多西环素的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了多西环素在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。实验数据表明多西环素对小鼠成纤维细胞NIH-3T3的IC50为11.84μM，随着多西环素浓度的增大，对小鼠成纤维细胞NIH-3T3生长的抑制作用逐渐增强。此外，多西环素可以抑制肺部成纤维细胞迁移、抑制肺部细胞外基质过度沉积、逆转及抑制机体的肺纤维化水平、改善肺部供血增加肺供血量和缓解呼吸困难，对肺纤维化具有很好的治疗效果。
【专利说明】多西环素的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及多西环素的应用。
【背景技术】
[0002] 多西环素"Doxycycline"（也称为强力霉素），属于四环素类抗生素，是众所周 知且应用广泛的抗生素。四环素类药物主要作用于细菌核蛋白体30S亚基，干扰氨基酸 tRNA与30S亚基上的作用位点结合，阻断氨基酰tRNA与核糖体-mRNA复合体结合，抑制 蛋白质合成，同时也可以改变细胞膜的通透性，使胞内重要物质核苷酸等外露，抑制DNA合 成，从而达到抑菌的效果。多西环素是四环素类药物中药效较强的和应用较广的一个类型 (AdimoraAA. ,2002;KovacovaE，etal.，2002)。关于多西环素目前在临床上主要是用于 治疗上呼吸道感染、胆道感染、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管 炎、蜂窝组织炎等症状。
[0003] 关于多西环素治疗肺纤维化还没有报道。由肺纤维化导致的肺病是高发性疾病， 由于肺纤维化是由持续性的肺损伤导致的，因此一旦发生肺纤维化，则难以治愈，会对人类 健康造成的很大的危害。肺纤维化病理机制的研究表明，细胞因子在肺纤维化形成中起重 要作用，细胞因子通过与其靶细胞相应受体的相互作用启动肺纤维化信号转导通路，调控 肺纤维化相关的基因表达。与肺纤维化有关的细胞因子有转化生长因子（transforming growthfactor-0，TGF_0)、表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF)、血小板衍生 生长因子（plateletderivedgrowthfactor，F1DGF)、膜岛素样生长因子（insulin-like growthfactors，IGF-1)、白细胞介素（interleukin，IL)、结缔组织生长因子（connective tissuegrowthfactor，CTGF)、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactora，TNF-a)基质金 属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs)等。肺纤维化的特征是肺间隔内成纤维细 胞的增生，导致ECM沉积，因此抑制成纤维细胞生长是研制抗纤维化药物的重要环节。
[0004] 肺纤维化的临床表现为呼吸困难，轻度肺纤维化时，呼吸困难常在剧烈运动时出 现，当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，严重的肺纤维化患者可出现进行性呼吸 困难，肺纤维化的严重后果，导致正常肺组织结构改变，功能丧失；当大量没有气体交换功 能的纤维组织代替肺泡，使肺部中气体交换能力减弱，导致氧气不能进入血液，患者呼吸不 畅、缺氧、酸中毒、丧失劳动力，严重者最后可导致死亡。肺纤维化的特征是肺间隔内成纤维 细胞的增生，细胞外基质的沉积过大。纤维细胞不能代替肺泡细胞进行气体交换，而肺部血 液的淤积会造成有害物质在肺部不能及时代谢，进而会对肺泡细胞造成损伤，形成一个恶 性循环；细胞外基质的过度沉积对毛细血管造成压迫，造成肺部血液循环不流畅，导致肺部 血液淤积，进而导致肺部的供血水平下降，造成呼吸困难等问题。
[0005] 肺纤维化的治疗目前并没有特效药物。临床上主要采用抗炎药和/或免疫抑制 齐IJ、抗纤维化药物、抗凝血药物、肺移植等措施进行治疗，常用的药物包括糖皮质类固醇、硝 基咪唑硫嘧啶、环孢霉素、霉酚酸酯，以及可以影响胶原形成的秋水仙碱和青霉胺等。糖皮 质激素类药物用于治疗特发性肺纤维化已有超过50年的历史，对各项临床研究的结果汇 总发现，糖皮质激素类药物对特发性肺纤维化患者的显效率最高不超过16%。硝基咪唑硫 嘌呤用于治疗特发性肺纤维化已经超过20多年，其有效性仍存在争议。其他药物在临床 上的有效性也存在不同程度上的争议。肺纤维化疾病维护严重、病死率高、临床治疗措施匮 乏，因此在深入了解其发病机制的基础上开发新型的治疗肺纤维化的药物迫在眉睫。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术中治疗肺纤维化的药物的抑制肺纤维化活性低的缺陷，本发明的目 的在于提供一种多西环素在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
[0007] 本发明提供了多西环素在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，其中，所述多西环 素的分子结构式为：
[0008]
【权利要求】
1. 多西环素在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，其中，所述多西环素的分子结构式 为：
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，包括：所述多西环素在制备抑制肺部成纤 维细胞增殖及迁移、逆转及抑制机体的肺纤维化水平以及抑制肺部细胞外基质过度沉积的 药物中的应用。
3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗肺纤维化的药物包含多西环素、 多西环素在药学上可接受的盐、酯，水合物或它们的组合以及辅料。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗肺纤维化的药物选 自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊 齐[J、露剂、膜剂或它们的组合。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述治疗肺纤维化的药物的给药方式包 括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
【文档编号】A61P11/00GK104473940SQ201410514986
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】周红刚, 杨诚, 孙涛, 刘慧娟, 刘艳荣, 王静, 张成玉, 张强, 张向明, 秦源, 张鹏 申请人:南开大学