一种布洛芬注射液的制作方法
【专利摘要】本发明针对现有布洛芬注射液制备方法的不足，提供了一种能够显著降低产品有关物质、提高成品澄明度合格率、稳定性更好的布洛芬注射液的制备方法，经研究该制备方法延长产品的有效期，解决了目前上市的布洛芬注射液在添加于大输液中过程中出现析晶问题，能够有效满足临床配伍静脉滴注的要求，优于原研制剂Caldolor。
【专利说明】一种布洛芬注射液
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种布洛芬注射液的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 2009年6月，Cumberland公司的布洛芬注射液在美国获得FDA的上市许可，商品 名：Caldolor，这是布洛芬的首个注射制剂。迄今为止，大多数非留体抗炎药只有口服剂型， 布洛芬注射剂的上市为疼痛和发热、同时又不方便口服的患者带来了方便。国内尚未有布 洛芬注射液的上市。
[0003] 布洛芬原料不溶于水且不稳定，极易氧化产生一系列降解杂质，临床使用中与氯 化钠、葡萄糖输液配伍易析出结晶。通过改进制剂工艺来改善布洛芬注射液稳定性，是提高 产品质量的一个重要途径。
[0004] CN103040734指出布洛芬注射液在配制过程中向注射用水通氮气10-30分钟，但 未采用反复抽真空-通氮气手段，没有注射用水的活性氧质控参数，不能有效保证布洛芬 在制备全过程的氧化降解速率，其中实施例1样品0天的总杂为0. 11%，4_异丁基苯乙酮 为0.011%，6个月的总杂为0.21%，4-异丁基苯乙酮为0.016%，未报道样品继续放置后的 稳定性研究结果。CN101940547A提及注射液中加入焦亚硫酸纳等抗氧剂，成品有关物质检 测仅报道为"符合规定"，无法看到加入抗氧剂后有关物质意想不到的改善情况，且注射液 含亚硫酸盐物质对人体的不良反应的报道日益增多。
[0005] CN101966147A提及采用湿热蒸汽灭菌方法，但未提供详细的灭菌工艺参数。 CN102579332A指出传统湿热蒸汽灭菌工艺可造成布洛芬注射液可见异物不合格，达不到注 射液的生产要求，该专利提供了旋转灭菌法可有效解决升温灭菌过程中的析晶问题，但未 提供详细的灭菌工艺参数。
[0006] CN101966147A通过增加精氨酸与布洛芬的配比，来解决目前上市的布洛芬注射 液在添加于大输液中过程中出现析晶问题，但精氨酸含量过高，注射液储存过程中易变色 且刺激性增大。CN102319205A通过降低布洛芬和精氨酸所占注射液中的浓度比（分别为 10%、7. 0-20%，W/V)来解决上述问题，但这种方法降低了布洛芬注射液的规格，与实际不 符，临床不便。
[0007] 可见，布洛芬注射液的制备方法对保证产品稳定性与相容性显得尤为重要。能不 能成功制备出优于Caldolor，特别是提高布洛芬注射液制剂稳定性，成为迫切需要解决的 技术问题。
【发明内容】
[0008] 本发明的主要内容是提供一种布洛芬注射液的制备方法，能够显著降低产品有关 物质、提高成品澄明度合格率，具有更好的稳定性，不仅延长产品的有效期，且解决了目前 上市的布洛芬注射液在添加于大输液中过程中出现析晶问题，能够有效满足临床配伍静脉 滴注的要求，优于原研制剂Caldolor。
[0009] 根据试验，本发明的制备方法可通过下列步骤达到上述目的：
[0010] 1、配制：
[0011] 1)称取40kg经检验合格的注射用布洛芬原料，将盛原料药的内包装袋抽真空后， 缓慢充氮气至包装袋体积的3/4以上密封。外加一层黑色包装袋抽真空后，充氮气至包装 袋体积的3/4以上密封。将袋子放入外包装桶中抽真空后，充氮气至满后盖上桶盖密封备 用。剩余原料药按照上述操作步骤反复抽真空-充氮气保存。
[0012] 2)在配料罐中加入360L注射用水，开启真空，使罐内真空达到-0.085? 0. 09Mpa,充入纯度99. 99%的氮气至常压，反复操作至罐内注射用水中含溶解氧不超过 0. lppm。在不断充氮的情况下，将注射用水加热至80°C，投入250g经检验合格的精氨酸， 搅拌溶解后，加入处方量布洛芬，搅拌使溶解，溶液pH应在7. 3?7. 8之间。向上述溶液 中加入总体积〇. 1% (g/ml)的药用活性炭，补加注射用水至批量，搅拌均匀，40-80°C保温 20min，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明。配液全程充氮气保护。
[0013] 3)取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7. 3?7. 8,中间体含量控制在含布 洛芬为95. 0?105. Omg/ml之间，罐内注射用水中含溶解氧不超过0. lppm。
[0014] 2·灌封
[0015] 中间体经检验合格后用0. 22 μ m的过滤器除菌过滤，检查可见异物、细菌内毒素 合格后，上流水线进行灌装，用抽真空-充氮气方式保证安瓿内注射用水中含溶解氧不超 过0· lppm，经抽真空-充氮气后封口。
[0016] 3.灭菌
[0017] 将灌封好的安瓿半成品送入蒸汽灭菌柜灭菌，灭菌条件：121°C热压蒸汽灭菌12 分钟，灭菌程序：12°C /min升温，l〇-12min内升至121°C，灭菌12min ;压缩空气5°C /min降 温，8-12min内冷却至80°C，水淋2. 5°C /min降温，12-15min内冷却至50°C，按规定的条件 检漏、出柜。
[0018] 4.检验入库
[0019] 将灭菌后样品灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
[0020] 本发明人在研究中发现，注射液中氧含量是影响布洛芬注射液制剂稳定性的一个 重要因素。只要处于溶液态的布洛芬同极微量的氧气一经接触，就能促使布洛芬的氧化降 解反应，布洛芬杂质J 2-(4-异丁酰苯基）丙酸、4-异丁基苯乙酮等氧化杂质显著增加，此 后该化学反应就能自动继续氧化，并不一定需要外界氧气的不断参与，因此如果注射液仅 在配制过程中简单充氮10-30分钟,或灌封前充氮,布洛芬注射液在储存过程中氧化降解 杂质仍在不断增加。因此，本发明的注射液产品不是简单地通过通氮或添加抗氧剂来解决 布洛芬氧化降解的问题，而是从根本上解决影响布洛芬注射液稳定性的关键因素-氧气。
[0021] 本发明的意义之一在于，从原料的称量、存放环节以及配制全程均采用抽真 空-充氮气，控制溶液活性氧含量，是控制药液中的含氧量及保证布洛芬注射液稳定的重 要保障。具体而言，配制过程步骤1布洛芬原料称量后包装袋反复抽真空-充氮气保存备 用，目的是保证经检验合格的注射用布洛芬原料的氧化降解杂质不增加，剩余原料也重复 包装袋反复抽真空-充氮气保存，能够有效提供原料在储存过程中不氧化降解。步骤2通 过对配料罐注射用水反复抽真空-充氮气,确保罐内注射用水中含溶解氧不超过0. lppm， 从而保证配置过程中尽可能减少布洛芬氧化降解的机会。灌封过程布洛芬注射液灌装后， 用抽真空-充氮气方式保证安瓿内注射用水中含溶解氧不超过0. lppm，经抽真空-充氮气 后才封口，从而保证成品布洛芬氧化降解的速率。传统注射液充氮工艺，配制过程不充氮， 仅在灌封前安瓿上方充氮即封口；或配制过程充氮，但不抽真空，仅在灌封前安瓿上方充氮 即封口，且未建立溶解氧的质控指标（不超过0. Ippm)，不能有效保证布洛芬注射液在配制 过程及贮存过程的溶解氧降至最小，氧化降解速率不能有效控制。
[0022] 更进一步地，本发明的意义还在于通过优化灭菌工艺，来保证成品的澄明度、有关 物质合格以及临床配伍不析晶的问题。具体而言，传统湿热蒸汽灭菌工艺灭菌结束后，常 规设置为冷却水立即淋洗降温。本发明发现，由于布洛芬为不溶于水物质，用精氨酸调节 pH值至7. 3?7. 8,生成布洛芬-精氨酸复盐，虽一定程度增加了布洛芬的水溶性，但复盐 结合不牢固，在高温骤冷过程中布洛芬极易析晶，导致成品澄明度不合格；有专利通过增大 pH值，但碱性过大，注射液刺激性也增大。本发明研究中发现，灭菌过程的关键步骤在于阶 梯式降温程序，即先用压缩空气鼓风缓慢降温至80°C后，再用冷却水缓慢降温至50°C，避 免传统湿热蒸汽灭菌工艺的骤冷导致布洛芬析晶，从而有效提高了成品澄明度的合格率。
[0023] 综上，本发明布洛芬注射液的制备方法不仅降低了产品有关物质，延长了产品有 效期，且解决了目前上市的布洛芬注射液在添加于大输液中过程中出现析晶问题，优于原 研制剂Caldolor，能够有效满足临床配伍静脉滴注的要求。
【具体实施方式】
[0024] 以下的实施例仅在于详细说明本发明，而不是限制本发明。
[0025] 实施例1
[0026] 处方
[0027] 布洛芬注射液（4ml: 400mg)生产工艺处方
[0028]
【权利要求】
1. 一种通过控制注射液中氧含量而提高布洛芬注射液稳定性的用途，其特征在于， 在注射液的制备过程中，采用抽真空-充氮气的方式，控制布洛芬注射液中溶解氧不超过 0· lppm (优选不超过 0· 02、0· 05 或 0· 08 ppm); 所述布洛芬注射液的处方为： 布洛芬 36-44 kg 精氨酸225-275 g 注射用水至360-440 L。
2. 根据权利要求1的用途，所述的处方为： 布洛芬40 kg 精氨酸250 g 注射用水至400 L。
3. -种布洛芬注射液组合物，其特征在于，布洛芬注射液组合物中溶解氧不超过 0· lppm (优选不超过 0· 02、0· 05 或 0· 08 ppm); 所述布洛芬注射液的处方为： 布洛芬 36-44 kg 精氨酸225-275 g 注射用水至360-440 L。
4. 根据权利要求3的布洛芬注射液组合物，所述的处方为： 布洛芬40 kg 精氨酸250 g 注射用水至400 L。
5. -种制备权利要求3或4所述的布洛芬注射液的方法，其特征在于，包括如下制备工 艺步骤： A. 配制：1)称料备用、2)配液、3)中间控制； B. 灌封； C. 灭菌； D. 检验入库。
6. 根据权利要求5的方法，所述步骤A的1) -2)的过程中，采用抽真空-充氮气的方 式，降低原料布洛芬表面吸附的氧，并使得配制的药液中溶解氧不超过〇. lppm。
7. 根据权利要求6的方法，所述步骤B中，用抽真空-充氮气方式，保证灌封后的安瓿 内注射液中含溶解氧不超过〇. lppm。
8. 根据权利要求5-7的任意一项所述的方法，步骤C的灭菌之后，采用阶梯式降温程 序(优选的方式是，先用压缩空气鼓风缓慢降温至约80°C后，再用冷却水缓慢降温至50°C 以下)。
9. 根据权利要求5-7的任意一项所述的方法，其特征在于， 处方：规格为4ml:400mg 布洛芬40 kg 精氨酸250 g 加注射用水至400 L，共制成10万支； 该方法包括下列步骤： A. 配制： 1) 称料备用：称取40 kg布洛芬原料于内包装袋中，内包装袋抽真空后，缓慢充氮气至 包装袋体积的3/4以上密封；外加一层黑色外包装袋抽真空后，充氮气至外包装袋体积的 3/4以上密封；将袋子放入包装桶中抽真空后，充氮气至满后盖上桶盖密封备用； 2) 配制药液：在配料罐中加入360L注射用水，开启真空，使罐内真空达到真空表显 示-0. IMPa以下(优选-0. 085?-0. 09Mpa)，充入纯度99. 99%的氮气至常压，反复操作至罐 内注射用水中含溶解氧不超过0. lppm ;在不断充氮的情况下，将注射用水加热至80°C，投 入250g精氨酸，搅拌溶解后，加入处方量布洛芬，搅拌使溶解，溶液pH应在7. 3?7. 8之 间；向上述溶液中加入总体积〇. l%(g/ml)的药用活性炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀， 40-80°C保温20-30min，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明；配液全程充氮气保护； 3) 中间控制：取样检测，溶液pH值控制在7. 3?7. 8,中间体含量控制在含布洛芬为 95. 0?105. Omg/ml之间，罐内注射用水中含溶解氧不超过0. lppm ; B. 灌封 中间体经检验合格后用0. 22 μ m的过滤器除菌过滤，检查可见异物、细菌内毒素合 格后，上流水线进行灌装，用抽真空-充氮气方式保证安瓿内注射用水中含溶解氧不超过 〇· lppm，经抽真空-充氮气后封口； C. 灭菌 将灌封好的安瓿半成品送入蒸汽灭菌柜灭菌，灭菌条件：121°C热压蒸汽灭菌12分 钟，灭菌程序：12°C /min升温，升至121°C，灭菌12min ;压缩空气鼓风3. 4-5°C /min降温， 8-12min内冷却至80°C，冷却水淋2-2. 5°C /min降温，12-15min内冷却至50°C，按规定的条 件检漏、出柜； D. 检验入库 将灭菌后样品灯检，检查可见异物，将灯检合格的样品包装、检验、入库。
10.根据权利要求1-9任意一项权利要求，其中所述布洛芬注射液的规格为： 4ml:400mg 或 2ml:200mg。
【文档编号】A61K31/192GK104288099SQ201410498009
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月25日 优先权日:2014年9月25日
【发明者】高渊思, 杜升旗 申请人:西安仁仁药业有限公司