一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物，所述的中药组合物由以下原料药制成：川芎、柴胡、黄连、羌活、防风、夏枯草、川牛膝、黄精、石决明、炒黄芩、桑寄生。本发明还提供该中药组合物的应用。其优点表现在：本发明的中药组合物显著改善高血压前期患者血压指标；显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压水平，更重要的是对心、脑、肾靶器官损害具有显著的保护作用。本发明的中药组合物早期干预高血压不仅延缓高血压的进程，更重要的是对高血压靶器官损害的保护作用，可以在临床广泛推广，延缓靶器官的损害，改善患者的生活质量。
【专利说明】一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物及 其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物【技术领域】，具体地说，是一种防治高血压、保护高血压靶器官损害 的中药组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 高血压（hypertension)是指在静息状态下，收缩压和/或舒张压增高 (> 140mmHg/90mmHg)，常伴有脂质代谢紊乱及心、脑、肾和视网膜等靶器官功能或器质性变 化。收缩压在12(Tl39mmHg之间和/或舒张压在8(T89mmHg之间为高血压前期或正常高值。
[0003] 高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。流行病学调查 显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18. 8%，估计全国患病人数超过1.6亿。我国 高血压防治指南（2010年修订版）指出：每年我国将新增高血压患者1000万，每5个成年 人中就有1个患有高血压，最新流行病学调查显示美国约每3个成人中就有1个高血压患 者。高血压前期是高血压最重要的"隐患人群"。我国约59. 31%的城市人口处于高血压前 期阶段，约44. 15%的农村人口为高血压前期，且研究表明：血压在12(Tl29/8(T84mmHg和 13(Tl39/85?90mmHg的中年人群，10年后转变为高血压的几率分别有45%和64%。流行病学 研究显示，与血压正常人相比，高血压前期发生中风的几率增加了 1. 66倍，发生终末期肾 病的几率增加了 1. 59倍，心血管疾病的发生率增加了 2. 0倍。因此，早期干预，可有效的延 缓高血压的进程，更重要的是延缓靶器官的损害，改善患者的生活质量。
[0004]川弯（Chuanxiong)为伞形科植物川弯LigusticumchuanxiongHort.的根莖。味 辛，性温，归肝、胆、心包经。具有活血行气，祛风止痛的功效。可用于血瘀气滞痛证，头痛， 风湿痹痛等。
[0005] 柴胡（Chaihu)为伞形科植物柴胡Bu/?leurumchinensisDC.或狭叶柴胡 Bu/7leurumscorzonerifoliumWilld.的干燥根。味苦、辛，性微寒。归肝、胆经。具有解表 退热，疏肝解郁，升举阳气的功效。可用于表证发热及少阳证，肝郁气滞，气虚下陷，脏器脱 垂等。
[0006]黄连（Huanglian)为毛茛科植物黄连Co/?tischinensisFranch.、三角叶黄连(1 deltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连C.teetaWall.的干燥根莖。味苦，性寒，归心， 脾、胃、胆、大肠经。具有清热燥湿，泻火解毒的功效。可用于湿热痞满、呕吐吞酸，湿热泻痢， 高热神昏，心烦不寐，血热吐衄，痈肿疖疮，目赤牙痛，消渴，外治湿疹、湿疮、耳道流脓等。
[0007]芜;活（Qianghuo)为伞形科植物芜;活Noto/?terygiumincisumTncisumTingex H.Chang或宽叶芜;活Noto/?terygiumforbesiiBoiss.的干燥根莖及根。味辛、苦，性温， 归膀胱、肾经。具有解表散寒，祛风胜湿，止痛的功效。可用于风寒感冒，风寒湿痹等。
[0008]防风（Fangfeng)为伞形科植物防风Sa/7〇shnikoviadivaricata(Turez.) SchischL的根。味辛、甘，性微温，归膀胱、肝、脾经。具有祛风解表，胜湿止痛，止痉的功 效。可用于外感表证，风疹瘙痒，风湿痹痛，此外还可用于熄内风以止痉，亦可用于脾虚湿 盛，清阳不升所致的泄泻等。
[0009] 夏枯草（Xiakucao)为唇形科植物夏枯草/^runellavulgarisL.的干燥果穗。味 辛、苦，性寒，归肝、胆经。具有清热泻火，明目，散结消肿的功效。可用于目赤肿痛、头痛眩 晕、目珠夜痛，瘰疬、瘿瘤，乳痈肿痛等。
[0010]川牛膝（Chuanniuxi)为川牛膝（甜牛膝）CyathulaofficinalisKuan的根。味 苦、甘、酸，性平，归肝、肾经。具有活血通经，补肝肾，强筋骨，利水通淋，引火(血）下行的功 效。可用于瘀血阻滞之经闭、痛经、经行腹痛、胞衣不下及跌扑伤痛，腰膝酸痛、下肢痿软，淋 证、水肿、小便不利,火热上炎，阴虚火旺之头痛、眩晕、齿痛、口舌生疮、吐血、衄血等。
[0011]黄精（Huangjing)为百合科植物黄精A)lygonatumsibiricumRed.、滇黄精 /*.kingianumColl.etHemsl.或多花黄精/*.cyrtonemaHua的根莖。味甘，性平，归脾、肺、 肾经。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾的功效。可用于阴虚肺燥，干咳少痰及肺肾阴虚的劳 咳久咳，脾虚阴伤证，肾精亏虚等。
[0012] 石决明（Shijueming)为鲍科动物杂色鲍(光底石决明）Haliotisdiversicolor Reeve、皱纹盘鲍（毛底石决明）HaliotisdiscushannaiIno、羊鲍Haliotisovina Gmelin、澳洲鲍Haliotisruber(Leach)、耳鲍HaliotisasininaLinnaeus或白鲍 Haliotislaevigata(Donovan)的贝壳。味咸，性寒，归肝经。具有平肝潜阳，清肝明目的 功效。可用于肝阳上亢，头晕目眩，目赤，翳障，视物昏花等。
[0013]黄苳（Huangqin)为唇形科植物黄苳ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥 根。味苦，性寒，归肺、胆、脾、胃、大肠、小肠经。具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功 效。可用于湿温、暑湿、胸闷呕恶，湿热痞满、黄疸泻痢，肺热咳嗽、高热烦渴，血热吐紐，痈肿 疮毒，胎动不安等。
[0014]桑寄生（Sangjisheng)为桑寄生科植物桑寄生Taxilluschinensis(DC.) Danser的干燥带叶茎枝。味苦、甘，性平，归肝、肾经。具有袪风湿，补肝肾，强筋骨，安胎的 功效。可用于风湿痹证，崩漏经多，妊娠漏血，胎动不安，此外，尚能降血压，可用于高血压病 等。
[0015] 但是关于本发明的防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物及其应用， 目前还未见报道。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种防治高血压、保护高血压靶器 官损害的中药组合物。
[0017] 本发明的再一的目的是，提供一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组 合物的应用。
[0018] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种防治高血压、保护高血压靶器官 损害的中药组合物，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：川芎10-20份、柴胡 10-20份、黄连3-9份、羌活10-20份、防风10-20份、夏枯草20-40份、川牛膝10-20份、黄 精10-20份、石决明15-25份、炒黄芩10-20份、桑寄生10-20份。
[0019] 所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：川芎13-17份、柴胡13-17份、黄 连5-7份、羌活13-17份、防风13-17份、夏枯草27-33份、川牛膝13-17份、黄精13-17份、 石决明17-23份、炒黄芩13-17份、桑寄生13-17份。
[0020] 所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：川芎15份、柴胡15份、黄连6份、 羌活15份、防风15份、夏枯草30份、川牛膝15份、黄精15份、石决明20份、炒黄芩15份、 桑寄生15份。
[0021] 为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的中药组合物在制备预 防高血压的药物中的应用。
[0022] 所述的中药组合物在制备保护高血压靶器官损害的药物中的应用。
[0023] 本发明优点在于： 本发明的中药组合物(清肝益肾祛风中药复方）显著降低高血压前期患者收缩压、舒张 压水平及24h、白昼、夜间平均收缩压、舒张压水平，并显著降低高血压前期患者24h、白昼、 夜间收缩压负荷。这一结果为高血压的早期干预提供全新的防治手段。同时，本发明采用 雄性自发性高血压大鼠（SHR)作为高血压模型，研究探讨清肝益肾祛风中药复方对SHR大 鼠血压的控制及其对靶器官的保护作用。研究结果表明：清肝益肾祛风中药复方显著降低 SHR大鼠收缩压、舒张压水平，更重要的是对心、脑、肾靶器官损害具有显著的保护作用。清 肝益肾祛风中药复方早期干预高血压不仅延缓高血压的进程，更重要的是对高血压靶器官 损害的保护作用，为高血压的早期防治及其对高血压靶器官损害的保护作用提供全新的治 疗手段，可有效的指导临床用药，延缓靶器官的损害，改善患者的生活质量。
【专利附图】
【附图说明】
[0024] 附图1、2.清肝益肾祛风中药复方显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压水平：4周 龄SHR雄性大鼠作为高血压动物模型，常规饮食，适应性饲养一周后，随机分为模型组、中 药组、阳性对照组(氨氯地平组、坎地沙坦组)。以同周龄WKY雄性大鼠为正常对照组。于第 6周龄时分别给予药物干预，共干预14周。每周采用尾压法测量大鼠收缩压、舒张压。如附 图1、2所示，与正常对照组相比，模型组SHR大鼠收缩压、舒张压随周龄变化血压持续升高； 与模型组相比，中药组显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压〇7〈0. 05)。
[0025] 附图3、4.清肝益肾祛风中药复方对SHR大鼠心脏保护作用显著：所有实验动物 于20周龄时，处死动物，取心脏进行病理学观察。主要采用石蜡切片，苏木素-伊红染色，显 微镜下观察病理形态的变化。Masson三色染色观察纤维化程度。如附图3所示，与正常对照 组相比，模型组可见心肌多发性灶性坏死，大量炎性细胞浸润，肌纤维间充血水肿；与模型 组相比，中药组显著降低心肌组织灶性坏死(/X0. 05)，且显著优于氨氯地平组〇7〈0. 05)。 附图3b中，与模型组比较，05,与氨氯地平组相比，▲/?〈0. 05。如附图4所示，与正常 对照组相比，模型组心肌血管周围纤维化显著增多；与模型组相比，中药组显著降低心肌血 管周围纤维化面积0X0. 05)。附图4b中，与正常组比较，助〈0. 05 ;与模型组比较，切〈0. 05。
[0026] 附图5、6.清肝益肾祛风中药复方对SHR大鼠肾脏保护作用显著：20周龄时， 处死动物，取肾脏进行病理学观察。主要采用石蜡切片，行苏木素-伊红染色及Masson三 色染色。如附图5所示，与正常对照组相比，模型组SHR大鼠肾脏组织可见肾间质炎性细 胞的浸润(模型组-1)，肾盂粘膜上皮损伤脱落(模型组-2)。中药组显著降低SHR大鼠肾 间质炎性细胞浸润(/X0. 05)。附图5b中，与模型组比较，05,与氨氯地平组相比， ▲/X0. 05。如附图6所示，中药组显著降低SHR大鼠肾间质纤维化程度，且显著优于氨氯地 平组(/?〈0. 05)。附图6b中，与模型组比较，*/7<U05,与氨氯地平组相比，▲/?〈0. 05。
[0027] 附图7.清肝益肾祛风中药复方对SHR大鼠脑组织保护作用显著：20周龄时，处 死动物，取脑组织进行病理学观察。主要采用石蜡切片，行苏木素-伊红染色。如附图7 所示，与正常对照组相比，模型组大鼠脑组织可见颅内出血(模型组-1 )，脑膜血管扩张充血 (模型组-2)。中药组（CM)仅见脑膜血管扩张充血，且病变程度显著低于氨氯地平组、坎地 沙坦组(/?〈〇. 05)。附图7b中，与模型组比较，05，与氨氯地平组相比，▲/?〈0. 05，与坎 地沙坦组相比，?/?〈〇. 05。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合附图对本发明提供的【具体实施方式】作详细说明。
[0029] -种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物，所述的中药组合物由以 下重量份的原料药制成：川芎10-20份、柴胡10-20份、黄连3-9份、羌活10-20份、防风 10-20份、夏枯草20-40份、川牛膝10-20份、黄精10-20份、石决明15-25份、炒黄芩10-20 份、桑寄生10-20份。
[0030] 实施例1中药组合物 川弯15份、柴胡15份、黄连6份、羌活15份、防风15份、夏枯草30份、川牛膝15份、 黄精15份、石决明20份、炒黄芩15份、桑寄生15份。
[0031] 实施例2中药组合物 川弯13份、柴胡17份、黄连5份、羌活13份、防风17份、夏枯草27份、川牛膝17份、 黄精13份、石决明23份、炒黄芩13份、桑寄生17份。
[0032] 实施例3中药组合物 川弯17份、柴胡13份、黄连7份、羌活17份、防风13份、夏枯草33份、川牛膝13份、 黄精17份、石决明17份、炒黄芩17份、桑寄生13份。
[0033] 实施例4中药组合物 川弯10份、柴胡20份、黄连3份、羌活20份、防风10份、夏枯草20份、川牛膝20份、 黄精10份、石决明15份、炒黄芩20份、桑寄生10份。
[0034] 实施例5中药组合物 川芎20份、柴胡10份、黄连9份、羌活10份、防风20份、夏枯草40份、川牛膝10份、 黄精20份、石决明25份、炒黄芩10份、桑寄生20份。
[0035] 实施例6中药组合物的制备 实施例1-5任一所述的中药组合物通过常规制剂手段制备的药物剂型。
[0036] 实施例7临床试验、动物试验 在本实施方案中，基于前期观察的基础上，收集临床高血压前期患者20例，给予清肝 益肾祛风法(实施例1的中药组合物）干预1个疗程（6个月），分别对诊室血压、24h动态血 压进行研究，探讨并明确清肝益肾祛风中药复方不仅显著降低收缩压、舒张压，并且显著降 低收缩压负荷。并且，在本实施方案中，我们采用4周龄SHR大鼠作为高血压动物模型，研究 并明确清肝益肾祛风中药复方能显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压，并且对高血压所致心、 脑、肾靶器官损害具有显著的保护作用。这一研究首次揭示清肝益肾祛风中药复方显著的 降压作用及其对高血压靶器官损害的保护作用，为高血压的防治及对高血压靶器官损害的 保护作用提供全新的思路。
[0037] 一、方法 1.临床研究样本收集 用于本发明的临床样本全部来自本院，并且所有研究对象都认真阅读并签署知情同意 书，符合伦理学标准。研究对象均为男性，年龄在30-60岁之间。在未使用降压药物的情况 下，非同日三次测量，收缩压12(Tl39mmHg和/或舒张压在8(T89mmHg为高血压前期。所有 研究对象既往无其他心血管疾病，严重的肝肾功能损害，糖尿病，肝炎、结核等传染性疾病。
[0038] 2.诊室血压的采集：病人就诊时，静坐5分钟，统一测量右臂肱动脉血压，屈肘与 心脏位于同一水平线上，将听诊器探头置于肱动脉波动处，读取收缩压与舒张压。
[0039] 3.采用美国suntechmedicaloscar2tm动态血压检测系统对研究对象进行24 小时血压监测，袖套统一放置于右臂，监测期间研究对象避免剧烈运动或情绪波动，不影响 日常的生活、工作。监测时间统一为早8:00-9:00到次日8:00-9:00。嘱受试者在袖带充气 时，尽量保持平静，白昼监测频率为30min/次。夜间为45min/次。监测结束后，使用动态 血压分析软件分析统计。清肝益肾祛风中药复方干预一个疗程后，嘱受试者复查24h动态 血压，具体同入组前。
[0040] 4.高血压动物模型及干预：以4周龄清洁级SHR雄性大鼠为高血压模型组，平均 体重109. 2±0. 8g，以同周龄清洁级WKY雄性大鼠为正常对照组，平均体重109. 4±1. 9g。 常规饮食，适应性饲养一周后，随机分为模型组、中药组、阳性对照组(氨氯地平组、坎地沙 坦组)。中药(川芎15g、柴胡15g、黄连6g、羌活15g、防风15g、夏枯草30g、川牛膝15g、黄精 15g、石决明20g、炒黄芩15g、桑寄生15g)按人体用量的6. 3倍作为中药给药剂量。氨氯地 平、坎地沙坦均以lmg/kg/d剂量计算。中药组、阳性对照组于第6周起分别灌胃2ml/d，正 常对照组与模型组给予等体积的PBS，共干预14周。于第20周龄时处死动物。
[0041] 5.SHR大鼠收缩压、舒张压：所有实验动物自第6周起，每周使用尾压法测量大鼠 血压（BP-98ASeries，Softron)。测量时，将大鼠固定在鼠袋中，保持恒温，将感受器置于 大鼠尾根部，手动监测大鼠尾部血流脉动，测量3次，记录大鼠平均收缩压、舒张压。
[0042] 6.SHR大鼠心脏、肾脏、脑组织形态学观察：20周龄时，所有实验动物腹腔注射 10%的水合氯醛麻醉，处死动物，取心、脑、肾，4%的多聚甲醛固定，包埋，切片，苏木素-伊红 染色，显微镜下观察病理形态的变化，并根据未见明显病理变化、轻度病理损伤、中度病理 损伤、重度病理损伤、极重度病理损伤，分别标记〇、1、2、3、4。Masson三色染色观察纤维化 程度，使用Image-ProPlus6.0软件计算纤维化面积，并分别将模型组心、肾纤维化面积 标准化为1，统计分析各组纤维化面积。
[0043] 7.统计分析 计量资料以均数土标准差表示，符合正态分布和方差齐性采用单因素方差分析的单 向分类的方差分析（one-way-classificationAN0VA)，两两比较使用t检验，如不符合正态 性和方差齐性则用M、min、max表示，组间比较用Kruslal-WallisH检验。等级资料用完 全随机设计多个样本比较的Kruskal-WallisH检验。
[0044] 二、结果 1.前期临床观察：前期观察高血压患者西药控制不理想者44例，男性32例，女性12 例；高血压前期48例，男性37例，女性11例。高血压患者在原有治疗基础上给予清肝益肾 祛风法治疗，高血压前期者仅给予清肝益肾祛风干预；早晚各一次，口服，共观察6个月。无 效5例，其中高血压3例，高血压前期2例，其总有效率为94. 57%。如表1所示，清肝益肾祛 风中药复方显著降低高血压患者、高血压前期患者收缩压及舒张压OX0. 05)。 & L M引a f +f tt; K Φ药Μ ? U #找鋪+ .?, ? ? & ^
【权利要求】
1. 一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物，其特征在于，所述的中药组 合物由以下重量份的原料药制成：川芎10-20份、柴胡10-20份、黄连3-9份、羌活10-20份、 防风10-20份、夏枯草20-40份、川牛膝10-20份、黄精10-20份、石决明15-25份、炒黄芩 10-20份、桑寄生10-20份。
2. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份 的原料药制成：川芎13-17份、柴胡13-17份、黄连5-7份、羌活13-17份、防风13-17份、夏 枯草27-33份、川牛膝13-17份、黄精13-17份、石决明17-23份、炒黄芩13-17份、桑寄生 13-17 份。
3. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份 的原料药制成：川芎15份、柴胡15份、黄连6份、羌活15份、防风15份、夏枯草30份、川牛 膝15份、黄精15份、石决明20份、炒黄芩15份、桑寄生15份。
4. 根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备预防高血压的药物中的应用。
5. 根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备保护高血压靶器官损害的药物中 的应用。
【文档编号】A61K36/8969GK104398795SQ201410608537
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】张腾, 陈瑜, 贾成林, 熊敏琪, 李黎, 崔金刚, 王培伟, 杜宵烨 申请人:上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院