，且终溶液无灭菌过程，有批次产品染菌的风险，对车间无菌环境要求较高。
[0006]专利CN200410049988.7中公开了一种盐酸乌拉地尔大容量注射液的制备方法及其在制备治疗高血压药物中的应用，该制剂含有盐酸乌拉地尔、等渗调节剂、pH调节剂以及注射用水。其中等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、右旋糖苷、甘露醇、山梨醇，其中PH调节剂选自盐酸和氢氧化钠。但专利仍未根本解决盐酸乌拉地尔在注射剂溶液中稳定性差、易分解变质等问题，这些很大程度限制了该药物在注射剂型的广泛应用。
[0007]临床上近切需要开发成本可控、产品稳定、可终端灭菌的安全、可靠的乌拉地尔注射液产品。
【发明内容】
[0008]本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种盐酸乌拉地尔注射液，该注射液具有易贮存、运输、稳定性好，不易变质，更方便临床应用的特点。此外，本发明进一步提供该盐酸乌拉地尔注射液的制备方法。
[0009]本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0010]一种盐酸乌拉地尔注射液，该注射液含有盐酸乌拉地尔、氨基酸复合盐、2-羟丙基-β-环糊精，所述盐酸乌拉地尔、氨基酸复合盐与2-羟丙基-β-环糊精的质量比为1:1 ?L 5:4 ?7。
[0011]上述盐酸乌拉地尔注射液，所述盐酸乌拉地尔、氨基酸复合盐与2-羟丙基-β -环糊精的质量比为1:1.1:6.6。
[0012]上述盐酸乌拉地尔注射液，所述氨基酸复合盐选自L-精氨酸-L-天门冬氨酸、L-精氨酸-L-焦谷氨酸、L-赖氨酸-L-谷氨酸，其中优选L-精氨酸-L-天门冬氨酸。
[0013]上述盐酸乌拉地尔注射液，其pH值为5.0?7.5。
[0014]一种制备上述盐酸乌拉地尔注射液的方法，包括如下步骤:
[0015]首先，将2-羟丙基-β_环糊精在碱溶液中进行分子内扩环；
[0016]其次，将盐酸乌拉地尔与氨基酸复合盐，加入到注射用水中搅拌溶解形成络合溶液；
[0017]最后，将络合溶液加入到2-羟丙基-β -环糊精碱溶液中获得盐酸乌拉地尔-氨基酸复合盐-2-羟丙基-β -环糊精络合物溶液。
[0018]上述制备上述盐酸乌拉地尔注射液的方法，包括如下步骤:
[0019](I)将处方量2-羟丙基-β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用
0.1N的氢氧化钠溶液调pH值至9.0?11.0之间，将溶液加热至40?60°C并搅拌I?2h，得溶液I ;
[0020](2)将处方量的盐酸乌拉地尔与氨基复合盐，加入到9000ml注射用水中，室温下搅拌I?2h溶解，得溶液2 ;
[0021](3)将溶液2加入溶液I中，继续搅拌30min，用0.1N的盐酸溶液调pH值至5.0?7.5之间，即得溶液3 ;
[0022](4)将溶液3于室温下加入0.1 % (g/v)活性炭，室温下搅拌0.5?Ih脱色，脱色结束后以0.Sum滤膜过滤除去活性炭，滤液用0.22 μ m除菌微孔滤膜过滤，滤液经115°C，30min热压蒸汽灭菌、检漏后进行灯检、包装，即得本发明所述的盐酸乌拉地尔注射液。
[0023]本发明所述的盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法具有以下技术效果:
[0024]比采用常规溶液法配制的盐酸乌拉地尔注射剂更稳定，更耐受较高的灭菌温度；本发明经过反复试验，选用辅料2-羟丙基-β -环糊精，采用络合技术，将盐酸乌拉地尔与氨基酸复合盐制成络合物；经反复试验，确定了形成稳定的乌拉地尔-氨基酸复合盐-2-羟丙基-β -环糊精络合物的最佳条件，使用产品具有产业化价值。
[0025]由于盐酸乌拉地尔为6-{3-[4-(2_甲氧苯基)-1_哌嗪基]丙基}氨基_1，3_ 二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮结构，其在水或0.lmol/L盐酸溶液中易溶，在水溶液中显极性，不能通过常规方法与2-羟丙基-β -环糊精直接络合，难以直接络合形成盐酸乌拉地尔-β -环糊精络合物，必须填加一种特殊成分做为媒介，由于盐酸乌拉地尔的特殊结构，通过将特殊成分先与其进行络合后再用2-羟丙基-β -环糊精进行分子包埋，最终形成络合物；本发明经过反复试验找到了作为媒介的特殊成分——氨基酸复合盐，并采取特殊的工艺过程，首先，通过控制水溶液pH值为9.0?11.0，将2-羟丙基-β -环糊精在碱溶液中进行分子内扩环，再将盐酸乌拉地尔与氨基酸复合盐，加入到注射用水中搅拌溶解形成络合溶液，最后将络合溶液加入2-羟丙基-β -环糊精碱溶液中，经搅拌，并用酸调pH值至
5.0?7.5，从而获得盐酸乌拉地尔-氨基酸复合盐-2-羟丙基-β -环糊精络合物溶液。采用此方法操作简便、条件易控、易于工业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1红外光谱图
【具体实施方式】
[0027]下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但这些【具体实施方式】不对本发明构成任何限制。
[0028]实施例1
[0029]处方1:
[0030]
盐酸乌拉地尔50g
L-糖氨酸-L-天门冬氨酸55g
2-羟丙基-P-环糊精33%
注射用水10000ml
[0031]
2000 支
[0032](I)将处方量2-羟丙基-β-环糊精加入到100ml水中，搅拌溶解，用0.1N氢氧化钠溶液调PH值至9.0，将溶液加热至40°C搅拌lh，得溶液I ;
[0033](2)将处方量盐酸乌拉地尔、L-精氨酸-L-天门冬氨酸加入到50L反应釜中，加入9000ml注射用水搅拌溶解，室温下搅拌2h，得溶液I ;
[0034](3)将溶液2加入溶液I中，保温40°C搅拌30min，用0.1N盐酸溶液调pH值至
7.5，即得溶液3。
[0035](4)将溶液3于室温下加入0.1 % (g/v)活性炭，搅拌Ih后，以0.Sum滤膜过滤除去活性炭，滤液用0.22 μ m除菌微孔滤膜过滤，滤液灌封后经115°C，30分钟热压蒸汽灭菌、检漏后进行灯检、包装，即得稳定的盐酸乌拉地尔注射液成品。
[0036]实施例2
[0037]处方2:
[0038]
【权利要求】
1.一种盐酸乌拉地尔注射液，其特征在于，该注射液含有盐酸乌拉地尔、氨基酸复合盐、2-羟丙基-β -环糊精，所述盐酸乌拉地尔、氨基酸复合盐与2-羟丙基-β -环糊精的质量比为1:1?1.5:4?7。
2.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔注射液，其特征在于，所述盐酸乌拉地尔、氨基酸复合盐与2-羟丙基-β-环糊精的质量比为1:1.1:6.6。
3.根据权利要求2所述的盐酸乌拉地尔注射液，其特征在于，所述氨基酸复合盐选自L-精氨酸-L-天门冬氨酸、L-精氨酸-L-焦谷氨酸、L-赖氨酸-L-谷氨酸。
4.根据权利要求3所述的盐酸乌拉地尔注射液，其特征在于，所述氨基酸复合盐为L-精氨酸-L-天门冬氨酸。
5.根据权利要求4所述的盐酸乌拉地尔注射液，其特征在于，该注射液pH值为5.0?7.5。
6.一种制备如权利要求1至5任一项所述的盐酸乌拉地尔注射液的方法,其特征在于，包括如下步骤: 首先，将2-羟丙基-β -环糊精在碱溶液中进行分子内扩环； 其次，将盐酸乌拉地尔与氨基酸复合盐，加入到注射用水中搅拌溶解形成络合溶液；最后，将络合溶液加入到2-羟丙基-β -环糊精碱溶液中获得盐酸乌拉地尔-氨基酸复合盐_2_轻丙基-β -环糊精络合物溶液。
7.根据权利要求6所述的制备盐酸乌拉地尔注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将处方量2-羟丙基-β-环糊精，加入到100ml水中，搅拌溶解，用0.1N的氢氧化钠溶液调pH值至9.0?11.0之间，将溶液加热至40?60°C并搅拌I?2h，得溶液I ; (2)将处方量的盐酸乌拉地尔与氨基复合盐，加入9000ml注射用水中，室温下搅拌I?2h溶解，得溶液2 ; (3)将溶液2加入溶液I中，继续搅拌30min，用0.1N的盐酸溶液调pH值至5.0?7.5之间，即得溶液3; (4)将溶液3于室温下加入I% (g/v)活性炭，室温下搅拌0.5?Ih脱色，脱色结束后以0.Sum滤膜过滤除去活性炭，滤液用0.22 μ m除菌微孔滤膜过滤，滤液经115°C，30min热压蒸汽灭菌、检漏后进行灯检、包装，即得本发明所述的盐酸乌拉地尔注射液。
【文档编号】A61K9/08GK104173281SQ201410451667
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月5日 优先权日:2014年9月5日
【发明者】武玉洁, 胡瑞省, 王莉娜, 张国军, 程瑶, 陈芳芳, 左凯亚 申请人:河北一品制药有限公司