用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法
【专利摘要】本文揭示用抗微生物剂组合物和调配物治疗耳部疾病或病况的组合物和方法，其中通过将所述抗微生物剂组合物和调配物直接施加至靶定耳部结构上或灌注至所述靶定耳部结构中来将所述组合物和调配物局部投与患有耳部疾病或病况的个体。
【专利说明】用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法
[0001] 本申请是申请日为2009年7月20日，申请号为200980128742.X、发明名称为"用 于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请案夺叉参考
[0003] 本专利申请案主张以下专利的权益：于2008年7月21日申请的美国临时专利申 请案第61/082, 450号、于2008年7月25日申请的美国临时专利申请案第61/083, 871号、 于2008年9月4日申请的美国临时专利申请案第61/094, 384号、于2008年9月29日申 请的美国临时专利申请案第61/101，112号、于2008年12月22日申请的美国临时专利申 请案第61/140, 033号、于2009年4月21日申请的美国专利申请案第12/427, 663号、和于 2009年5月14日申请的美国专利申请案第12/466, 310号，所有上述专利都是全文以引用 方式并入本文中。
【技术领域】
[0004] 本申请涉及用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法，具体涉及用抗 微生物剂组合物和调配物治疗耳部疾病或病况的组合物和方法，其中通过将所述抗微生物 剂组合物和调配物直接施加至靶定耳部结构上或灌注至所述靶定耳部结构中来将所述组 合物和调配物局部投与患有耳部疾病或病况的个体。
【背景技术】
[0005] 脊椎动物具有一对耳，其对称地布置于头的相对侧上。耳既是检测声音的感觉器 官也是维持平衡和体位的器官。一般将耳分为三部分：外耳、中耳（aurismedia)(或中耳 (middleear))和内耳（aurisinterna)(或内耳（innerear))。
【发明内容】
[0006] 本文阐述用于将期望试剂受控释放至耳的至少一个结构或区域的组合物、调配 物、制造方法、治疗性方法、用途、试剂盒和递送器件。
[0007] 本文揭示用于将至少一种抗微生物剂递送至耳、或其靶部分的受控释放调配物， 其用于治疗耳部病症。在一些实施例中，抗微生物剂为抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原 虫剂、和/或抗寄生虫剂。在某些实施例中，抗微生物剂是蛋白质、抗体、DNA、碳水化合物、 无机化合物、有机化合物或其组合。在某些实施例中，抗微生物剂是小的有机分子。在一些 实施例中，耳的祀部分是中耳（middleear)或中耳（aurismedia)。在其它实施例中，耳的 革巴部分是内耳（innerear)、或内耳（aurisinterna)或其中的特异性子结构。在其它实施 例中，耳的祀部分是中耳（middleear)或中耳（aurismedia)。在其它实施例中，耳的革巴部 分是中耳和内耳二者。在一些实施例中，受控释放调配物另外包含快速或即刻释放组份，其 用于将抗微生物剂递送至中耳和/或内耳。所有调配物均包含中耳和/或内耳可接受的赋 形剂。
[0008] 在某些实施例中，受控释放组合物另外包含额外治疗剂，包括额外抗微生物剂、消 炎剂、皮质类固醇、细胞毒性剂、抗-TNF试剂、胶原、Y-球蛋白、干扰素、血小板活化剂因子 拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂或其组合。在另一方面中，额外治疗剂是即刻释放或受控释 放药剂。
[0009] 本文揭示用于将抗微生物剂递送至耳的受控释放调配物。在一些实施例中，投与 所述组合物以使组合物与蜗窗嵴、圆窗或鼓室腔接触。
[0010] 本文所述的耳用调配物和治疗性方法具有多种优势，其可克服先前技术中阐述的 调配物和治疗性方法的先前未认识到的限制。
[0011] 无菌性
[0012] 内耳环境是隔离环境。内淋巴和外淋巴是静态流体并且与循环系统不相邻接触。 血-迷路屏障（BLB)包括血-内淋巴屏障和血-外淋巴屏障，其是由迷路空间（即前庭和 耳蜗空间）中的特化上皮细胞之间的紧密连接组成。BLB的存在限制了向内耳的隔离微环 境递送活性剂（例如抗微生物剂）。耳毛细胞浸在内淋巴或外淋巴液中并且钾离子的耳蜗 再循环对毛细胞功能很重要。在内耳发生感染时，白细胞和/或免疫球蛋白（例如响应于 微生物感染）流入内淋巴和/或外淋巴中并且白细胞和/或免疫球蛋白的流入扰乱了内耳 液的精细离子组成。在某些情形下，内耳液离子组成的变化会导致听力损失、平衡缺失和/ 或听觉结构骨化。在某些情形下，即便痕量的致热原和/或微生物也可在内耳的隔离微环 境中引发感染和相关生理变化。
[0013] 由于内耳对感染的易感性，耳用调配物要求具有一定程度的无菌性，这一点在先 前技术中尚未为人们所认识。本文提供根据低生物负荷制造或根据严格的无菌性要求进行 灭菌并且适合投与中耳和/或内耳的耳用调配物。在一些实施例中，本文所述耳相容组合 物基本上不含致热原和/或微生物。
[0014] 与内耳环境的相容性
[0015] 本文阐述具有离子平衡的耳用调配物，其与外淋巴和/或内淋巴相容并且不会引 发任何耳蜗电位变化。在具体实施例中，通过（例如）使用适宜盐浓缩物（例如钠盐浓缩 物）或使用张度剂来调节本发明调配物的容量渗透压/重量渗透压，从而使调配物与内淋 巴相容和/或外淋巴相容（即与内淋巴和/或外淋巴等渗）。在一些情形下，本文所述内淋 巴相容性和/或外淋巴相容性调配物在投与后对内耳环境造成最低干扰并使哺乳动物（例 如人类）产生最低程度的不适（例如眩晕）。另外，调配物包含生物可降解和/或可分散 且/或对内耳环境无毒性的聚合物。在一些实施例中，本文所述调配物不含防腐剂并且对 听觉结构造成最低干扰（例如PH或容量渗透压变化、刺激）。在一些实施例中，本文所述调 配物包含对耳部结构无刺激性和/或无毒性的抗氧化剂。
[0016] 投药频率
[0017] 耳用调配物的当前照护标准要求经若干天（例如最多两周）多次经滴加或注射 (例如鼓室内注射）投与，包括每天接受多次注射的方案。在一些实施例中，本文所述耳用 调配物是受控释放调配物，并且与当前照护标准相比是以较低投药频率来投与。在某些情 形下，在通过鼓室内注射投与耳用调配物时，在接受中耳和/或内耳疾病、病症或病况的治 疗的个体中降低投与频率可缓解因多次鼓室内注射造成的不适。在某些情形下，降低鼓室 内注射的投与频率可降低对耳鼓膜造成永久性损伤（例如穿孔）的风险。本文所述调配物 使活性剂以恒定、持续、延长、延迟或脉冲速率释放至内耳环境中，并因此避免在耳部病症 的治疗中药物暴露出现任何差异性。在一些实施例中，本文所述组合物或器件避免与圆窗 (内耳药物吸收的主要位点）接触的差异性。在一些实施例中，本文所述组合物或器件避免 在中耳中停留时间较短。
[0018] 治疗指数
[0019] 将本文所述耳用调配物投与耳道中或耳前庭中。例如，可通过中耳（包括圆窗膜、 卵圆窗/镫骨足板、环状韧带）和通过耳囊/颞骨来到达前庭和耳蜗器官。耳部投与本文 所述调配物可避免与全身性投与活性剂有关的毒性（例如肝毒性、心脏毒性、胃肠副作用、 肾毒性）。在一些情形下，在耳中局部投与使得活性剂可到达靶器官（例如内耳）并且不在 全身积累活性剂。在一些情形下，局部投与至耳部可使原本具有剂量限制性全身毒性的活 性剂具有较高治疗指数。
[0020] 防止排入咽鼓管中
[0021] 在一些情形下，液体调配物的缺点在于其易于漏入咽鼓管中并导致调配物自内耳 快速清除。在某些实施例中，本文提供包含聚合物的耳用调配物，所述聚合物在体温下发生 胶凝并且经延长时间保持与靶听觉结构表面（例如圆窗）的接触。在一些实施例中，调配 物另外包含粘膜粘着剂，从而使得调配物可粘着至耳粘膜表面上。在一些情形下，本文所述 耳用调配物可避免治疗效益因活性剂通过咽鼓管排出或泄漏而衰减。
[0022] 某些实施例的说明
[0023] 本文阐述用于治疗耳部病症的受控释放组合物和器件，其包含治疗有效量的抗微 生物剂、受控释放耳可接受的赋形剂和耳可接受的媒剂。在一个方面中，受控释放耳可接 受的赋形剂是耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的凝胶、耳可接受的涂 齐U、耳可接受的微球体、微胶囊或微粒、耳可接受的原位形成性海绵状材料、耳可接受的水 凝胶、耳可接受的脂质体、耳可接受的纳米囊、纳米颗粒、或纳米球、耳可接受的热可逆性凝 胶、耳可接受的泡沫、耳可接受的干凝胶、或其组合。在某些具体实施例中，耳可接受的粘度 增强剂是卡波姆（carbomer)、纤维素、纤维素醚、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、树胶、纤维质聚 合物或其组合。在又一实施例中，耳可接受的粘度增强剂以足以提供介于约1000厘泊与约 1，000, 000厘泊之间的粘度的量存在。在又一方面中，耳可接受的粘度增强剂以足以提供介 于约50, 000厘泊与约1，000, 000厘泊之间的粘度的量存在。在一些实施例中，抗微生物剂 调配物或组合物对靶耳部结构的重量渗透压或容量渗透压最佳以确保维持内稳态。
[0024] 在一些实施例中，调配组合物的pH、和实际重量渗透压或容量渗透压以确保维持 靶耳部结构的内稳态。适合于外淋巴的容量渗透压/重量渗透压是在投与本文所述医药调 配物期间维持靶耳部结构的内稳态的实际/可递送容量渗透压/重量渗透压。
[0025] 例如，外淋巴的容量渗透压介于约270-300m0sm/L之间，并且任选地对本文所述 组合物进行调配以提供约150m0sm/L至约lOOOmOsm/L的实际容量渗透压。在某些实施 例中，本文所述调配物在靶作用位点（例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴）处提供约 150m0sm/L至约500m0sm/L范围内的实际和/或可递送容量渗透压。在某些实施例中，本 文所述调配物在靶作用位点（例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴）处提供约200m0sm/L 至约400m0sm/L范围内的实际容量渗透压。在某些实施例中，本文所述调配物在靶作用位 点（例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴）处提供约250m0sm/L至约320m0sm/L范围内的 实际容量渗透压。在某些实施例中，本文所述调配物在靶作用位点（例如内耳和/或外淋 巴和/或内淋巴）处提供约150m0sm/L至约500m0sm/L、约200m0sm/L至约400m0sm/L或 约250m0sm/L至约320m0sm/L范围内的适合于外淋巴的容量渗透压。在某些实施例中，本 文所述调配物在靶作用位点（例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴）处提供约150m0sm/ kg至约 500m0sm/kg、约 200m0sm/kg至约 400m0sm/kg或约 250m0sm/kg至约 320m0sm/kg范 围内的适合于外淋巴的重量渗透压。类似地，外淋巴的pH是约7. 2-7. 4,并且对本发明调 配物的pH进行调配（例如，使用缓冲剂）以提供约5. 5至约9. 0、约6.O至约8.O或约7.O 至约7. 6的适合于外淋巴的pH。在某些实施例中，调配物的pH在约6. 0至约7. 6范围内。 在某些情形下，内淋巴的PH为约7. 2-7. 9,并且对本发明调配物的pH进行调配（例如，使用 缓冲剂）以在约5. 5至约9. 0、约6. 5至约8. 0或约7. 0至约7. 6范围内。
[0026]在一些方面中，受控释放耳可接受的赋形剂是生物可降解的。在一些方面中，受控 释放耳可接受的赋形剂经生物消除（例如，通过尿、粪便或其它消除途径降解和/或消除）。 在另一方面中，受控释放组合物另外包含耳可接受的粘膜粘着剂、耳可接受的渗透促进剂 或耳可接受的生物粘着剂。
[0027] 在一个方面中，使用药物递送器件递送受控释放抗微生物剂组合物，所述药物递 送器件是注射器及针、泵、微注射器件或其组合。在一些实施例中，受控释放组合物的抗微 生物剂具有有限的或不具有全身性释放、在全身投与时具有毒性、具有较差PK特征或其组 合。在一些方面中，抗微生物剂是小分子。
[0028] 本文还揭示用于治疗耳部病症的方法，其包含向所述耳投与抗微生物剂受控释 放调配物。可用本文所揭示调配物治疗的耳部病症包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合 症（RamsayHuntsyndrome)、耳梅毒、自身免疫性内耳疾病（AIED)、梅尼埃病（Meniere's disease)和前庭神经元炎。在某些实施例中，治疗耳部病症的方法包含以如下频率投与本 文所揭示组合物中的任一者：至少每3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12 天、13天、14天或15天一次；或至少每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五 周一次或每六周一次；或每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月 一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一 个月一次或每十二个月一次。
[0029] 在特定实施例中，本文所述受控释放调配物在受控释放调配物的后续剂量之间为 内耳提供持续剂量的抗微生物剂。也就是说，仅举一个实例，如果每10天通过鼓室内注射 向圆窗膜投与新剂量的抗微生物剂受控释放调配物，则在所述10天时间期间受控释放调 配物为内耳（例如，跨圆窗膜）提供有效剂量的抗微生物剂。
[0030] 在一个方面中，投与所述组合物以使组合物与蜗窗嵴、圆窗膜或鼓室腔接触。在一 个方面中，通过鼓室内注射投与所述组合物。
[0031] 本文提供医药组合物或器件，其包含一定量可有效治疗与微生物感染有关的耳部 疾病或病况的抗微生物剂，所述医药组合物或器件包含极少抗微生物剂的降解产物，所述 医药组合物或器件另外包含两个或更多个选自以下的特征：
[0032] (i)介于约0. 1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前 药或盐；
[0033] (ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙 烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
[0034] (iii)足量无菌水，其经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH;
[0035] (iv)多微粒抗微生物剂；
[0036] (V)介于约19°C与约42°C之间的胶凝化温度；
[0037] (vi)低于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物；
[0038] (vii)低于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重；
[0039] (viii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间；和
[0040] (ix)约 100,OOOcP至约 500,OOOcP的表观粘度。
[0041] 在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少三者。在一些实施例中，医药 组合物包含上述特征中的至少四者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少 五者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少六者。在一些实施例中，医药组 合物包含上述特征中的至少七者。在一些实施例中，医药组合物包含所有上述特征。
[0042] 在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
[0043] ⑴介于约0. 1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前 药或盐；
[0044] (ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙 烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；和
[0045] (iii)多微粒抗微生物剂；和
[0046] (iv)约 100,OOOcP至约 500,OOOcP的表观粘度。
[0047] 在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
[0048] ⑴介于约0. 1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前 药或盐；
[0049] (ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙 烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
[0050] (iii)多微粒抗微生物剂；
[0051] (iv)介于约19°C与约42°C之间的胶凝化温度；和
[0052] (V)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间。
[0053] 在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
[0054](i)多微粒抗微生物剂；
[0055] (ii)介于约19°C与约42°C之间的胶凝化温度；和
[0056] (iii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间；和
[0057] (vii)约 100,OOOcP至约 500,OOOcP的表观粘度。
[0058] 在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
[0059](i)多微粒抗微生物剂；和
[0060] (ii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间。
[0061] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约150m0sm/L与500m0sm/L之 间的实际容量渗透压。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约200m0sm/L与 400m0sm/L之间的实际容量渗透压。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约 250m0sm/L与320m0sm/L之间的实际容量渗透压。
[0062] 在一些实施例中，经至少3天的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。 在一些实施例中，经至少5天的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。在一些实 施例中，经至少10天的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。在一些实施例中， 抗微生物剂经至少14天的时间自上述医药组合物或器件释放。在一些实施例中，经至少一 个月的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。
[0063] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含呈中性化合物、游离酸、游离碱、盐 或前药形式的抗微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含呈中性化合物、游 离酸、游离碱、盐或前药、或其组合形式的抗微生物剂。在本文所述医药组合物或器件的一 些实施例中，抗微生物剂是以酯前药或磷酸盐前药形式投与。在一些实施例中，本文所述 医药组合物或器件包含一或多种呈即刻释放药剂形式的抗微生物剂、或其医药上可接受的 盐、其前药或组合。
[0064] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件是耳可接受的热可逆性凝胶。在医药组 合物或器件的一些实施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物经生物消除。
[0065] 在一些实施例中，医药组合物或器件另外包含渗透促进剂。在一些实施例中，医药 组合物或器件另外包含染料。
[0066] 在一些实施例中，医药组合物或器件包含呈即刻释放药剂形式的抗微生物剂、或 其医药上可接受的盐、其前药或组合。
[0067] 在一些实施例中，医药组合物或器件包含呈多微粒形式的抗微生物剂。在医药组 合物或器件的一些实施例中，抗微生物剂基本上呈微粉化颗粒形式。在医药组合物或器件 的一些实施例中，抗微生物剂呈微粉化抗微生物剂粉末形式。
[0068] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约10重量％的具有 通式E106P70E106的聚样乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组 合物或器件包含占所述组合物约15重量％的具有通式E106P70E106的聚样乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约20重 量％的具有通式E106P70E106的聚样乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中， 上述医药组合物或器件包含占所述组合物约25重量％的具有通式E106P70E106的聚样 乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。
[0069] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约0. 01重量％的抗 微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占 所述组合物约〇. 05重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例 中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约0. 1重量％的抗微生物剂、或其医药上可 接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约1重量％ 的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包 含占所述组合物约2. 5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施 例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约5重量％的抗微生物剂、或其医药上可 接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约10重量％ 的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包 含占所述组合物约20重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例 中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约30重量％的抗微生物剂、或其医药上可接 受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约40重量％的 抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含 占所述组合物约50重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。
[0070] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件的pH介于约5. 5与约8. 0之间。在一些 实施例中，上述医药组合物或器件的pH介于约6. 0与约8. 0之间。在一些实施例中，上述 医药组合物或器件的pH介于约6. 0与约7. 6之间。在一些实施例中，上述医药组合物或器 件的pH介于约7. 0与约7. 6之间。
[0071] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于100个菌落形成单位（Cfu)的 微生物因子/克调配物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于50个菌落形成 单位（Cfu)的微生物因子/克调配物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于 10个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物。
[0072] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于5个内毒素单位（EU)/kg个体 体重。在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于4个内毒素单位（EU)/kg个体体 重。
[0073] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约19°C与约42°C之间的胶凝 化温度。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约19°C与约37°C之间的胶凝化 温度。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约19°C与约30°C之间的胶凝化温 度。
[0074] 在一些实施例中，上述医药组合物或器件另外包含消炎剂。在一些实施例中，上述 医药组合物或器件另外包含基本上呈微粉化颗粒形式的消炎剂。
[0075] 在一些实施例中，医药组合物或器件是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例 中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或经生物消除（例如，通过生物 降解过程，例如在尿、粪便或诸如此类中消除从体内消除共聚物）。在一些实施例中，本文所 述医药组合物或器件另外包含粘膜粘着剂。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件 另外包含渗透促进剂。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件另外包含增稠剂。在 一些实施例中，本文所述医药组合物或器件另外包含染料。
[0076] 在一些实施例中，本文医药组合物或器件另外包含选自以下的药物递送器件：注 射器及针、泵、微注射器件、吸芯、原位形成性海绵状材料或其组合。
[0077] 在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件是其中抗微生物剂或其医药上可接 受的盐具有有限的或不具有全身性释放、全身性毒性、较差PK特征、或其组合的医药组合 物或器件。
[0078] 在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件是其中所述医药组合物或器件的pH 介于约6. 0与约7. 6之间的医药组合物或器件。
[0079] 在本文所述医药组合物或器件一些实施例中，具有通式E106P70E106的聚氧乙 烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40:1至约5:1。在一些实施例中，增稠剂 为羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
[0080] 在一些实施例中，耳部疾病或病况是外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、 AIED、梅尼埃病或前庭神经元炎。
[0081] 本文还提供缓解与耳部干预有关的感染或炎症的方法，其包含向有需要的个体投 与包含治疗有效量的抗微生物剂的鼓室内组合物或器件，所述组合物或器件包含极少抗微 生物剂的降解产物，所述组合物或器件另外包含两个或更多个选自以下的特征：
[0082] ⑴介于约0. 1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前 药或盐；
[0083] (ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙 烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
[0084] (iii)足量无菌水，其经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH;
[0085] (iv)多微粒抗微生物剂；
[0086] (V)介于约19°C与约42°C之间的胶凝化温度；
[0087] (vi)低于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物；
[0088] (vii)低于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重；
[0089] (viii)约30小时的平均溶解时间；和
[0090] (ix)约 100,OOOcP至约 500,OOOcP的表观粘度。
[0091] 在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少三者。在一些实施例中，医药 组合物包含上述特征中的至少四者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少 五者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少六者。在一些实施例中，医药组 合物包含上述特征中的至少七者。在一些实施例中，医药组合物包含所有上述特征。
[0092] 本文还提供治疗与微生物感染有关的耳部疾病或病况的方法，其包含向有需要的 个体投与包含治疗有效量的抗微生物剂的鼓室内组合物或器件，所述组合物或器件包含极 少抗微生物剂的降解产物，所述组合物或器件另外包含两个或更多个选自以下的特征：
[0093] (i)介于约0. 1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前 药或盐；
[0094] (ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙 烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
[0095] (iii)足量无菌水，其经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH;
[0096] (iv)多微粒抗微生物剂；
[0097] (V)介于约19°C与约42°C之间的胶凝化温度；
[0098] (vi)低于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物；
[0099] (vii)低于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重；
[0100] (viii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间；和
[0101] (ix)约 100,OOOcP至约 500,OOOcP的表观粘度。
[0102] 在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少三者。在一些实施例中，医药 组合物包含上述特征中的至少四者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少 五者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少六者。在一些实施例中，医药组 合物包含上述特征中的至少七者。在一些实施例中，医药组合物包含所有上述特征。
[0103] 在上述方法的一些实施例中，经至少3天时间自组合物或器件释放抗微生物剂。 在上述方法的一些实施例中，经至少5天时间自组合物或器件释放抗微生物剂。在上述方 法的一些实施例中，经至少10天时间自组合物或器件释放抗微生物剂。在上述方法的一些 实施例中，抗微生物剂基本上呈微粉化颗粒形式。
[0104] 在所述方法的一些实施例中，上述医药组合物或器件另外包含消炎剂。在所述方 法的一些实施例中，上述医药组合物或器件另外包含基本上呈微粉化颗粒形式的消炎剂。 在所述方法的一些实施例中，上述医药组合物或器件与耳部干预组合投与。在所述方法的 一些实施例中，在耳部干预之前投与上述医药组合物或器件。在所述方法的一些实施例中， 在耳部干预期间投与上述医药组合物或器件。在所述方法的一些实施例中，在耳部干预之 后投与上述医药组合物或器件。
[0105] 在一些实施例中，耳部和/或前庭病症是外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳 梅毒、AIED、梅尼埃病或前庭神经元炎。在一些实施例中，投与上述任一抗微生物组合物或 器件可降低抗生素抗性发展的风险。
【专利附图】
【附图说明】
[0106] 图1展示非持续释放调配物与持续释放调配物的对比。
[0107] 图2展示浓度对布莱诺斯（Blanose)精制CMC水溶液的粘度的效应。
[0108] 图3展示浓度对甲基纤维素（Methocel)水溶液的粘度的效应。
[0109] 图4展示耳的解剖结构。
[0110] 图5展示活性剂自四种组合物的预测可调释放。
【具体实施方式】
[0111] 本文提供用于治疗包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃 病和前庭神经元炎在内的耳部病症的受控释放抗微生物剂组合物和调配物。在一些实施例 中，抗微生物剂为抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、和/或抗寄生虫剂。在某些实 施例中，抗微生物剂是蛋白质、抗体、DNA、碳水化合物、无机化合物、有机化合物或其组合。 在某些特定实施例中，抗微生物剂是小有机分子。在本文所揭示的某些实施例中，还涵盖包 含用于治疗耳部病症的治疗剂的组合的组合物，包括不同抗微生物剂的组合、以及抗微生 物剂与其它治疗剂的组合。
[0112] 外耳炎（OE)也称作游泳耳病，是外耳和/或耳道炎症。OE主要是由外耳中的 细菌（例如绿胺杆菌（Pseudomonasaeruginosa)和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus))或真菌（例如白色念珠菌（Candidaalbicans)和曲霉菌属（Aspergillus))引发 的，其在耳道皮肤破损后导致感染。OE症状包括耳痛、肿胀和耳漏。如果病况显著进展，则 OE可因肿胀和排出而引发暂时性传导性听力损失。OE的治疗包括自耳道清除侵入的病原 体并降低炎症，这通常是通过投与抗微生物剂（例如抗细菌剂和抗真菌剂）与消炎剂（例 如类固醇）的组合来达成的。
[0113] 中耳炎（OM)是中耳的炎症。细菌感染引发大多数OM病例，其中超过40%的病例 归因于肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae)感染。然而，病毒以及其它微生物可引发 OM病况。由于OM可由病毒、细菌或二者来引发，因此使用各种抗微生物剂消除潜在病原体。
[0114] 梅毒是由螺旋体苍白密螺旋体（Treponemapallidum)引起的性病，其可因膜性迷 路炎而引发耳部病症、尤其耳蜗前庭病症，并且其次可引发脑膜炎。获得性和先天性梅毒二 者都可引发耳部病症。梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通常与其它耳部病症（例如AIED 和梅尼埃病）的症状类似，并包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、头疼和皮疹。
[0115] 对耳梅毒（表现耳部症状的梅毒）的治疗通常包括类固醇与抗细菌剂的组合。所 述治疗可有效根除螺旋体生物，同时减轻炎症。然而，甚至在自体内其它部位根除后，在耳 蜗和前庭内淋巴中仍可残留有密螺旋体。因此，可能需要长期用青霉素（penicillin)治疗 以自内淋巴液彻底根除螺旋体生物。
[0116] 用于治疗耳部病症（例如0E、0M和耳梅毒）的全身性抗微生物投与可能会造成药 物浓度不均衡，血清中循环水平较高，而在目标内耳器官结构中水平较低。因此，为将足够 的治疗有效量的药物递送至内耳，需要相当大量药物来克服此不均衡性。此外，生物利用度 因肝代谢药物而经常降低。另外，由于实现足够局部递送至靶位点需要高血清量，故全身性 药物投与可提高发生全身性毒性和不良副作用的可能性。由于肝裂解和处理治疗剂，形成 可有效地消除自所投与治疗剂达成的任何效益的毒性代谢产物，还可发生全身性毒性。
[0117] 为克服抗微生物剂（通常认为其对细胞具有毒性）的全身性递送的毒性和伴随 不期望副作用，本文揭示用于将抗微生物剂局部递送至中耳和/或内耳结构的方法和组合 物。例如，可通过中耳或内耳（包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带）和通过耳囊/ 颞骨来到达前庭和耳蜗器官。在其它或替代实施例中，耳受控释放调配物能够通过鼓室内 注射投与至圆窗膜上或附近。在其它实施例中，通过在圆窗或蜗窗嵴区域中或附近实施耳 后切入和手术操作形成入口来将耳受控释放调配物投与至圆窗或蜗窗嵴上或附近。或者， 通过注射器和针头来施加耳受控释放调配物，其中将所述针头插入穿过鼓室膜并导引至圆 窗或蜗窗嵴区域。
[0118] 此外，对中耳和的局部治疗使得也可使用原本不期望的治疗剂，包括PK特征较 差、摄取率较低、全身性释放率较低和/或有毒性问题的药剂。
[0119] 由于抗微生物剂调配物和组合物的局部靶定，以及内耳中存在的生物血液屏障， 可降低用先前表述的毒性或无效抗微生物剂治疗产生不良效应的风险。与全身性投与抗生 素时抗生素抗性发展的风险相比，抗微生物剂组合物的局部投与会降低抗生素抗性发展的 风险。本文所述组合物对复发性耳部疾病或病况（包括例如儿童型复发性耳部感染）有 效，而无需改变治疗方案（例如，响应抗生素抗性的发展）。因此，本文实施例的范围内还 涵盖使用抗微生物剂，其用于治疗耳部疾病或病况（包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合 症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎），包括先前已因抗微生物剂的不良效应或无效 性而由医师排除的治疗剂。
[0120] 本文所揭示实施例中还包括与本文所揭示抗微生物剂调配物和组合物组合使用 额外中耳和/或内耳可接受的药剂。在使用时，所述药剂可帮助治疗因自身免疫性病症引 发的听力或平衡损失或功能障碍，包括眩晕、耳鸣、听力损失、平衡障碍、感染、炎症反应或 其组合。因此，本发明也涵盖与本文所述抗微生物剂组合使用可改善或减轻眩晕、耳鸣、听 力损失、平衡障碍、感染、炎症反应或其组合的效应的药剂。
[0121] 在一些实施例中，组合物另外包含呈即刻释放药剂形式的抗微生物剂，其中所述 即刻释放抗微生物剂是与受控释放药剂相同的药剂、不同抗微生物剂、额外治疗剂或其组 合。在一些实施例中，组合物另外包含额外治疗剂，包括额外抗微生物剂、消炎剂、皮质类固 醇、细胞毒性剂、抗-TNF剂、胶原、Y-球蛋白、干扰素、血小板活化剂因子拮抗剂、一氧化氮 合成酶抑制剂或其组合。在另一方面中，额外治疗剂是即刻释放或受控释放药剂。
[0122] 在一些实施例中，额外治疗剂是即刻释放药剂。在一些实施例中，额外治疗剂是受 控释放药剂。
[0123] 因此，本文提供受控释放抗微生物剂调配物和组合物以局部治疗中耳和/或内耳 结构，由此避免由于全身性投与抗微生物剂造成的副作用。局部施加的抗微生物剂调配物 和组合物与中耳和/或内耳结构相容，并且是直接投与至期望中耳和/或内耳结构（例如 耳蜗区域或鼓室腔）或投与至与所述内耳区域直接沟通的结构，所述直接沟通结构包括 (但不限于）圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜。通过特异性靶定中耳或内耳结构可避免因全身性 治疗而引起的不良副作用。此外，通过提供受控释放抗微生物剂调配物或组合物来治疗耳 部病症，可向患有耳部病症的个体或患者提供恒定的和/或扩大的抗微生物剂来源，从而 降低或消除治疗差异性。
[0124] 治疗剂的鼓室内注射是在鼓膜后将治疗剂注射至中耳和/或内耳中的技术。尽管 这种技术早已取得成功（舒克内希特（Schuknecht)，喉镜（1956) 66, 859-870)，但仍存在一 些问题。例如，使药物到达圆窗膜（药物吸收至内耳中的位点）是一项很有挑战性的工作。
[0125] 然而，鼓室内注射产生了若干利用当前可用治疗方案不能解决的之前未被人们所 认识的问题，例如改变外淋巴和内淋巴中的容量渗透压和PH，和引入直接或间接损伤内耳 结构的病原体与内毒素。业内未认识到这些问题的一个原因在于，还没有获得批准的鼓室 内组合物：内耳提出的挑战是需要特殊的调配物。因此，所研发用于其它身体部位的组合物 与鼓室内组合物具有很小或不具有关联性。
[0126] 先前技术中没有关于对适合投与人类的耳用调配物的要求（例如无菌性水平、 pH、容量渗透压）的指导。不同物种动物的耳部解剖结构存在显著差异。由于听觉结构存 在种间差异，所以内耳疾病的动物模型通常并非用于测试所研发治疗药物以获临床批准的 可靠工具。
[0127] 本文提供满足pH、容量渗透压、离子平衡、无菌性、内毒素和/或致热原水平的严 格标准的耳用调配物。本文所述耳用组合物与内耳微环境（例如外淋巴）相容并且适合投 与人类。在一些实施例中，本文所述调配物包含染料并且有助于使所投与组合物可视化，从 而使得在鼓室内治疗药物的临床前和/或临床研发期间不需要侵入性程序（例如移除外淋 巴）。
[0128] 本文提供受控释放抗微生物剂调配物和组合物，其局部处理靶定耳部结构，由此 避免因全身性投与抗微生物剂调配物和组合物引发的副作用。局部施加的抗微生物剂调 配物和组合物和器件与靶定耳部结构相容，并且是直接投与至期望靶定耳部结构（例如耳 蜗区域、鼓室腔或外耳）或投与至与所述内耳区域直接沟通的结构，所述直接沟通结构包 括（但不限于）圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜。通过特异性靶定耳部结构可避免因全身性治 疗而引起的不良副作用。此外，临床研究已显示使耳蜗中的外淋巴长期暴露于药物的益处， 例如，在多次给予治疗剂时具有突发性听力损失的改良临床功效。因此，通过提供受控释放 抗微生物剂调配物或组合物来治疗耳部病症，可向患有耳部病症的个体或患者提供恒定的 和/或扩大的抗微生物剂来源，从而降低或消除治疗差异性。因此，本文所揭示一个实施例 提供的组合物使得至少一种抗微生物剂能以可变或恒定速率以治疗有效剂量释放，从而确 保所述至少一种药剂的连续释放。在一些实施例中，以即刻释放调配物或组合物形式投与 本文所揭示抗微生物剂。在其它实施例中，以持续释放调配物形式投与抗微生物剂，其以连 续方式、可变方式或脉冲方式或其变化形式释放。在其它实施例中，以即刻释放调配物和持 续释放调配物两种形式投与抗微生物剂调配物，其以连续方式、可变方式或脉冲方式或其 变化形式释放。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境（例如，参见欧瑞斯 (Ores)*释放系统，强生医疗公司（Johnson&Johnson))。
[0129] 此外，将本文所述耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物和治疗提供至有需要的 个体的靶耳区域（包括内耳），并且额外对有需要的个体投与口服剂量的抗微生物剂。在 一些实施例中，在投与耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物之前投与口服剂量的抗微生 物剂，并且随后经提供耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物的时间段使口服剂量逐渐减 少。或者，在投与耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物期间投与口服剂量的抗微生物剂， 并且随后经提供耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物的时间段使口服剂量逐渐减少。或 者，在开始投与耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物之后投与口服剂量的抗微生物剂， 并且随后经提供耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物的时间段使口服剂量逐渐减少。
[0130] 此外，本文中包括的抗微生物剂医药组合物或调配物或器件还包括载剂、佐剂 (例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂）、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、和/或缓冲 齐U。所述载剂、佐剂和其它赋形剂可与靶定耳部结构中的环境相容。因此，本文所述组合物 和器件明确涵盖没有耳毒性或具有最低耳毒性的载剂、佐剂和赋形剂，以使得可有效治疗 本文所涵盖的耳部病症并且在靶定区域或部位产生最小副作用。
[0131] 组合物或器件的鼓室内注射会产生若干额外问题，其在可投与组合物或器件之前 还必须解决。例如，存在许多具有耳毒性的赋形剂。尽管在调配活性剂用于通过另一方法 (例如，局部）递送时可使用所述赋形剂，但是在调配欲投与耳的递送器件时因其耳毒性作 用应限制、减少或消除其使用。
[0132] 作为非限制性实例，在调配投与耳的药剂时应限制、减少或消除以下常用溶剂的 使用：醇、丙二醇和环己烷。因此，在一些实施例中，本文所揭示器件不含或实质上不含醇、 丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约50ppm的醇、丙二醇和 环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约25ppm的醇、丙二醇和环己烷。 在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实 施例中，本文所揭示器件包含各自小于约IOppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中， 本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭 示器件包含各自小于约Ippm的醇、丙二醇和环己烷。
[0133] 此外，作为非限制性实例，在调配投与耳的药剂时应限制、减少或消除以下常用防 腐剂的使用：节索氯铵（benzethoniumchloride)、苯扎氯铵（benzalkoniumchloride)和 硫柳汞（Thiomersal)。因此，在一些实施例中，本文所揭示器件不含或基本上不含苄索氯 铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约50ppm的苄索氯 铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约25ppm的苄索氯 铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的苄索氯 铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约IOppm的苄索氯 铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的苄索氯 铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约Ippm的苄索氯 铵、苯扎氯铵和硫柳汞。
[0134] 在耳用制剂中应限制、减少或消除用于对治疗制剂的组份（或用于投与制剂的器 件）进行消毒的某些防腐剂。例如，已知乙酸、碘和萊溴红（merbromin)均具有耳毒性。另 夕卜，由于氯己定（chlorhexidene)(-种常用防腐剂）于微小浓度（例如0? 05% )下仍具有 高耳毒性，所以应限制、减少或消除氯己定以对耳用制剂的任一组份（包括用于投与所述 制剂的器件）进行消毒。因此，在一些实施例中，本文所揭示器件不含或实质上不含乙酸、 碘、汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约50ppm的乙酸、碘、 汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约25ppm的乙酸、碘、汞 溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的乙酸、碘、汞溴 红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约IOppm的乙酸、碘、汞溴红 和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯 己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约Ippm的乙酸、碘、汞溴红和氯己 定。
[0135] 此外，耳用制剂要求已知具有耳毒性的若干潜在普通污染物的浓度尤其低。尽管 设法限制引起所述化合物的污染，但其它剂型不需要耳用制剂需要的严格防范。例如，耳用 制剂中应不存在或几乎不存在以下污染物：砷、铅、汞和锡。因此，在一些实施例中，本文所 揭示器件不含或实质上不含砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小 于约50ppm的砷、铅、萊和锡。在一些实施例中，本文所揭不器件包含各自小于约25ppm的 砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的砷、铅、汞和锡。 在一些实施例中，本文所揭不器件包含各自小于约IOppm的砷、铅、萊和锡。在一些实施例 中，本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示 器件包含各自小于约Ippm的砷、铅、汞和锡。
[0136] 为预防耳毒性，将本文所揭示抗微生物剂医药组合物或调配物或器件任选地靶定 至靶定耳部结构的独特区域，包括（但不限于）鼓室腔、前庭骨性和膜性迷路、耳蜗骨性和 膜性迷路、和位于内耳中其它解剖学或生理结构。
[0137] 某些定义
[0138] 本文所用术语"耳可接受的"对于调配物、组合物或成份来说包括对所治疗个体的 内耳（aurisinterna)(或内耳（innerear))不具有持续性有害作用。本文所用"耳用医 药可接受的"是指诸如载剂或稀释剂等材料不会消除化合物对内耳（aurisinterna)(或内 耳（innerear))的生物活性或特性，并且对内耳（aurisinterna)(或内耳（innerear)) 的毒性相对较低，即所述材料在投与个体后不会引发不期望的生物效应或以有害方式与包 含其的组合物中的任一组份相互作用。
[0139] 本文所用通过投与特定化合物或医药组合物来改善或减轻特定耳部疾病、病症或 病况的症状是指，因投与所述化合物或组合物或与所述投与有关的任何永久性或暂时性、 持续性或瞬时性的严重程度减轻、发作延迟、进程减缓或持续时间缩短。
[0140] "抗氧化剂"是耳用医药可接受的抗氧化剂，并且包括（例如）丁羟甲苯（BHT)、抗 坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，抗氧化剂根据需要增强化 学稳定性。抗氧化剂还用于抵抗某些治疗剂的耳毒性效应，包括与本文所揭示抗微生物剂 组合使用的药剂。
[0141] "内耳（Aurisinterna) "是指内耳（innerear)，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳 蜗与中耳的圆窗。
[0142] "内耳生物利用度"是指本文所揭示化合物的投与剂量在所研究动物或人类的内 耳中的可用百分比。
[0143]"中耳（Aurismedia) "是指中耳（middleear)，包括鼓室腔、听小骨和连接中耳与 内耳的卵圆窗。
[0144] "平衡障碍"是指引起个体感觉不平稳或具有运动感觉的病症、疾病或病况。此定 义中包括头晕、眩晕、平衡不稳和晕厥前期。可归类为平衡障碍的疾病包括（但不限于）拉 姆齐亨特综合症、梅尼埃病、登陆困难症（maldedebarquement)、良性发作性位置性眩晕 和迷路炎。
[0145] "血浆浓度"是指本文所提供化合物在个体血液的血浆组份中的浓度。
[0146] "载剂材料"是与抗微生物剂、内耳和耳可接受医药调配物的释放曲线特性相容的 赋形剂。所述载剂材料包括（例如）粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、 稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂和诸如此类。"耳用医药相容性载剂材料"包括（但不限于） 阿拉伯胶、明胶、二氧化硅胶体、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡 咯烷酮（PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、 磷酸三钙、磷酸二甲、纤维素和纤维素偶联物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、甘 油二酯、预胶化淀粉、和诸如此类。
[0147] 术语"稀释剂"是指用于在递送之前稀释抗微生物剂并且与内耳相容的化学化合 物。
[0148] "分散剂"和/或"粘度调节剂"是控制抗微生物剂在液体介质中的扩散和同质性的 材料。扩散促进剂/分散剂的实例包括（但不限于）亲水性聚合物、电解质、吐温(Tween) 參60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮（PVP;商品名为聚烯吡酮(Plasdonef)、和基于碳水化 合物的分散剂，例如羟丙基纤维素（例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素（例 如HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M和HPMCK100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙 基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸 酯（HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇（PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯 酯共聚物（S630)、4-(1，1，3, 3-四甲基丁基）-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物（也称作 泰洛沙伯（tyloxapol))、泊洛沙姆（poloxamer)(例如普流尼克（Pluronic)F68?、F88? 和F108?，其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物）；和泊洛沙胺（poloxamineM例如季 酮酸（Tetronic)908?,也称作泊洛沙胺908?，其为通过将环氧丙烷和环氧乙烷依序加成 至乙二胺来衍生的四功能嵌段共聚物（BASF公司，帕西帕尼（Parsippany),纽泽西州））、 聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、 聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物（S-630)、聚乙二醇（例如聚乙二醇的分子量为约 300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶（例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶（guargum)、黄原胶（包 括黄胞胶）、糖、纤维质（例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠）、聚山梨醇 酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚维酮 (povidone)、卡波姆、聚乙烯醇（PVA)、藻酸盐、壳聚糖和其组合。诸如纤维素或三乙基纤维 素等增塑剂还可用作分散剂。可用于本文所揭示抗微生物剂的脂质体分散液和自乳化分散 液中的分散剂是二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然磷 脂酰甘油、胆固醇和肉豆蘧酸异丙酯。
[0149] "药物吸收"或"吸收"是指抗微生物剂自局部投与位点（仅举例来说，内耳的圆窗 膜）穿过屏障（圆窗膜，如下文所述）进入内耳或内耳结构的移动过程。本文所用的术语 "共投与"或类似术语意欲涵盖向单一患者投与抗微生物剂，并且意欲包括通过相同或不同 投与途经或在相同或不同时间投与抗微生物剂的治疗方案。
[0150] 本文所用的术语"有效量"或"治疗有效量"是指所投与活性剂或耳用药剂（例 如抗微生物剂、消炎剂）预计足以使所治疗疾病或病况的一或多种症状减轻至一定程度的 量。例如，投与本文所揭示抗微生物剂的结果是减轻和/或缓解耳鸣或平衡障碍的体征、症 状或病因。例如，"有效量"对于治疗性应用来说是包括本文所揭示调配物在内的抗微生物 剂使疾病症状减少或改善而无过度不良副作用所需的量。术语"治疗有效量"包括（例如） 预防有效量。本文所揭示抗微生物剂的"有效量"是可有效达成期望药理学效果或治疗性 改善而无过度不良副作用的量。应理解，在一些实施例中，不同个体的"有效量"或"治疗有 效量"因以下因素的差异而有所不同：所投与化合物的代谢、个体的年龄、体重、一般状况、 所治疗病况、所治疗病况的严重度、和处方医师的判断。同样应理解，延长释放投药模式中 的"有效量"与即刻释放设计模式中的"有效量"可在药物代谢动力学和药效学方面有所不 同。
[0151] 术语"增强（enhance或enhancing) "是指提高抗微生物剂期望效应的效能或延长 其持续时间，或减少由于投与治疗剂引起的任何不良症状。因此，关于增强本文所揭示抗微 生物剂的效应，术语"增强"是指提高或延长与本文所揭示抗微生物剂组合使用的其它治疗 剂的效应（效能或持续时间）的能力。本文所用"增强有效量"是指抗微生物剂或其它治 疗剂足以增强期望系统中靶耳部结构的另一治疗剂或抗微生物剂的效应的量。当用于患者 时，可有效达成此应用的量可取决于疾病、病症或病况的严重度和病程、先前疗法、患者的 健康状况和药物反应、以及治疗医师的判断。
[0152] 术语"抑制"包括在必须接受治疗的患者中预防、减缓、或逆转病况（例如）的发 展或病况的进展。
[0153] 术语"试剂盒"与"制品"是作为同义词来使用。
[0154] "药效学"是指在中耳和/或内耳内的期望位点处决定相对于药物浓度观察到的生 物反应的因素。
[0155] "药物代谢动力学"是指在中耳和/或内耳内的期望位点处决定达到和维持适宜药 物浓度的因素。
[0156] 本文所用术语"抗微生物剂"是指抑制微生物生长、增殖或繁殖或杀灭微生物的化 合物。适宜"抗微生物剂"可为抗细菌剂（有效抵抗细菌）、抗病毒剂（有效抵抗病毒）、抗 真菌剂（有效抵抗真菌）、抗原虫动物剂（有效抵抗原虫动物）、和/或针对任一类微生物 寄生虫的抗寄生虫剂。"抗微生物剂"可通过针对微生物的任何适宜机制来作用，包括毒性 或细胞生长抑制性。
[0157] 词组"抗微生物小分子"是指分子量相对较低（例如分子量低于1，000)的抗微生 物化合物，其可有效治疗耳部病症，特别是由病原体微生物引起的耳部病症，并且适合用于 本文所揭示的调配物中。适宜"抗微生物小分子"包括抗细菌剂、抗病毒、抗真菌、抗原生动 物、和抗寄生虫小分子。
[0158] 术语"耳部干预"意指对一或多种耳部结构的外部损伤或创伤并且包括植入物、耳 部手术、注射、插管或诸如此类。植入物包括内耳或中耳医疗器件，其实例包括耳蜗植入物、 听力保护器件、听力改善器件、鼓膜造孔管、短电极、微假体或活塞样假体；针；干细胞移植 物；药物递送器件；任一基于细胞的治疗；或诸如此类。耳部手术包括中耳手术、内耳手术、 鼓膜造孔术、耳蜗开窗术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴 球囊切开术或诸如此类。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、跨圆窗膜注射或诸如此类。插 管包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭插管或诸如此类。
[0159] 在预防性应用中，将包含本文所述抗微生物剂的组合物投与易患或具有罹患特定 疾病、病症或病况的风险的患者。例如，所述病况包括且不限于外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特 综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎。所述量定义为"预防有效量或剂量"。在 此应用中，确切量也取决于患者的健康状态、体重、和诸如此类。
[0160] 本文所用"医药器件"包括在投与耳时为本文所述活性剂的延长释放提供容器的 本文所述任一组合物。
[0161] 术语"极少降解产物"意指5重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在其它实施 例中，所述术语意指低于3重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在其它实施例中，所述术 语意指低于2重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在其它实施例中，所述术语意指低于1 重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在一些实施例中，本文所述调配物中存在的任一个 别杂质（例如，金属杂质、活性剂和/或赋形剂的降解产物或诸如此类）是低于5重量％、 低于2重量％、或低于1重量％的活性剂。在一些实施例中，调配物在储存期间不应含有沉 淀或在制造和储存后发生颜色变化。
[0162] 本文所用"基本上呈微粉化粉末形式"包括（仅举例来说）大于70重量％的活性 剂呈活性剂的微粉化颗粒形式。在其它实施例中，所述术语意指大于80重量％的活性剂呈 活性剂的微粉化颗粒形式。在其它实施例中，所述术语意指大于90重量％的活性剂呈活性 剂的微粉化颗粒形式。
[0163] 平均停留时间（MRT)是投药后活性剂（例如，微生物剂）分子停留在耳部结构中 的平均时间。
[0164] "前药"是指可在活体内转化为母体药物的抗微生物剂。在某些实施例中，前药通 过一或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物、医药或治疗活性形式。为产生前药，对医 药活性化合物进行修饰，从而使得活性化合物可在活体内投与后再生。在一个实施例中，前 药设计为可改变药物的代谢稳定性或转运特征，可掩盖副作用或毒性，或可改变药物的其 它特征或特性。在一些实施例中，本文所提供的化合物衍生成适宜前药。
[0165] "增溶剂"是指有助于或增大本文所揭示抗微生物剂溶解的诸如以下等耳可接受 化合物：三醋汀（triacetin)、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库 酯钠、维生素ETPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯 烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇 200-600、糖原质、乙二醇单乙基醚（transcutol)、丙二醇、和二甲基异山梨醇酯和诸如此 类。
[0166] "稳定剂"是指与内耳环境相容的化合物，例如任何抗氧化齐IJ、缓冲齐IJ、酸、防腐剂 和诸如此类。稳定剂包括（但不限于）具有以下任一作用的药剂：（1)改良赋形剂与容器 或递送系统（包括注射器或玻璃瓶）的相容性，（2)改良组合物中组份的稳定性，或（3)改 良调配物的稳定性。
[0167] 本文所用"稳态"是指如下状态：投与内耳的药物量等于在一个投药间隔内清除的 药物量，从而使靶定结构内的药物暴露处于坪水平或恒定水平。
[0168] 本文所用术语"个体"用于意指动物、优选地哺乳动物，包括人类或非人类。术语 患者与个体可互换使用。
[0169] "表面活性剂"是指耳可接受化合物，例如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60 或80、三醋汀、维生素ETPGS、山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚山梨醇 酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物（例如普流尼克 (BASF))和诸如此类。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧 乙烯（60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇（octoxynol) 10、辛 苯昔醇40。在一些实施例中，包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。
[0170] 本文所用术语"治疗（treat、treating或treatment) "包括缓解、减轻或改善疾 病或病况（例如耳鸣）的症状、预防额外症状、改善或预防症状的潜在代谢病因、抑制疾病 或病况，例如，阻止疾病或病况发展、减轻疾病或病况、使疾病或病况消退、减轻疾病或病况 引起的病状，或以预防性和/或治疗性方式终止疾病或病况的症状。
[0171] 根据以下详细说明可了解本文所述方法和组合物的其它目标、特征和优点。然而， 应了解，表示具体实施例的详细说明和具体实例只具有说明性。
[0172] 耳的解剖结构
[0173] 如图4中所示，外耳是器官的外部，并且是由耳廓（外耳（auricle))、耳道（外耳 道）和鼓膜面向耳外的部分（也称作耳鼓膜）组成。耳廓是外耳位于头侧面的可见外耳肉 质部分，其收集声波并将声波引导向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集声波并将其引导 向鼓膜和中耳。
[0174] 中耳是位于鼓膜后称作鼓室腔的含气腔。鼓膜也称作耳鼓膜，是分隔外耳与中耳 的薄膜。中耳位于颞骨内，并且在此空间内包括三块听骨（听小骨）：锤骨、砧骨和镫骨。各 听小骨是通过小韧带连接在一起，从而形成跨越鼓室腔空间的桥。锤骨的一端附接至鼓膜 上，其前端连接至砧骨，砧骨又连接至镫骨。镫骨附接至卵圆窗上，卵圆窗是位于鼓室腔内 的两个窗之一。称作环状韧带的纤维组织层将镫骨连接至卵圆窗。来自外耳的声波首先引 起鼓膜振动。振动通过听小骨和卵圆窗传递至耳蜗，其将运动转移至内耳液中。因此，听小 骨的排列可在鼓膜与充满流体的内耳的卵圆窗之间提供机械连接，其中将声音转换并转导 至内耳中以进行进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗硬化、僵硬或丧失移动性都会导致听力 损失，例如耳硬化、或镫骨僵硬。
[0175] 鼓室腔还通过咽鼓管连接至咽喉。咽鼓管使得能平衡外部空气与中耳腔之间的压 力。圆窗是内耳的组件但也可自鼓室腔内到达，其通向内耳中的耳蜗。圆窗覆盖有由三个层 组成的圆窗膜：外层或粘膜层、中间层或纤维层、以及内膜，内膜与耳蜗液直接沟通。因此， 圆窗通过内膜与内耳直接沟通。
[0176] 卵圆窗和圆窗中的运动相互关联，即在镫骨将运动自鼓膜传递至卵圆窗而使其相 对于内耳液向内运动时，圆窗（圆窗膜）相应地推出并远离耳蜗液。此圆窗运动使得耳蜗 内的流体发生运动，其又导致耳蜗内毛细胞运动，从而使得可转导听觉信号。圆窗膜的硬化 和僵硬会因缺少在耳蜗液中运动的能力而导致听力损失。近期研究集中在将机械传感器植 入圆窗上，其绕过通过卵圆窗的正常传导途径并向耳蜗室中提供放大的输入。
[0177] 听觉信号转导发生在内耳中。充满流体的内耳（aurisinterna)或内耳（inner ear)是由两个主要组件组成：耳蜗和前庭器官。内耳部分地位于骨迷路或骨性迷路中，即 颅骨的颞骨中的一系列复杂通道。前庭器官是平衡器官并由三个半规管和前庭组成。三个 半规管相对于彼此的排列应使得可通过半规管中的流体运动和感觉器官（称作壶腹嵴）的 后续信号处理来检测头部沿空间中三个正交平面的运动。壶腹嵴含有毛细胞和支持细胞， 并且覆盖有称作壶腹帽的半球形凝胶状物质。毛细胞的毛包埋于壶腹帽中。半规管检测动 态平衡，即旋转或成角运动的平衡。
[0178] 在头部快速转动时，半规管与头部一起运动，但位于膜性半规管中的内淋巴液倾 向于保持静止。内淋巴液推动壶腹帽，使其向一侧倾斜。在壶腹帽倾斜时，其使壶腹嵴中毛 细胞上的一些毛弯曲，从而触发感觉冲动。由于各半规管位于不同平面中，因此各半规管相 应的壶腹嵴对同一头部运动有不同反应。此产生镶嵌式冲动，其传递至前庭耳蜗神经前庭 支上的中枢神经系统中。中枢神经系统翻译此信息并引发适宜反应以维持平衡。在中枢神 经系统中小脑具有重要作用，其调介平衡感和均衡状态。
[0179] 前庭是内耳的中心部分并且含有载有毛细胞的机械感受器，其确定静态平衡或头 部相对于重力的位置。静态平衡在头部不活动或沿直线运动时起作用。将前庭中的膜性迷 路分为两个囊样结构，即椭圆囊和球囊。各结构继而含有称作听斑的较小结构，其负责维 持静态平衡。听斑是由感觉毛细胞组成，其包埋于覆盖听斑的凝胶状物质中（与壶腹帽类 似）。称作耳石的碳酸钙颗粒包埋于凝胶层表面上。
[0180] 在头部位于直立位置时，毛沿听斑伸直。在头部倾斜时，凝胶状物质和耳石相应地 倾斜，从而使听斑中毛细胞上的一些毛弯曲。此弯曲活动引发信号冲动，其通过前庭耳蜗神 经前庭支传递至中枢神经系统，中枢神经系统继而将运动冲动中继传递至适宜肌肉以维持 平衡。
[0181] 耳蜗是内耳中与听力相关的部分。耳蜗是逐渐变细的管状结构，其盘绕成类似蜗 牛的形状。可将耳蜗内侧分为三个区域，并通过前庭膜和基底膜的位置来进一步界定。前 庭阶位于前庭膜上方，其自卵圆窗延伸至蜗顶并且含有外淋巴液，即钾含量低且钠含量高 的水性液体。基底膜界定鼓阶区域，其自蜗顶延伸至圆窗并且也含有外淋巴。基底膜含有 数千条硬质纤维，其长度自圆窗至蜗顶逐渐延长。基底膜的纤维在被声音活化时振动。耳 蜗管位于前庭阶与鼓阶之间，其以封闭囊形式终于蜗顶。耳蜗管含有内淋巴液，其与脑脊髓 液类似并且富含钾。
[0182] 科尔蒂器（organofCorti)是听力感觉器官，其位于基底膜上并向上延伸至耳蜗 管中。科尔蒂器含有毛细胞，所述毛细胞具有自其自由表面延伸的毛发样突起，并接触称作 顶盖膜的凝胶状表面。尽管毛细胞不具有轴突，但其被感觉神经纤维包围而形成前庭耳蜗 神经（脑神经VIII)的蜗支。
[0183] 如上所述，卵圆窗也称作卵形窗，其与镫骨沟通以中继传递自鼓膜振动的声波。转 移至卵圆窗的振动通过外淋巴和前庭阶/鼓阶提高充满流体的耳蜗内的压力，继而使圆窗 膜相应地扩张。协调一致的卵圆窗向内按压/圆窗向外扩张使得耳蜗内的流体运动但不引 起耳蜗内压改变。然而，在振动通过外淋巴在前庭阶中传递时，其在前庭膜中产生相应的振 荡。这些相应的振荡通过耳蜗管中的内淋巴传递，并转移至基底膜。在基底膜振荡或上下 运动时，科尔蒂器与其一起运动。随后科尔蒂器中的毛细胞受体相对于顶盖膜运动，导致顶 盖膜发生机械变形。此机械变形引发神经冲动，其通过前庭耳蜗神经传递至中枢神经系统， 从而以机械方式将所接收的声波转变为信号，随后由中枢神经系统进行处理。
[0184] 疾病
[0185] 耳部病症（包括内耳、中耳和外耳病症）产生包括（但不限于）听力损失、眼震、 眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血的症状。这些病症可具有多种病因，例如感染、损伤、炎 症、肿瘤和对药物或其它化学药剂的不良反应。
[0186] 耳炎性病症
[0187] 外耳炎（OE)也称作游泳耳病，是外耳的炎症和/或感染。OE主要是由外耳中的 细菌引发的，其在耳道皮肤破损后导致感染。引发OE的主要细菌病原体是绿脓杆菌和金黄 色葡萄球菌，但所述病况与许多种其它革兰氏（gram)阳性和阴性细菌株系的存在有关。OE 有时也是由外耳中的真菌感染引起的，包括白色念珠菌（Candidaalbicans)和曲霉菌属 (Aspergillus)。OE症状包括耳痛、肿胀和耳漏。如果病况显著进展，则OE可因肿胀和排出 而引发暂时性传导性听力损失。
[0188] OE的治疗包括自耳道清除侵入的病原体并降低炎症，这通常是通过投与抗微生物 剂（例如抗细菌剂和抗真菌剂）与消炎剂（例如类固醇）的组合来达成的。治疗OE的常 用抗细菌剂包括氨基葡糖苷（例如新霉素（neomycin)、庆大霉素（gentamycin)、和妥布霉 素（tobramycin))、多粘菌素（polymyxin)(例如多粘菌素B)、氟喹诺酮（fluoroquinolone) (例如氧氟沙星（ofloxacin)、环丙沙星（ciprofloxacin)、左氧氟沙星（Ievofloxacin)、曲 伐沙星（trovafIoxacin))、头抱菌素（cephalosporin)(例如头抱呋辛（cefuroxime)、头抱 拉克（ceflacor)、头孢丙烯（cefprozil)、氯碳头孢（Ioracarbef)、头孢地尼（cefindir)、 头孢克厢（cefixime)、头孢泊厢酯（cefpodoximeproxetil)、头孢布烯（cefibuten)、和 头孢曲松（ceftriaxone))、青霉素（例如阿莫西林（amoxicillin)、阿莫西林-克拉维 酸盐（amoxicillin-clavulanate)、和抗青霉素酶青霉素）、和其组合。治疗OE的常用 抗真菌剂包括克霉唑（clotrimazole)、塞莫拉索（thimerasol)、M-乙酸甲苯酯、托萘酯 (tolnaftate)、伊曲康唑（itraconazole)、和其组合。还可将乙酸单独或与其它药剂组合投 与至耳中以治疗细菌和真菌感染。经常使用滴耳剂作为媒剂来投与活性剂。如果耳肿胀显 著进展并且滴耳剂不能有效渗入耳道中，可将吸芯插入耳道中以促进治疗溶液的渗入。如 果大范围软组织肿胀延伸至面部和颈部，还可投与口服抗生素。如果OE疼痛极为严重，已 影响到正常活动（例如睡眠），则可给予诸如局部镇痛药或口服麻醉药等止痛药直至潜在 的炎症和感染得到缓解。
[0189] 值得注意的是，一些类型的局部滴耳剂（例如含有新霉素的滴耳剂）可安全有效 地用于耳道中，但可能对中耳具有刺激性且甚至具有耳毒性，从而提出了这样的顾虑：除非 已知鼓膜是完整的，否则不应使用所述局部制剂。采用本文所揭示调配物来治疗OE容许使 用可能对中耳有损伤的活性剂，甚至在鼓膜不完整时也可使用。具体来说，可将本文所揭示 受控释放调配物局部施加至外耳中，其具有延长的滞留时间，由此消除了活性剂可能会自 耳道漏入中耳的问题。此外，在使用诸如新霉素等耳毒性药剂时，可添加耳保护剂。
[0190] 用本文所揭示抗微生物组合物、特别是高粘度和/或粘膜粘着剂调配物治疗严重 OE也可使得不需要额外使用耳用吸芯。具体来说，本文所揭示组合物因调配技术而在耳道 中具有延长滞留时间，由此使得不需要使用器件来维持其在外耳中的存在。可用针或耳用 滴管将调配物施加至外耳中，并且不需要耳用吸芯的帮助即可使活性剂维持在炎症位点。 在一些实施例中，本文所述抗微生物剂组合物另外包含消炎剂，并且可用于治疗外耳炎。
[0191] 在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物来治疗OE涵盖治疗肉芽性鼓膜 炎，其为特殊形式的0E，特征在于鼓膜紧张部的慢性炎症。鼓膜的外部上皮和基底纤维层被 增生性肉芽组织替代。主要症状是恶臭性耳漏。多种细菌和真菌可引发所述病况，包括变 形杆菌属（Proteus)和假单胞菌属（Psuedomonas)物种。因此，本文所揭示包含抗细菌剂 或抗真菌剂的抗微生物剂调配物可用于治疗肉芽性鼓膜炎。
[0192] 在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物治疗OE涵盖治疗慢性狭窄性外 耳炎。慢性狭窄性外耳炎的特征在于反复感染，通常是由细菌或真菌所致。主要症状是耳 道瘙痒、耳漏和慢性肿胀。本文所揭示包含抗细菌剂或抗真菌剂的抗微生物剂调配物可用 于治疗慢性狭窄性外耳炎。
[0193] 在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物治疗OE涵盖治疗恶性或坏死性 外耳炎，其为涉及颞骨和相邻骨的感染。恶性外耳炎通常是外耳炎的并发症。其主要发生 在免疫力低下的个体中，尤其是患有糖尿病的老人。恶性外耳炎通常是由细菌绿脓杆菌所 致。治疗通常涉及（如果可能）结合抗细菌疗法和止痛药来矫正免疫抑制。因此，本文所 揭示抗微生物剂调配物可用于治疗恶性或坏死性外耳炎。
[0194] 中耳炎（OM)的实例包括急性中耳炎（AOM)、慢性中耳炎、伴渗出液中耳炎（OME)、 复发性急性中耳炎（RAOM)、伴渗出液慢性中耳炎（COME)、分泌性中耳炎、和慢性分泌性中 耳炎，此病况既影响成人也影响儿童。OM易感性具有多因素性和复杂性，包括环境因素、微 生物因素和宿主因素。细菌感染引发大多数OM病例，其中超过40%的病例归因于肺炎链 球菌感染。然而，病毒以及其它微生物也可引发OM病况。在一些情形下，中耳炎与由（例 如）解剖阻断炎症、继发性过敏症、上呼吸道感染（URTI)、创伤或诸如此类引起的咽鼓管功 能障碍有关。
[0195] 伴渗出液中耳炎（OME)的特征是可为类粘蛋白或浆液的中耳的非化脓性渗出液。 症状通常包括听力损失或耳胀满感。在儿童中，听力损失通常轻微并且经常仅用听力图即 可检测。浆液中耳炎是因中耳中的压力相对于大气压快速减小而形成渗出液引起的一特定 类型的OME。
[0196] 由于OM可由病毒、细菌或二者来引发，因此经常难以确定确切病因并由此确定 最适宜疗法。OM的治疗选择包括抗生素，例如青霉素（例如阿莫西林和阿莫西林-克 拉维酸盐）、克拉维酸、甲氧节氨啼陡（trimethoprim)-磺胺甲基异卩惡唑、氟喹诺酮（例 如氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星）、头孢菌素（例如头孢呋辛、头孢拉克、 头孢丙烯、氯碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯、和头孢曲松）、大环内 酯和氮杂内酯（例如红霉素（erythromycin)、克拉霉素（clarithromycin)、和阿奇霉素 (azithromycin))、磺胺类药物、和其组合。也可采用手术干预，包括鼓膜切开术，在此手术 中将鼓膜造孔插管穿过鼓膜插入患者中耳中，以排出流体并使外耳与中耳之间的压力平 衡。也可使用解热药和镇痛药来治疗伴随的发热或疼痛效应，包括苯佐卡因（benzocaine)、 布洛芬（ibuprofen)和醋氨酚（acetaminophen)。本文所揭示包含抗细菌剂或抗真菌剂的 抗微生物剂组合物可用于治疗中耳炎（OM)，其包括急性中耳炎（AOM)、慢性中耳炎、伴渗出 液中耳炎（OME)、复发性急性中耳炎（RAOM)、伴渗出液慢性中耳炎（COME)、分泌性中耳炎、 和慢性分泌性中耳炎或诸如此类。在一些实施例中，本文所述抗微生物剂组合物另外包含 消炎剂并且可用于治疗中耳炎（OM)，其包括急性中耳炎（AOM)、慢性中耳炎、伴渗出液中耳 炎（OME)、复发性急性中耳炎（RAOM)、伴渗出液慢性中耳炎（COME)、分泌性中耳炎、和慢性 分泌性中耳炎或诸如此类。
[0197] 不管致病因子是什么，在患有OM的个体的流出介质中都观察到包括白介素和TNF在内的细胞因子的产量增加。IL-IP、IL_6和TNF-a是急性期细胞因子，其在被病毒和细 菌感染后促进急性炎症性反应。此外，发现较高TNF-a水平与多次放置鼓膜造孔插管的经 历有关，表明TNF-a在慢性OM病例中具有一定作用。最后，显示在荷兰猪模型中直接注射 TNF-a和白介素可诱发中耳炎症。这些研究证实，细胞因子可在中耳OM的发作和维持中 发挥一定作用。因此，治疗OM包括结合消炎剂使用抗微生物剂以消除病原体并治疗炎症症 状。所述治疗包括结合本文所揭示抗微生物调配物来使用类固醇、TNF-a抑制剂、血小板 活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、组胺拮抗剂、和其组合。
[0198] 乳突炎是乳突感染，乳突是颞骨中的耳后部分。其通常是由未治疗的急性中耳炎 引起的。乳突炎可为急性或慢性。症状包括乳突区域疼痛、肿胀、和压痛，以及耳痛、红斑和 耳漏。乳突炎通常在细菌自中耳蔓延至乳突气房中时发生，其中炎症引起对骨结构的损伤。 最常见细菌病原体是肺炎链球菌、酿脓链球菌（Streptococcuspyogenes)、金黄色葡萄球 菌、和革兰氏阴性杆菌。因此，本文所揭示包含可有效抵抗细菌的抗细菌剂的抗微生物剂调 配物可用于治疗乳突炎，包括急性乳突炎和慢性乳突炎。
[0199] 大疱性鼓膜炎是由多种细菌和病毒（包括支原体属（Mycoplasma)细菌）引起的 鼓膜感染。感染导致鼓膜和附近耳道发炎，并且导致在耳鼓膜上形成水疱。大疱性鼓膜炎 的主要症状是疼痛，其可通过投与镇痛药来减轻。本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的 抗微生物调配物可用于治疗大疱性鼓膜炎。
[0200] 欧氏咽鼓管卡他（Eustachiantubalcatarrh)或欧氏咽鼓管炎（Eustachian salpingitis)是由咽鼓管炎症和肿胀引起的，其导致卡他（catarrh)积累。因此，本文所揭 示抗微生物调配物可用于治疗欧氏咽鼓管炎。
[0201] 迷路炎（例如浆液性迷路炎）是涉及一或多个容纳前庭系统的迷路的内耳炎症。 主要症状是眩晕，但所述病况的特征也在于听力损失、耳鸣和眼震。迷路炎可为急性，其持 续一至六周并且伴随有严重的眩晕和呕吐；或为慢性，其症状持续数月或甚至数年。迷路炎 通常是由病毒或细菌感染引起的。因此，本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的抗微生物 调配物可用于治疗迷路炎。
[0202] 面神经炎是一种形式的神经炎，其为影响面部神经的周围神经系统炎症。所述病 况的主要症状是受影响神经出现麻刺和烧灼感，以及刺痛。在严重情况下，附近肌肉麻木、 丧失感觉、和瘫痪。所述病况通常是由带状疱疹或单纯疱疹病毒感染引起的，但也可与细菌 感染有关（例如麻风病）。因此，本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的抗微生物调配物可 用于治疗面神经炎。
[0203] 在一些实施例中，本文所揭示抗微生物调配物也可用于治疗颞骨放射性骨坏死。 拉姆齐亨特综合症（带状疱疹病毒耳症）
[0204] 拉姆齐亨特综合症是由听觉神经的带状疱疹感染引起的。感染可引起严重的耳 痛、听力损失、眩晕，在外耳上、在耳道中、以及在具有神经供应的面部或颈部皮肤上引起水 疱。如果面部神经受肿胀压迫也可引起面部肌肉瘫痪。听力损失是暂时性或永久性的，并 且眩晕症状通常持续数天至数周。
[0205] 对拉姆齐亨特综合症的治疗包括投与抗病毒剂，例如更昔洛韦（ganciclovir)、阿 昔洛韦（acyclovir)、泛昔洛韦（famciclovir)和伐昔洛韦（valacyclovir)。抗病毒剂可与 治疗感染症状的药剂（例如皮质类固醇）、用于减轻疼痛的镇痛药和麻醉药、和用于抑制眩 晕的东莨菪碱（scopolamine)、地西泮（diazempam)、或其它中枢神经系统药剂组合给予。 也可使用辣椒辣素（Capsaicin)、利多卡因（Iidocaine)糊剂和神经阻断剂。可对受压迫的 面部神经进行手术以减轻面瘫。
[0206] 耳梅毒
[0207] 梅毒是由螺旋体苍白密螺旋体引起的性病，其在第二期和第三期可因膜性迷路炎 而引发耳部病症、尤其耳蜗前庭病症，并且其次可引发脑膜炎。获得性和先天性梅毒二者都 可引发耳部病症。梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通常与其它耳部病症（例如AIED和梅 尼埃病）类似，并包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、头疼、和皮疹。梅毒感染也可导致先 天性出生前听力损失，在美国每100, 〇〇〇个活新生儿中其影响约11. 2个个体；也会在成人 中引起突发性听力损失。
[0208] 对耳梅毒（表现耳部症状的梅毒）的治疗通常包括类固醇（例如泼尼松 龙（prednisilone))与抗细菌剂（例如节星青霉素G(benzathinepenicillinG) (比希立特莱（BICILLINLA)⑩）、青霉素G、普鲁卡因（procaine)、多西环素、四环素 (tetracycline)、头孢曲松、阿奇霉素）的组合。所述治疗可有效根除螺旋体生物。然而， 甚至在自体内其它部位根除后，在耳蜗和前庭内淋巴中仍可残留有密螺旋体。因此，需要长 期用青霉素治疗以自内淋巴液彻底根除螺旋体生物。同样，在严重或晚期梅毒病例中，结合 抗细菌剂投与诸如丙磺舒（probenecid)等排尿酸药以增强其功效。
[0209] 引发耳蜗前庭病症的其它微生物感染
[0210] 已知其它微生物感染可引发耳蜗前庭病症，包括听力损失。所述感染包括风疹、巨 细胞病毒、单核细胞增多症、水痘带状疱疹（水痘）、肺炎、疏螺旋体属（Borrelia)细菌（莱 姆病（Lymedisease))、和某些真菌感染。因此，本文所揭示受控释放抗微生物剂调配物也 可用于局部治疗耳中的这些感染。
[0211] 自身免疫性内耳疾病
[0212] 自身免疫性内耳疾病（AIED)是感觉神经性听力损失的少数几种可逆病因中的一 种。其为同时出现在成人和儿童中的病症，其经常涉及对内耳听和前庭功能的双方面干 扰。在许多情况下，AIED在发作时不出现全身性自身免疫症状，但多达三分之一的患者也 出现全身性自身免疫疾病，例如炎性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼 疮（SLE)、修格连氏综合症（Sjdgren1SSyndrome)、寇甘氏病（Cogan'sdisease)、溃瘍性 结肠炎、韦格纳肉芽肿病（Wegener'sgranulomatosis)和硬皮病。贝切特氏病（Behgeft disease)是多系统疾病，通常也具有听觉前庭问题。已提出AIED的分类法（哈里斯 (Harris)和基思利（Keithley)，耳鼻喉头颈外科杂志（OtorhinolaryngologyHeadand NeckSurgery)(2002)91，18-32)。
[0213] 免疫系统通常在保护内耳免受诸如细菌和病毒等侵入性病原体侵袭时发挥决定 性作用。然而，在AIED中免疫系统自身开始损伤精细的内耳组织。内耳完全能发动针对外 来抗原的局部免疫应答。在外来抗原进入内耳时，其首先经位于内淋巴囊中和周围的免疫 活性细胞处理。在外来抗原经这些免疫活性细胞处理后，这些细胞立刻分泌各种细胞因子 来调节内耳中的免疫应答。此细胞因子释放的一个结果是促进自体循环募集的炎症细胞流 入。这些全身性炎症细胞通过螺旋轴静脉和其支流的血细胞渗出进入耳蜗并且在其出现在 体内其它部分中时开始参与抗原摄取和脱调节。白介素I(IL-I)在先天性（非特异性）免 疫应答的调节中具有重要作用，并且是静止T辅助细胞和B细胞的已知活化剂。T辅助细 胞在经IL-I活化后产生IL-2。IL-2的分泌导致多能性T细胞分化成辅助性、细胞毒性和 抑制性T细胞亚型。IL-2也可帮助T辅助细胞活化B淋巴细胞并且可能在前庭和耳蜗区 域免疫应答的免疫调节中发挥关键作用。早在抗原攻击后6hIL-2即已位于内耳的外淋巴 中，并且在抗原攻击后18h达到峰值水平。随后IL-2的外淋巴水平消散，并且在抗原攻击 后120小时其不再存于外淋巴内。
[0214]IL-IP与肿瘤坏死因子-a(TNF-a)二者都可在免疫应答的引发和放大中发挥 关键作用。在诸如手术创伤或声创伤等创伤存在下，螺旋韧带的纤维细胞在非特异性应答 中表达IL-IP。在抗原存在下全身性浸润细胞或内淋巴囊内所含的驻留细胞表达THF-a。 在动物模型中THF-a作为适应性（特异性）免疫应答的一部分来释放。在将抗原注入小 鼠内耳中时，表达IL-IP和TNF-a二者并且发生剧烈的免疫应答。然而，在无创伤的情况 下通过脑脊髓液将抗原引入内耳中时，仅表达TNF-a并且免疫应答程度最低。重要的是， 隔离的耳蜗创伤也会引发最低程度的免疫应答。这些结果表明，免疫应答的非特异性和特 异性部分在内耳中起协调作用而获得最大应答。
[0215] 因此，如果耳蜗受到创伤并且注入抗原（或者如果是自身免疫疾病，患者具有针 对内耳抗原的免疫细胞），则可同时活化非特异性和特异性免疫应答。此可导致并行产生 IL-IP以及THF-a，其引发显著放大水平的炎症，从而显著损伤内耳。
[0216] 有证据表明，病毒感染是引发导致AIED的炎症反应的因素。各种DNA和RNA病 毒感染可诱导或增强不同自身免疫性病况。急性或持续性病毒感染也可在动物模型中诱 导或增强自身免疫性疾病。在病毒和宿主组份上也已观察到类似的抗原决定簇。欧德斯 通18.八.（01(18如116，]\18.八.），自身免疫学杂志〇.八此〇1臟1111.)(1989)2(增刊） ：187-194。 另外，血清学测试已在至少一个经诊断患有通常与AIED有关的全身性自身免疫性病症 (寇甘氏综合症（Cogan'ssyndrome))的患者中鉴别出病毒感染。加西亚-贝罗卡尔 (Garcia-Berrocal)等人，耳鼻喉学（O.R.L.) (2008)70:16-20。
[0217] 因此，在一些实施例中，投与本文所揭示的受控释放抗微生物剂组合物和调配物 以治疗AIED。具体来说，在某些实施例中，投与本文所揭示的包含抗病毒剂的调配物以 治疗AIED。在其它实施例中，结合可用于治疗AIED或AIED症状的医药药剂（包括类固 醇、细胞毒性剂、胶原、Y球蛋白输注剂、或其它免疫调节药物）投与本文所揭示的抗微 生物剂调配物以治疗相同AIED。类固醇包括（例如）泼尼松（prednisone)或地卡特隆 (decadron)。用于治疗AIED的细胞毒性剂包括（例如）氨甲蝶呤（methotrexate)、环磷酰 胺（cyclophosphamide)、和沙利度胺（thalidomide)。任选地使用血楽去除术程序。任选地 还可使用口服胶原、Y球蛋白输注剂、或其它免疫调节药物（例如干扰素、a-干扰素 或克帕松（copaxone))与本文所揭示抗微生物剂调配物的组合。任选地将额外医药药剂与 本文所揭示受控释放调配物一起投与，或通过其它投与模式来投与，例如经口、注射、局部、 经鼻或通过任何其它适宜方式。任选地共投与或在不同时间阶段投与额外医药药剂。
[0218] 梅尼埃病
[0219] 梅尼埃病的特征在于突然发作的眩晕、恶心和呕吐，其可持续3至24小时并且可 逐渐减退。所述疾病始终伴随有进行性听力损失、耳鸣和耳内压力感。梅尼埃病有关症状 的病因可能是内耳液内稳态不平衡，包括内耳液产生的增加或再吸收的降低。
[0220] 尽管尚未了解梅尼埃病的病因，但某些证据表明所述疾病具有病毒性病因。具体 来说，对梅尼埃病患者颞骨的组织病理学分析显示病毒性神经节炎。同样，已在梅尼埃病患 者的神经节中观察到，病毒DNA的比率高于健康患者。奥利维拉（Oliveira)等人，耳鼻喉 学（2008) 70:42-51。根据这些研究，实施鼓室内注射抗病毒剂更昔洛韦的先导性研究，从而 使患有梅尼埃病的患者得到改善。盖约特（Guyot)等人，耳鼻喉学（2008)70:21-27。因此， 本文所揭示受控释放调配物包含抗病毒剂，例如更昔洛韦、阿昔洛韦、泛维尔（famovir)、和 缴更昔洛韦（valgancyclovir)，可将其投与至耳中以局部治疗梅尼埃病。
[0221] 对梅尼埃病的其它治疗旨在处理当前症状和预防复发。业内一直提倡低钠饮食， 以及不使用咖啡因、酒精、和烟草。可暂时减轻眩晕发作的药物包括抗组胺药（例如美克洛 嗪（meclizine)、和中枢神经系统药剂（包括巴比妥酸盐（barbiturate)和/或苯二氮卓 (benzodiazepine)(例如劳拉西泮（Iorazepam)或地西泮（diazepam)))。可用于减轻症状 的其它药物实例包括毒蕈碱拮抗剂，包括东莨菪碱。可通过含有抗紧张剂的栓剂来减轻恶 心和呕吐，所述抗紧张剂包括吩噻嗪（phenothiazine)药剂丙氯拉嗪（prochlorperazine) (甲哌氯丙嗪15(C〇mpazine's)、普鲁氯哌嗪（Buccastem)、马来酸甲哌氯丙嗪（Stemetil) 和普鲁氯嗪（Phenotil))。因此，任选地组合使用梅尼埃病的其它治疗与本文所揭示受控释 放调配物用于治疗梅尼埃病。
[0222] 业内也已使用手术程序来减轻梅尼埃病的症状，包括破坏前庭功能以减轻眩晕症 状。这些程序旨在降低内耳中的流体压力和/或破坏内耳的平衡功能。内淋巴分流术程序 可减轻流体压力，可在内耳中实施此程序以减轻前庭功能障碍的症状。也可采用割断前庭 神经的方法，从而可在保留听力的同时控制眩晕。
[0223] 破坏前庭功能以治疗严重梅尼埃病的另一方法是在鼓室内施加可破坏前庭系统 中感觉毛细胞功能的药剂，由此根除内耳平衡功能。在所述程序中使用各种抗微生物剂，包 括氨基葡糖苷，例如庆大霉素（gentamicin)和链霉素（streptomycin)。可使用小针头、具 有或不具有吸芯的鼓膜造孔插管、或手术导管穿过鼓膜注射这些药剂。使用各种投药方案 来投与抗微生物剂，包括低剂量方法，其中经较长时间投与较少药剂（例如每次注射之间 间隔一个月）；和高剂量方法，其中经较短时间投与较多药剂（例如每周投与）。尽管高剂 量方法通常更有效，但其风险更大，因为其可能会导致听力损失。
[0224] 因此，本文所揭示调配物也可用于投与抗微生物剂（例如庆大霉素和链霉素）使 前庭器官失能来治疗梅尼埃病。可使用本文所揭示调配物来维持活性剂在鼓膜内的稳定释 放，由此使得不需要多次注射或插入鼓膜造孔插管。另外，通过将活性剂定位在前庭系统 中，也可使用本文所揭示调配物来投与较高剂量的抗微生物剂并降低听力损失的风险。
[0225] 梅尼埃氏综合症
[0226] 梅尼埃氏综合症表现与梅尼埃病类似的症状，其可归因于另一种疾病过程的继发 性发作，例如由于梅毒感染所致的甲状腺疾病或内耳炎症。因此，梅尼埃氏综合症是干扰内 淋巴正常产生或再吸收的各种过程的继发效应的集合，包括微生物感染。对患有梅尼埃氏 综合症的患者的治疗类似于梅尼埃病。
[0227] 前庭神经元炎
[0228] 前庭神经元炎的特征在于突发性眩晕发作，其可表现为单次眩晕发作、多次发作、 或经数周左右逐渐减小的持续性病况。症状通常包括恶心、呕吐、和先前的上呼吸道感染， 但一般不出现听觉症状。前庭神经元炎还可与眼震有关，所述眼震是一种特征在于眼球无 意识地向受影响侧颤动的病况。其是由前庭神经（连接内耳与脑的神经）炎症引起的并且 可能是由病毒感染引起的。前庭神经元炎的诊断通常涉及使用眼震电流描记术（以电子方 式记录眼球运动的方法）来测试眼震。也可实施磁共振成像来确定在眩晕症状中是否有其 它病因的作用。
[0229] 对前庭神经元炎的治疗通常涉及缓解病况的症状（主要是眩晕）直至病况自身清 除。对眩晕的治疗经常与梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨 菪碱。如果呕吐严重也可静脉内投与流体和电解质。如果足够早地检测出病况则也可给予 诸如泼尼松龙（prednisolone)等皮质类固醇。
[0230] 可投与本文所揭示包含抗病毒剂的组合物来治疗前庭神经元炎。另外，可将组合 物与其它常用于治疗所述病况的症状的药剂一起投与，包括抗胆碱能药、抗组胺药、苯二氮 卓或类固醇。
[0231] 体位性眩晕
[0232] 体位性眩晕也称作位置性眩晕，其特征在于某些头部位置触发的突然发作的剧烈 眩晕。此病况可由于半规管因内耳物理损伤、中耳炎、耳部手术或内耳动脉阻断受损而引起 的。
[0233] 在体位性眩晕患者中出现的眩晕通常在个体侧躺在一只耳上或头部向后倾斜向 上看时发作。眩晕可伴随眼震。对体位性眩晕的治疗经常涉及与梅尼埃病相同的治疗。在 体位性眩晕的严重病例中，因前庭神经被切断而影响半规管。对眩晕的治疗经常与梅尼埃 病相同，并且可包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重也可静脉内 投与流体和电解质。
[0234] 感觉神经性听力损失
[0235] 在内耳组件或随附神经组件受影响时可出现感觉神经性听力损失，并且所述感觉 神经性听力损失可含有神经性（即脑中的听觉神经或听觉神经通路受影响）或感觉性组 件。感觉性听力损失可具有遗传性，或者其可由声创伤（即极响噪声）、病毒感染、药物诱导 性疾病或梅尼埃病引发。在一些情形下，噪声性听力损失是由较响噪声（例如，炮击、较响 音乐或其它基于人类的噪声）引发的。神经性听力损失可能是由于脑部肿瘤、感染、或各种 脑病和神经病症（例如中风）而引发的。一些遗传性疾病（例如植烷酸贮积症（Refsum's disease)(分支脂肪酸的缺陷性积累））也可引发导致听力损失的神经病症。脱髓鞘病 (例如特发性炎症性脱髓鞘病（包括多发性硬化症）、横贯性脊髓炎、徳维克病（Devic's disease)、进行性多病灶脑白质病、格林巴利综合症（Guillain-Barresyndrome)、慢性炎 症性脱髓鞘性多发性神经病和抗MG周围神经病）可损伤听觉神经通路。
[0236] 突发性耳聋或感觉神经性听力损失的发病率约为5, 000个个体有1个发病，并且 可由病毒性或细菌性感染（例如流行性腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨细胞病毒、梅毒或传染 性单核细胞增多症）或对内耳器官的物理损伤引发的。在一些情况下，不能确定病因。耳 鸣和眩晕可能伴随有突发性耳聋，其逐渐减退。经常使用口服皮质类固醇来治疗感觉神经 性听力损失。在一些情况下，手术干预可为必要的。
[0237] 遗传性病症
[0238] 在约20%患有感觉神经性听力损失的患者中发现遗传性病症，包括膜迷路型 (Scheibe)、蒙蒂麦克型（Mondini-Michelle)、瓦尔敦堡型（Waardenburg's)、迈克尔型 (Michel)、亚历山大型（Alexander's)耳畸形、器官间距过远、珍维-兰格-尼尔逊综合症 (Jervell-LangeNielsonsyndrome)、雷夫苏姆综合症（Refsum，ssyndrome)和厄舍氏综 合征（Usher'ssyndrome)。先天性耳畸形可能是由于膜性迷路、骨性迷路或二者发育中的 缺陷所致。除了重度听力损失和前庭功能异常，遗传性畸形还可能与其它功能障碍有关，包 括复发型脑膜炎的发作、脑脊髓液（CSF)漏、以及外淋巴瘘。对慢性感染的治疗可为遗传性 病症患者所必需的。
[0239] 医药药剂
[0240] 本文提供抗微生物剂组合物和调配物，其治疗耳部病症和/或其伴随症状，包括 但不限于感染、听力损失、眼震、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀和充血。耳部病症（包括AIED、中耳 炎、外耳炎、梅尼埃病、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、遗传性病症和前庭神经元炎）具有可对 本文所揭示医药药剂或其它医药药剂有反应的病因和症状。所述实施例的范围内明确包括 和涵盖本文未揭示但可用于改善或根除耳部病症的抗微生物剂。在一些实施例中，本文所 揭示抗微生物剂保留母体抗微生物剂治疗耳部病症的能力的医药活性代谢物、盐、多晶型 物、前药、类似物、和衍生物可用于所述调配物中。
[0241] 此外，在一些实施例中可使用先前已显示在其它器官系统中全身性或局部施用期 间有过高毒性、有害或无效的医药药剂，例如所述医药药剂在肝处理后形成毒性代谢物，在 特定器官、组织或系统中具有药物毒性，需要较高剂量才能达成功效，不能通过全身性途径 释放，或具有较差PK特征。因此，本文所揭示实施例的范围内涵盖示具有有限的或不具有 全身性释放、全身性毒性、较差PK特征或其组合的医药药剂。
[0242] 任选地将本文所揭示抗微生物剂调配物直接靶定至需要治疗的耳部结构中。例 如，在所涵盖一实施例中，将本文所揭示抗微生物剂调配物直接施加至内耳的圆窗膜或蜗 窗嵴中，从而使得可直接到达并治疗内耳或内耳组件。在其它实施例中，将本文所揭示抗 微生物剂调配物直接施加至卵圆窗。在其它实施例中，通过直接微注射至内耳中（例如通 过耳蜗微灌注）来直接到达。所述实施例还任选地包含使用药物递送器件，其中所述药物 递送器件通过注射器及针、泵、微注射器件、或其任一组合来将抗微生物剂调配物递送至靶 标。在其它实施例中，通过穿刺鼓室内膜并将抗微生物剂调配物直接施加至受影响的中耳 结构（包括鼓室腔壁或听小骨）中来将抗微生物剂调配物的施用靶定至中耳。由此，将本 文所揭示抗微生物剂调配物限制在靶定中耳结构中，并且其不会因（例如）通过咽鼓管或 所穿刺鼓膜扩散或泄漏而损失。在一些实施例中，以任何适宜方式将本文所揭示抗微生物 剂调配物递送至外耳，包括通过棉签、注射或滴耳剂。同样，在其它实施例中，通过用注射器 及针、泵、微注射器件、原位形成性海绵状材料或其任一组合施用来将抗微生物剂调配物靶 定至特定外耳区域。例如，在治疗外耳炎时，将本文所揭示抗微生物剂调配物直接递送至耳 道中并使其保留在耳道中，由此降低活性剂因排出或泄漏造成的自目标耳结构的损失。
[0243] 一些医药药剂在单独使用或组合使用时具有耳毒性。例如，一些抗生素（包 括红霉素、庆大霉素、链霉素、双氢链霉素（dihydrostreptomycin)、妥布霉素、奈替 米星（netilmicin)、阿米卡星（amikacin)、新霉素、卡那霉素（kanamycin)、伊替欧 霉素（etiomycin)、万古霉素（vancomycin)、甲硝唑（metronidizole)、卷曲霉素 (capreomycin))可具有弱毒性至剧毒，并且可不同程度地影响前庭和耳蜗结构。然而，在一 些情形下，耳毒性药物与耳保护剂的组合可减轻药物的耳毒性效应。此外，局部施用可能具 有耳毒性的药物可通过使用具有维持性功效的较低量、和/或经较短时间使用既定量来减 轻原本在全身性施用期间出现的毒性效应。
[0244]在调配受控释放抗微生物剂调配物时，建议避免使用或组合适宜赋形剂、稀释剂 或载剂以自调配物减少或消除可能的耳毒性组份，或建议减少所述赋形剂、稀释剂或载剂 的量。可使用公认动物模型来确定医药药剂、赋形剂、稀释剂、载剂、或本文所揭示调配物和 组合物的耳毒性。例如，参见玛丽替尼，A. (Maritini,A.)等人，纽约科学院学报（Ann.N,Y. Acad.Sci.) (1999)884:85-98。在一些实施例中，本文所揭示受控释放抗微生物剂调配物任 选地包括耳保护剂，例如抗氧化剂、a-硫辛酸、興、磷霉素（fosfomycin)或铁螯合剂、或其 它耳保护剂，以抵抗可因使用特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载剂而产生的可能的耳毒性 效应。
[0245] 抗微生物剂
[0246] 任一可用于治疗耳部病症（例如，耳炎症性疾病或感染）的抗微生物剂均适用于 本文所揭示的调配物和方法中。在一些实施例中，抗微生物剂为抗细菌剂、抗真菌剂、抗病 毒剂、抗原虫剂、和/或抗寄生虫剂。抗微生物剂包括用于抑制或根除微生物（包括细菌、 真菌、病毒、原生动物、和/或寄生虫）的药剂。可使用特定抗微生物剂来抵抗特定微生物。 因此，技术熟练的医师可根据所鉴别的微生物、或所示症状来了解相关或可用的抗微生物 剂。
[0247]在一些实施例中，抗微生物剂为蛋白质、肽、抗体、DNA、碳水化合物、无机分子、或 有机分子。在某些实施例中，抗微生物剂为抗微生物小分子。通常，抗微生物小分子的分子 量相对较低，例如，分子量小于1，〇〇〇、或小于600-700、或介于300-700之间。
[0248]在一些实施例中，抗微生物剂是抗细菌剂。在一些实施例中，抗细菌剂治疗由革兰 氏阳性细菌引发的感染。在一些实施例中，抗细菌剂治疗由革兰氏阴性细菌引发的感染。在 一些实施例中，抗细菌剂治疗由分支杆菌引发的感染。在一些实施例中，抗细菌剂治疗由梨 形鞭毛虫属（giardia)引发的感染。
[0249]在一些实施例中，抗细菌剂通过抑制细菌蛋白合成来治疗感染。在一些实施例中， 抗细菌剂通过破坏细菌细胞壁来治疗感染。在一些实施例中，抗细菌剂通过改变细菌细胞 膜的透过性来治疗感染。在一些实施例中，抗细菌剂通过破坏细菌中的DNA复制来治疗感 染。
[0250]在一些实施例中，抗细菌剂是抗生素。在一些实施例中，抗生素是氨基葡糖苷。 氨基葡糖苷抗生素的实例包括且不限于阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米 星、链霉素、妥布霉素、巴龙霉素（paromycin)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是利 福布汀（ansamycin)。利福布汀的实例包括且不限于格尔德霉素（geldanamycin)、除莠 霉素（herbimycin)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是碳头孢烯（carbacephem)。 碳头孢烯的实例包括且不限于氯碳头孢或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是碳青 霉烯（carbapenem)。碳青霉烯的实例包括且不限于厄他培南（ertapenem)、多利培南 (doripenem)、亚胺培南（imipenem)(西司他丁（cilostatin))、美罗培南（meropenem)或诸 如此类。在一些实施例中，抗生素是头孢菌素（例如，第一、第二、第三、第四或第五代头孢 菌素）。头孢菌素的实例包括且不限于头孢克洛（cefaclor)、头孢孟多（cefamandole)、头 孢西丁（cefotoxin)、头孢罗齐（cefprozil)、头孢呋辛、头孢克厢、头孢地尼（cefdinir)、 头孢托仑（cefditoren)、头孢泊厢（cefpodoxime)、头孢他陡（ceftazidime)、头孢布 烯（ceftibuten)、头孢唑厢（ceftizoxime)、头孢曲松、头孢批厢（cefepime)、头孢批 普（ceftobiprole)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是糖肽。糖肽的实例包括且 不限于万古霉素或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是大环内酯抗生素。大环内酯的 实例包括且不限于阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素（dirithromycin)、红霉素、罗红霉素 (roxithromycin)、醋竹桃霉素（troleandomycin)、泰利霉素（telithromycin)、壮观霉素 (spectinomycin)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是单酰胺菌素。单酰胺菌素的 实例包括且不限于氨曲南（aztreonam)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是青霉素。 青霉素的实例包括且不限于阿莫西林、氨节西林（ampicillin)、阿洛西林（azlocillin)、 羧节西林（carbenicillin)、氯唑西林（cloxacillin)、双氯西林（dicloxacillin)、氟氯 西林（flucloxacillin)、美洛西林（mezlocillin)、甲氧西林（meticillin)、萘夫西林 (nafcillin)、苯唑西林（oxacillin)、哌拉西林（peperacillin)、替卡西林（ticarcillin) 或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是多肽。多肽抗生素的实例包括且不限于杆菌 肽（bacitracin)、粘菌素（colistin)、多粘菌素B或诸如此类。在一些实施例中，抗生 素是喹诺酮。喹诺酮的实例包括且不限于环丙沙星、依诺沙星（enoxacin)、加替沙星 (gatifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星（Iomefloxacin)、莫西沙星（moxifloxacin)、 诺氟沙星（norfloxacin)、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星（grepafloxacin)、司帕沙星 (sparfloxacin)、AL-15469A、AL-38905或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是磺胺类药 物。磺胺类药物的实例包括且不限于磺胺米隆（afenide)、百浪多息（prontosil)、磺胺醋 醜（sulfacetamide)、横胺甲二唑（sulfamethizole)、横胺二甲异Il惡唑（sulfanilimide)、 柳氮磺批陡（sulfasalazine)、磺胺异惡唑（sulfisoxazole)、甲氧节氨啼陡、磺胺甲基异Il惡 唑（cotrimoxazole)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是四环素抗生素。四环素的实 例包括且不限于地美环素（demeclocycline)、多西环素、米诺环素（minocycline)、土霉素 (oxtetracycline)、四环素或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是噁唑烷酮抗生素。噁唑 烷酮抗生素的实例包括且不限于利奈唑胺（linezolid)或诸如此类。在一些实施例中，抗 生素是阿塞班布（arsogebanubem)、氣霉素（chloramphenicol)、克林霉素（clindamycin)、 林可霉素（Iincomycin)、乙胺丁醇（ethambutol)、磷霉素、夫西地酸（fusidicacid)、 呋喃唑酮（furazolidone)、异烟餅（isoniazid)、利奈唑胺、甲硝唑（metronidazole)、 莫匹罗星（mupirocin)、呋喃妥因（nitrofurantoin)、平板霉素（platensimycin)、批嗪 醜胺（pyrazinamide)、奎奴普丁（quinuspristin)、达福普汀（dalfopristin)、利福平 (rifampicin)、甲砜霉素（thamphenicol)、替硝唑（tinidazole)或诸如此类。
[0251] 抗细菌剂包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥 布霉素、巴龙霉素（paromomycin)、格尔德霉素、除莠霉素、氯碳头孢、厄他培南、多利培 南、亚胺培南、西司他丁（cilastatin)、美罗培南、头孢轻氨节（cefadroxil)、头孢唑林 (cefazolin)、头孢噻吩（cefalotin)、头孢氨节（cefalexin)、头孢克洛、头孢孟多、头孢西 丁、头孢罗齐（defprozil)、头孢呋辛、头孢克厢、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻月亏 (cefotaxime)、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、 替考拉宁（teicoplanin)、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋 竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素、氨曲南、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西 林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡 西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、 莫西沙星、诺氟沙星（norfloxacin)、氧氟沙星、曲伐沙星（trovfIoxacin)、磺胺米隆、百浪 多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲异n惡唑（sulfanimiIimde)、柳氮磺批陡、磺胺异卩惡 唑、甲氧苄啶、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素、胂凡纳明（arsphenamine)、 氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲 硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁 /达福普汀、利福平（rifampin)、 替硝唑、和其组合。
[0252] 在一些实施例中，与本文所述组合物相容的抗生素是广谱抗生素。在一些实施例 中，与本文所述组合物相容的抗生素可有效治疗抗其它类别抗生素的感染。例如，在一些情 形下，万古霉素可有效治疗由耐甲氧苯青霉素（methicillin)金黄色葡萄球引发的感染。 在一些实施例中，鼓室内投与本文所述抗生素组合物可降低利用全身性治疗观察到的抗生 素抗性发展的风险。
[0253] 在具体实施例中，本文所述组合物或器件中所用抗生素是环丙沙星（Cipro)。在具 体实施例中，本文所述组合物或器件中所用抗生素是庆大霉素。在具体实施例中，本文所述 组合物或器件中所用抗生素是青霉素。在具体实施例中，本文所述组合物或器件中所用抗 生素是链霉素。
[0254] 在一些实施例中，抗微生物剂是肽或抗生素，举例来说，其包括以下：蟾蜍素 (Maximin)H5、皮敌菌素（Dermcidin)、蛾血素（Cecropins)、雄抗菌肽（andropin)、家蚕抗 菌肽（moricin)、角毒素（ceratotoxin)and蜂毒素（melittin)、滑爪蟾素（Magainin)、皮 抑菌肽（dermaseptin)、铃蟾抗菌肽（bombinin)、娃科抗菌肽-I(brevinin-1)、尖槐藤种 式（68(31116111：；[11)和蟾蜍抗菌肽110311；1^01'；[1111)、04?18、1^37、蜜蜂抗菌肽（3&36(3；[11)、 受诱导蜜蜂抗菌肽（apidaecin)、猪源抗菌肽（prophenin)、引德赛丁（indolicidin)、娃 科抗菌肽、猪抗菌肽（protegrin)、速普肽（tachyplesin)、防卫素（defensin)、果蝇霉素 (drosomycin)、阿拉霉素（alamethicin)、培西加南（pexiganan)或MSI-78、和其它MSI肤 样MSI-843和MSI-594、马蹄蟹抗菌肽（polyphemusin)、III和III类细菌素，例如：大肠 菌素（colicin)、脓素（pyocin)、克莱比星（klebicin)、枯草菌素（subtilin)、表皮菌素 (epidermin)、和比克莱星（herbicolacin)、布来维星（brevicin)、嗜盐菌素（halocin)、 农杆素（agrocin)、阿维星（alveicin)、明串珠菌素（carnocin)、克瓦提星（curvaticin)、 德沃星（divercin)、伏尔加霉素（enterocin)、恩特莱森（enterolysin)、儿文尼星 (erwiniocin)、苷赛耐星（glycinecin)、乳球菌素（Iactococin)、乳链球菌素（Iacticin)、 林可霉素（Ieucoccin)、白联珠菌素（mesentericin)、片球菌素（pediocin)、植物乳杆菌 素（plantaricin)、沙克乳杆菌细菌素（sakacin)、硫福乐倍星（sulfolobicin)、弧菌素 (vibriocin)、瓦耐瑞南（warnerinand)、乳链球菌素（nisin)或诸如此类。
[0255] 抗病毒剂包括阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦。其它抗病毒剂包括阿巴卡 韦（abacavir)、阿昔洛韦、阿德福韦（adfovir)、金刚焼胺（amantadine)、氨普那韦 (amprenavir)、阿比多尔（arbidol)、阿扎那韦（atazanavir)、阿替普拉（artipla)、溴夫 定（brivudine)、西多福韦（cidofovir)、双汰芝（combivir)、依度尿苷（edoxudine)、依 法韦仑（efavirenz)、恩曲他滨（emtricitabine)、恩夫韦肽（enfuvirtide)、恩替卡韦 (entecavir)、福米韦生（fomvirsen)、咲山那韦（fosamprenavir)、勝甲酸（foscarnet)、 膦乙酸（fosfonet)、更昔洛韦、加德西（gardasil)、伊巴他滨（ibacitabine)、异丙肌苷 (imunovir)、碘苷（idoxuridine)、咪喹莫特、英地纲韦（indinavir)、肌苷、整合酶抑制 齐U、干扰素（包括III类干扰素、II类干扰素、I类干扰素）、拉米夫定（Iamivudine)、 洛匹那韦（Iopinavir)、洛韦胺（Ioviride)、MK_0518、马拉维诺（maraviroc)、吗啉胍 (moroxydine)、奈芬纳韦（nelfinavir)、奈韦拉平（nevirapine)、蕾莎瓦（nexavir)、核苷类 似物、奥司他韦（oseltamivir)、喷昔洛韦（penciclovir)、帕拉米韦（peramivir)、普来可 那立（pleconaril)、鬼曰毒素（podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、利巴 韦林、金刚乙胺（rimantadine)、利托纳韦（ritonavir)、沙奎那韦（saquinavir)、司他夫定 (stavudine)、替诺福韦（tenofovir)、替诺福韦双索酯（tenofovirdisoproxil)、替拉那韦 (tipranavir)、曲氟尿苷（trifluridine)、三协唯（trizivir)、曲金刚胺（tromantadine)、 泰诺福韦/恩曲他滨（truvada)、纟颜更昔洛韦（valganciclovir)、维奎维若（vicriviroc)、 阿糖腺苷（vidarabine)、韦拉密彳丁（viramidine)、扎昔他宾（zalcitabine)、扎那米韦 (zanamivir)、齐多夫定（zidovudine)、和其组合。
[0256]抗真菌剂包括阿莫罗芬（amrolfine)、布替萘芬（butenafine)、萘替芬（naftifine)、 特比萘芬（terbinafine)、氟胞啼陡（flucytosine)、氟康唑（fluconazole)、伊曲康唑、 丽康唑（ketoconazole)、泼康唑（posaconazole)、雷夫康唑（ravuconazole)、伏立康 唑（voriconazole)、克霉唑、益康唑（econazole)、咪康唑（miconazole)、奥昔康唑 (oxiconazole)、硫康唑（sulconazole)、特康唑（terconazole)、噻康唑（tioconazole)、尼 可霉素Z(nikkomycinZ)、卡泊芬净（caspofungin)、云母真菌精（micafungin)、阿尼芬净 (anidulafungin)、两性霉素B(amphotericinB)、脂质体制霉菌素（liposomalnystastin)、 多马霉素（pimaricin)、灰黄霉素（griseofulvin)、环卩比酮胺（ciclopiroxolamine)、齒普 罗近（haloprogin)、托萘酯、十一烯酸盐、氯碘轻喹（clioquinol)、和其组合。
[0257]抗寄生虫剂包括阿米曲士（amitraz)、硝硫氰胺（amoscanate)、阿佛菌 素（avermectin)、卡巴多司（carbadox)、乙胺嗪（diethylcarbamizine)、二甲石肖 唑（dimetridazole)、二脉那秦（diminazene)、伊维菌素（ivermectin)、巨杀丝虫药 (macrofilaricide)、马拉硫憐（malathion)、双甲脉（mitaban)、奥沙尼喹（oxamniquine)、 扑灭司林（permethrin)、卩比喹酮（praziquantel)、双轻萘酸噻啼陡（prantelpamoate)、司 拉克丁（selamectin)、葡萄糖酸键钠、噻苯_唑（thiabendazole)、和其组合。
[0258] 所述实施例的范围内明确包括和涵盖本文未揭示但可用于改善或根除耳部病症 的抗微生物剂。
[0259] 消炎剂
[0260] 糖皮质激素或其它消炎类固醇可与本文所揭示调配物一起使用。全身性糖皮质激 素投与是用于自身免疫性听力损失的当前疗法。典型治疗持续数月并且全身性疗法的副作 用可较大。在关于AIED的一些早期研究中，泼尼松与环磷酰胺的组合是有效疗法。然而， 与环磷酰胺有关的风险使得其成为最后选择的药物，尤其是在育龄年轻个体中。使用本文 所述调配物的一个优势是大大降低在消炎糖皮质激素类固醇中的全身性暴露。
[0261] 在一个实施例中，本文所述调配物的活性医药成份是泼尼松龙。在另一实施例 中，本文所述调配物的活性医药成份是地塞米松（dexamethasone)。在一额外实施例中， 本文所述调配物的活性医药成份是倍氯米松（beclomethasone)。在再一实施例中，本文 所述调配物的活性医药成份是选自21-乙酰氧基孕烯醇酮（21-acetoxypregnenolone)、 阿氯米松（alclometasone)、阿尔孕酮（algestone)、安西奈德（amcinonide)、倍氯米松、 倍他米松（betamethasone)、布地奈德（budesonide)、氯泼尼松（chloroprednisone)、氯 倍他索（clobetasol)、氯倍他松（clobetasone)、氯可托龙（clocortolone)、氯泼尼醇 (cloprednol)、皮质酮（corticosterone)、可的松（cortisone)、可的伐唑（cortivazol)、 地夫可特（deflazacort)、地奈德（desonide)、去轻米松（desoximetasone)、地塞米松、 二氟拉松（diflorasone)、二氟可龙（diflucortolone)、二氟泼尼酯（difluprednate)、 甘草次酸（enoxolone)、氟扎可特（fluazacort)、氟氯奈德（flucloronide)、氟米松 (flumethasone)、氟尼缩松（flunisolide)、氟轻松（fluocinoloneacetonide)、乙酸氟 轻松（fluocinonide)、氟考丁酯（fluocortinbutyl)、氟可龙（fluocortolone)、氟米龙 (fluorometholone)、乙酸氟培龙（fluperoloneacetate)、乙酸氟泼尼定（fIuprednidene acetate)、氟泼尼龙（fIuprednisolone)、氟轻可舒松（fIurandrenolide)、丙酸氟替卡松 (fluticasonepropionate)、福莫可他（formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、丙酸齒 倍他索（halobetasolpropionate)、齒米松（halometasone)、乙酸齒泼尼松（halopredone acetate)、氢化松氨酯（hydrocortamate)、氢化可的松（hydrocortisone)、氯替泼诺 碳酸乙酯（loteprednoletabonate)、马泼尼酮（mazipredone)、甲轻松（medrysone)、 甲泼尼松（meprednisone)、甲基泼尼松龙（methylprednisolone)、呋喃甲酸莫米松 (mometasonefuroate)、帕拉米松（paramethasone)、泼尼卡酯（prednicarbate)、泼尼松、 泼尼松龙戊酸酯（prednival)、泼尼立定（prednylidene)、利美索龙（rimexolone)、替可 的松（tixocortol)、去炎松（triamcinolone)、丙酮去炎松、苯曲安奈德（triamcinolone benetonide)、己曲安奈德（triamcinolonehexacetonide)或其组合。
[0262] 据信皮质类固醇可通过诱导磷脂酶^抑制蛋白（总称为脂皮素）起作用。预计 这些蛋白质通过抑制其普通前体花生四烯酸的释放来控制炎症的强效调节剂（例如前列 腺素和白三烯）的生物合成。花生四烯酸是通过磷脂酶A2自磷脂膜释放。
[0263] 泼尼松龙
[0264] 泼尼松龙是具有主要糖皮质激素活性和低盐皮质激素活性的皮质类固醇药物。它 的功效是内源性考的松（Cortisol)的约4至5倍。其可用于治疗多种炎症性和自身免疫 性病况，例如，哮喘、类风湿性关节炎、溃瘍性结肠炎和克罗恩氏病（Crohn'sdisease)、多 发性硬化症、丛集性头痛和全身性红斑狼疮。其也可作为免疫抑制药物用于器官移植并且 在肾上腺机能不全也可使用（爱迪生氏（Addison's))。
[0265] 地塞米松
[0266] 地塞米松是具有糖皮质激素活性的皮质类固醇药物。它的功效是内源性考的松的 约25至30倍。其用于治疗多种炎症性和自身免疫性病况，例如类风湿性关节炎。在一些 实施例中，本文所述组合物或器件包含地塞米松。在一些实施例中，使用包含地塞米松的组 合物或器件。
[0267] 倍氯米松
[0268] 倍氯米松二丙酸盐（也称作丙酸倍氯米松（beclometasone))是极为强效的糖皮 质激素类固醇药物。其以吸入剂的形式用于预防哮喘。其以鼻喷雾形式用于治疗鼻炎（例 如花粉症）和鼻窦炎。在一些情形下，其由兽医经口用于治疗不常见严重溃疡疮。其以乳 霜或软膏形式用于治疗对较不有效类固醇无反应的严重炎症性皮肤病症（例如，湿疹），但 是通常由于撤停时反弹的风险避免治疗牛皮癣。
[0269] 布地奈德
[0270] 布地奈德是功效比考的松强60倍的强效糖皮质激素类固醇。其指示用于治疗哮 喘（通过经口吸入剂）、非感染性鼻炎，包括花粉症和其它过敏症（通过鼻吸入剂）。另外， 其用于炎性肠病。
[0271] 氯倍他索
[0272] 氯倍他索是用于局部调配物中的极为强效的皮质类固醇。其具有消炎、止痒、血管 收缩和免疫调节特性。其当前用于治疗各种过度增生性和/或炎症性皮肤病，包括牛皮癣 和特应性皮炎。
[0273] 地塞米松、倍氯米松和泼尼松龙具有长期功效，生物半衰期为36-72小时。
[0274] 在一些实施例中，消炎剂是抗-TNF剂、TNF-a转化酶抑制剂、IKK抑制剂、钙神经 素抑制剂、类铎（toll-like)受体抑制剂、白介素抑制剂或诸如此类。所述实施例的范围内 明确包括和涵盖本文未揭示但可用于改善或根除耳部病症的消炎剂。
[0275]RNAi
[0276] 在一些实施例中，如果期望抑制或下调靶，则可使用RNA干扰。在一些实施例中， 抑制或下调靶的药剂为siRNA分子。在某些实施例中，SiRNA分子抑制或下调编码一或多种 炎症调节剂（例如，细胞因子、IKK、TACE、钙神经素、TLR或诸如此类）的基因。在某些情形 下，siRNA分子通过RNA干扰（RNAi)来抑制靶转录。在一些实施例中，产生序列与靶互补的 双链RNA(dsRNA)分子（例如，通过PCR)。在一些实施例中，产生序列与靶互补的20-25bp siRNA分子。在一些实施例中，20-25bpsiRNA分子在每一链的3'端具有2-5bp悬垂部 分，且具有5'磷酸末端和3'羟基末端。在一些实施例中，20-25bpsiRNA分子具有钝端。 关于产生RNA序列的技术可参见分子克隆：实验室手册（MolecularCloning:Laboratory Manual)，第2版（萨姆布鲁克（Sambrook)等人，1989)和分子克隆：实验室手册，第3版 (萨姆布鲁克和罗素（Russel)，2001)(在本文中通称为"萨姆布鲁克"）；现代分子生物学规 程（CurrentProtocolsinMolecularBiology) (F.M.奥斯伯（F.M.Ausubel)等人编辑， 1987,包括至2001年的增刊）；现代核酸化学规程（CurrentProtocolsinNucleicAcid Chemistry)，约翰威立父子出版公司（JohnWiley&Sons，Inc.)，纽约，2000)，其所述揭示内 容以引用方式并入本文中。
[0277] 在一些实施例中，将dsRNA或siRNA分子纳入受控释放的耳可接受性微球体或微 粒、水凝胶、脂质体、光化辐射可固化凝胶、溶剂释放性凝胶、干凝胶、涂剂、泡沫、原位形成 性海棉状材料、或热可逆性凝胶。在一些实施例中，将耳可接受性微球体、水凝胶、脂质体、 涂剂、泡沫、原位形成性海绵状材料、纳米囊或纳米球或热可逆性凝胶注射至内耳中。在一 些实施例中，穿过圆窗膜注射耳可接受性微球体或微粒、光化辐射可固化凝胶、溶剂释放性 凝胶、水凝胶、脂质体、或热可逆性凝胶。在一些实施例中，将耳可接受性微球体、水凝胶、月旨 质体、涂剂、泡沫、原位形成性海绵状材料、光化辐射可固化凝胶、溶剂释放性凝胶、纳米囊 或纳米球或热可逆性凝胶注射至耳蜗、科尔蒂器、前庭迷路、或其组合中。
[0278] 在某些情形下，在投与dsRNA或siRNA分子之后，使用dsRNA或siRNA分子来转化 位于投与位点处的细胞（例如，耳蜗、科尔蒂器、和/或前庭迷路的细胞）。在某些情形下， 在转化后，dsRNA分子裂解成多个约20-25bp的片段，从而产生siRNA分子。在某些情形下， 所述片段在每一链的3'端具有约2bp的悬垂部分。
[0279]在某些情形下，通过RNA诱导沉默复合体（RISC)将siRNA分子分成两条链（引 导链和反引导链）。在某些情形下，将引导链纳入RISC的催化组份（即阿格努特蛋白 (argonaute))中。在某些情形下，引导链与互补的祀mRNA序列结合。在某些情形下，RISC 可裂解靶mRNA。在某些情形下，将靶基因的表达下调。
[0280] 在一些实施例中，使与靶互补的序列与载体连接。在一些实施例中，将所述序列置 于两个启动子之间。在一些实施例中，启动子以相反方向进行定向。在一些实施例中，使 载体与细胞接触。在某些情形下，细胞经载体转化。在某些情形下，在转化后，产生序列的 有义链和反义链。在某些情形下，有义链和反义链发生杂交而形成可裂解成siRNA分子的 dsRNA分子。在某些情形下，所述链发生杂交而形成siRNA分子。在一些实施例中，载体为 质粒（例如，pSUPER;pSUPER.neo;pSUPER.neo+gfp)。
[0281] 在一些实施例中，将载体纳入受控释放的耳可接受性微球体或微粒、水凝胶、脂质 体、或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，将耳可接受性微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡 沫、原位形成性海绵状材料、纳米囊或纳米球或热可逆性凝胶注射至内耳中。在一些实施例 中，耳可接受性微球体或微粒、水凝胶、脂质体、或热可逆性凝胶。在一些实施例中，将耳可 接受性微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫、原位形成性海绵状材料、纳米囊或纳米球或热 可逆性凝胶注射至耳蜗、科尔蒂器、前庭迷路、或其组合中。
[0282] 抗微生物剂和消炎剂
[0283] 本文所述实施例的范围内涵盖包含抗微生物剂与消炎剂组合的组合物和器件。在 具体实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生素（例如，本文所述任一抗生素）与消炎剂 (例如，本文所述任一消炎剂）的组合。在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生 素（例如，本文所述任一抗生素）与皮质类固醇的组合
[0284] 在一些实施例中，包含抗微生物剂和消炎剂的组合物针对每一活性剂具有不同释 放特性。例如，在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素的持续释放 和皮质类固醇的中间释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生 素的持续释放和皮质类固醇的即刻释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组 合物提供抗生素的即刻释放和皮质类固醇的持续释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮 质类固醇的组合物提供抗生素的即刻释放和皮质类固醇的中间释放。
[0285] 在其它实施例中，包含抗微生物剂和消炎剂的组合物针对每一活性剂具有类似释 放特性。例如，在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素和皮质类固 醇的即刻释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素和皮质类 固醇的中间释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素和皮质 类固醇的持续释放。
[0286] 在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生素与地塞米松的组合。在某些 实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生素与甲基泼尼松龙或泼尼松龙的组合。在某些 实施例中，本文所述组合物或器件包含环丙沙星与地塞米松的组合。在某些实施例中，本文 所述组合物或器件包含环丙沙星与甲基泼尼松龙或泼尼松龙的组合。在某些实施例中，本 文所述组合物或器件包含庆大霉素与地塞米松的组合。在某些实施例中，本文所述组合物 或器件包含庆大霉素与甲基泼尼松龙或泼尼松龙的组合。
[0287] 在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物含有所述一种或两种活性剂 作为微粉化活性剂。举例来说，在一些实施例中，包含微粉化地塞米松和微粉化环丙沙星的 组合物提供地塞米松经3天的延长释放和环丙沙星经10天的延长释放。举例来说，在一些 实施例中，包含微粉化地塞米松和微粉化环丙沙星的组合物提供环丙沙星经3天的延长释 放和地塞米松经10天的延长释放。
[0288] 在一些实施例中，上述抗微生物剂或消炎剂中可保持母体抗微生物剂治疗耳部病 症的能力的医药活性代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物也用于本文所揭示的调 配物中或与其相容。
[0289] 组合疗法
[0290] 在一些实施例中，本文所述任一组合物或器件包含一或多种活性剂和/或第二治 疗剂，所述第二治疗剂包括但不限于止吐药、细胞毒性剂、抗-TNF剂、耳保护剂或诸如此 类。
[0291] 细胞毒性剂
[0292] 可用于治疗耳部病症的任一细胞毒性剂均适用于本文所揭示的调配物和方法中。 在某些实施例中，细胞毒性剂为抗代谢物、抗叶酸剂、烷化剂和/或DNA嵌入剂。在一些实 施例中，细胞毒性剂为蛋白质、肽、抗体、DNA、碳水化合物、无机分子、或有机分子。在某些实 施例中，细胞毒性剂为细胞毒性小分子。通常，细胞毒性小分子具有相对较低的分子量，例 如，分子量小于1，〇〇〇、或小于600-700、或介于300-700之间。在一些实施例中，细胞毒性 小分子也具有消炎性。
[0293] 在某些实施例中，细胞毒性剂为氨甲蝶呤（瑞玛垂克(RHEUMATREX)%甲氨蝶 呤）、环磷酰胺（赛托克森(CYTCKANf)、或沙立度胺（赛力多米(Tl丨AL] [)OM]丨.)>1()。 另外，所有化合物均具有消炎性并且可用于本文所揭示的调配物和组合物中来治疗耳炎性 病症（包括AIED)。在一些实施例中，本文所揭示组合物、调配物、和方法中所用的细胞毒 性剂为细胞毒性剂的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物，包括氨甲蝶呤、环磷酰 胺、和沙立度胺。特别优选者是细胞毒性剂（例如氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺）的代 谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物，其至少部分保留母体化合物的细胞毒性和消 炎特性。在某些实施例中，本文所揭示调配物和组合物中所用沙利度胺的类似物是来那度 胺（Ienalidomide)(瑞维里米(REVLlMIDf)和CC-4047(阿替米德(ACHMIDf)。
[0294] 环磷酰胺是在全身性投与时发生活体内代谢的前药。氧化代谢物4-羟基环磷酰 胺与醛磷酰胺平衡存在，并且两种化合物表现为转运形式，即活性剂磷酰胺氮芥与降解副 产物丙烯醛（acrolein)。因此，在一些实施例中，纳入本文所揭示调配物和组合物中的优选 环磷酰胺代谢物是4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、和其组合。
[0295]抗TNF齐[J
[0296] 本发明涵盖与本文所揭示抗微生物剂调配物结合使用可降低或改善因自身免疫 性疾病和/或炎症性病症（包括AIED或0M)而引起的症状或效应的药剂。因此，一些实施 例包括使用可阻断TNF-a效应的药剂，包括抗TNF剂。仅举例来说，抗TNF药剂包括依那西 普（etanerc印t)(恩利(ENBRELf)、英夫利昔单抗（infliximab)(类克(REMICADE)? )、阿达木单抗（adalimumab)(复迈)、和戈利木单抗（golimumab) (CNT0 148)、 或其组合。
[0297] 英夫利昔单抗和阿达木单抗是抗TNF单克隆抗体，并且依那西普是设计为可特异 性结合TNF蛋白的融合蛋白。其当前都已获批可用于治疗类风湿性关节炎。戈利木单抗当 前处于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和强直性脊柱炎的第3期临床试验中，其为以可溶 性和膜结合形式的TNF-a为靶并对其进行中和的全人类化抗TNF-aIgGl单克隆抗体。
[0298] 仅举例来说，TNF的其它拮抗剂包括TNF受体（聚乙二醇化可溶性TNF受体1 型；安进公司（Amgen)) ;TNF结合因子（奥那西普（Onercept);瑟罗诺公司（Serono)); TNF抗体（美国专利申请案第2005/0123541号；美国专利申请案第2004/0185047号）； 针对P55TNF受体的单结构域抗体（美国专利申请案第2008/00088713号）；可溶性TNF 受体（美国专利申请案第2007/0249538号）；结合TNF的融合多肽（美国专利申请案第 2007/0128177号）；TNF-a转化酶抑制剂（斯科特尼茨基（Skotnicki)等人，医药化学年 度报告（AnnualReportsinMedicinalChemistry) (2003)，38, 153-162) ;IKK抑制剂（卡 琳（Karin)等人，药物发现自然评论（NatureReviewsDrugDiscovery) (2004)，3, 17-26) 和黄酮衍生物（美国专利申请案第2006/0105967号），所有上述专利的所述揭示内容都以 引用方式并入本文中。
[0299] 奥那西普（可溶性TNFp55受体）在2005年停止使用。三个第III期临床试验 报导，诊断出患者患有致死性败血症。随后实施风险-效益分析，从而停止临床试验。如上 所述，本文中的实施例明确涵盖使用先前已显示具有有限的或不具有全身性释放、全身性 毒性、较差PK特征或其组合的抗TNF剂。
[0300] 止吐剂/中枢神经系统药剂
[0301] 止吐剂可任选地与本文所揭示抗微生物剂调配物组合使用。止吐剂包括抗组 胺药和中枢神经药剂，包括精神抑制剂、巴比妥酸盐、苯二氮卓和酚噻嗪。其它止吐剂 包括：血清素受体拮抗剂，其包括多拉司琼（dolasetron)、格拉司琼（granisetron)、昂 丹司琼（ondansetron)、托烧司琼（tropisetron)、帕洛诺司琼（palonosetron)、和其 组合；多巴胺拮抗剂，其包括多潘立酮（domperidone)、氟哌利多（properidol)、氟哌陡 醇（haloperidol)、氯丙嗪（chlorpromazine)、异丙嗪（promethazine)、丙氯拉嗪和其组 合；大麻酚，其包括屈大麻酚（dronabinol)、大麻隆（nabilone)、沙替维克（sativex)、 和其组合；抗胆碱药，其包括东莨菪碱；和类固醇，其包括地塞米松；曲盐酸美苄胺 (trimethobenzamine)、依米特尔（emetrol)、二异丙酌?（propofol)、妮蕈醇（muscimol)、和 其组合。
[0302]任选地，中枢神经系统药剂和巴比妥酸盐可用于治疗经常伴随耳部病症发生的 恶心和呕吐症状。在使用时，选择适宜巴比妥酸盐和/或中枢神经系统药剂来减轻或改 善特定症状并且不造成可能的副作用（包括耳毒性）。此外，如上所述，将药物靶定至内 耳的圆窗膜可减少因全身性投与这些药物而产生的可能副作用和毒性。巴比妥酸盐可用 作中枢神经系统镇静剂，其包括阿洛巴比妥（allobarbital)、烯丙苯巴比妥（alphenal)、 异戊巴比妥（amobarbital)、阿普比妥（aprobarbital)、巴比沙隆（barnexaclone)、 巴比妥（barbital)、溴烯比妥（brallobarbital)、仲丁 巴比妥（butabarbital)、布他 比妥（butalbital)、丁 溴比妥（butallylonal)、丁 巴比妥（butobarbital)、巴比土酸 盐（corvalol)、巴豆基巴比妥（crotylbarbital)、环己巴比妥（cyclobarbital)、烯丙 环戊烯巴比妥（cyclopal)、依沙比妥（ethalIobarbital)、非巴氨酯（febarbamate)、 庚巴比妥（heptabarbital)、己巴比妥（hexethal)、海索比妥（hexobarbital)、美沙比 妥（metharbital)、美索比妥（methohexital)、甲基苯巴比妥（methylphenobarbital)、 那可比妥（narcobarbital)、尼阿比妥（nealbarbital)、戊巴比妥（pentobarbital)、 苯巴比妥（phenobarbital)、扑米酮（primidone)、丙巴比妥（probarbital)、丙溴比妥 (propallylonal)、普昔巴比妥（proxibarbital)、双环辛巴比妥（reposal)、司可巴比 妥（secobarbital)、溴烯丙另戊巴比妥（sigmodal)、硫喷妥钠（sodiumthiopental)、 他布比妥（talbutal)、硫烯比妥（thialbarbital)、硫戊巴比妥（thiamylal)、硫巴比 妥（thiobarbital)、仲 丁硫巴比妥钠（thiobutabarbital)、妥那（tuinal)、卩圭洛凡 (valofane)、戊烯比妥（vinbarbital)、乙烯比妥（vinylbital)、和其组合。
[0303] 其它可任选地与本文所揭示抗微生物剂调配物结合使用的中枢神经系统药剂 包括苯二氮卓或酚噻嗪。有用苯二氮卓包括（但不限于）地西泮、劳拉西泮、奥沙西 泮（oxazepam)、普拉西泮（prazepam)、阿普唑仑（alprazolam)、漠西泮（bromazepam)、 氯氮卓（chlordiazepoxide)、氯硝西泮（clonazepam)、氯拉卓酸（clorazepate)、 溴替唑仑（brotizolam)、艾司唑仑（estazolam)、氟硝西泮（flunitrazepam)、氟西 泮（flurazeparri)、氯普唑仑（Ioprazolam)、氯甲西泮（Iormetazepam)、咪达唑仑 (midazolam)、尼美西泮（nimetazepam)、石肖西泮（nitrazepam)、替马西泮（ternazepam)、 三唑仑（triazolam)和其组合。酚噻嗪的实例包括丙氯拉嗪、氯丙嗪、丙嗪、三氟丙嗪 (triflupromazine)、左美丙嗪（Ievopromazine)、甲氧异丙嗪（methotrimepramazine)、美 索达嗪（mesoridazine)、硫利达嗪（thiroridazine)、氟奋乃静（fluphenazine)、奋乃静 (perphenazine)、氟哌噻吨（flupentixol)、三氟拉嗪（trifluoperazine)、和其组合。
[0304]抗组胺药或组胺拮抗剂用于抑制组胺的释放或作用。靶定Hl受体的抗组胺药 可用于减轻或减少与AIED有关的恶心和呕吐症状、其它自身免疫性病症、以及炎症性病 症。这些抗组胺药包括（但不限于）美克洛嗪、苯海拉明（diphenhydramine)、氯雷他 定（Ioratadine)和喹硫平（quetiapine)。其它抗组胺药包括美批拉敏（mepyramine)、 哌罗克生（piperoxan)、安他唑啉（antazoline)、卡比沙明（carbinoxamine)、多西拉 敏（doxylamine)、氯马斯汀（clemastine)、茶苯海明（dimenhydrinate)、非尼拉敏 (pheniramine)、扑尔敏（chlorphenamine)、氣苯那敏（chlorpheniramine)、右氣苯那 敏（dexchlorpheniramine)、溴苯那敏（brompheniramine)、曲普利陡（triprolidine)、 赛克力嗪（cyclizine)、氯环利嗪（chlorcyclizine)、轻嗪（hydroxyzine)、异丙嗪、阿立 马嗪（alimemazine)、阿利马嗪（trimeprazine)、赛庚陡（cyproheptadine)、阿扎他定 (azatadine)、酮替芬（ketotifen)、奥沙米特（oxatomide)和其组合。
[0305] 血小板活化因子拮抗剂
[0306] 本发明还涵盖与本文所揭示抗微生物剂调配物组合使用的血小板活化因子 拮抗剂。仅举例来说，血小板活化因子拮抗剂包括海风藤酮（kadsurenone)、风麦克素 G(phomactinG)、人参阜苷、阿帕泛（apafant) (4- (2-氯苯基）-9-甲基-2 [3 (4-吗啉 基）-3-丙醇-1-基[611-噻吩[3.2-打[1.2.4]三唑并]4,3-1]]1.4]二氮杂卓）、六-85783、 BN-52063、BN-52021、BN-50730(四面体-4, 7, 8, 10 甲基-1(氯-1 苯基）-6(甲氧基-4 苯基-氨甲酰基）-9吡啶并[4'，3'-4,5]噻吩[3,2-幻三唑并-1，2,4[4,3- &]二氮杂 4-1，4)、BN50739、SM-12502、RP-55778、Ro24-4736、SR27417A、CV-6209、WEB2086、WEB 2170、14-去氧穿心莲内酯、CL184005、CV-3988、TCV-309、PMS-601、TCV-309 和其组合。
[0307] -氧化氮合成酶抑制剂
[0308] 本发明还涵盖与本文所揭示抗微生物剂调配物组合使用的一氧化氮合成酶（NOS) 抑制剂。仅举例来说，NOS抑制剂包括氨基胍、1-氨基-2-羟基胍对甲苯硫酸盐、胍基乙基 二硫醚（GED)、甲磺酸溴隐亭（BromocriptineMesylate)、地塞米松、Ng,Ng-二甲基-L-精 氨酸、二盐酸盐、氯化二亚苯基碘鎗、2-乙基-2-异硫脲、氟哌啶醇、L-N5-(1-亚氨基乙基） 鸟氨酸、MEG、S-甲基异硫脲硫酸盐（SMT)、S-甲基-L-硫代瓜氨酸、Ng-单乙基-L-精氨酸、 Ng-单甲基-D-精氨酸、Ng-硝基-L-精氨酸甲基酯、L-NIL、Ng-硝基-L-精氨酸（L-NNA)、 7-硝基吲唑、nNOS抑制剂1、1，3-PBITU、L-硫代瓜氨酸、Ng-丙基-L-精氨酸、SKF-525A、 TRM、Ng-硝基-L-精氨酸甲基酯（L-NAME)、MTR-105、L-NMMA、BBS-2、0N0-1714、和其组合。
[0309] 其它额外活性剂
[0310] 任选地与本文所揭示抗微生物剂调配物组合用于治病耳部病症的其它医药药剂 包括已用于治疗相同病况的其它药剂，包括皮质类固醇；细胞毒性剂、胶原治疗剂、Y球蛋 白、干扰素、和/或克帕松；和其组合。另外，任选地使用其它医药药剂治疗本文所揭示耳部 病症（包括AIED、中耳炎、外耳炎、梅尼埃病、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒和前庭神经元炎） 的伴随症状，例如呕吐、头晕和全身不适。可将额外活性剂与本文所揭示组合物和调配物中 的抗微生物剂一起调配，或者可将其通过替代递送模式单独投与。
[0311] 活性剂的浓度
[0312] 在一些实施例中，本文所述组合物中的活性医药成份以所述组合物的重量计具 有以下浓度：介于约〇. 01 %与约90%之间、介于约0. 01 %与约50%之间、介于约0. 1 %与 约70%之间、介于约0. 1 %与约50%之间、介于约0. 1 %与约40%之间、介于约0. 1 %与约 30%之间、介于约0. 1 %与约20%之间、介于约0. 1 %与约10%之间、或介于约0. 1 %与约 5 %之间的所述活性成份或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述组合 物中的医药活性剂、或其医药上可接受的前药或盐以所述组合物的重量计具有以下浓度： 介于约1 %与约50%之间、介于约5%与约50%之间、介于约10%与约40%之间、或介于 约10%与约30%之间的所述活性成份、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中， 本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约70重量％的抗微生物剂、或其医药上可接 受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约60重量％ 的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所 述调配物的重量计约50重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施 例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约40重量％的抗微生物剂、或其医药上 可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约30重 量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含 以所述调配物的重量计约20重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些 实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约15重量％的抗微生物剂、或其医 药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约 10重量％的抗微生物剂。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约 5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物 包含以所述调配物的重量计约2.5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。 在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约1重量％的抗微生物剂、 或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重 量计约0.5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所 述调配物包含以所述调配物的重量计约0. 1重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前 药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约0. 01重量％的抗 微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物中的活性医药 成份或其医药上可接受的前药或盐以所述调配物的体积计具有以下浓度：介于约0. 1与约 70mg/mL之间、介于约0? 5mg/mL与约70mg/mL之间、介于约0? 5mg/mL与约50mg/mL之间、介 于约0. 5mg/mL与约20mg/mL之间、介于约Img与约70mg/mL之间、介于约Img与约50mg/mL 之间、介于约lmg/mL与约20mg/mL之间、介于约lmg/mL与约lOmg/mL之间、或介于约lmg/ mL与约5mg/mL之间的所述活性剂、或其医药上可接受的前药或盐。
[0313] 耳部手术和植入物
[0314]在一些实施例中，本文所述医药调配物、组合物或器件与植入物（例如，耳蜗植入 物）组合使用（例如，植入、短期使用、长期使用、或移出）。本文所用植入物包括内耳或中 耳医疗器件，其实例包括耳蜗植入物、听力保护器件、听力改善器件、短电极、鼓膜造孔管、 微假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送器件；任一基于细胞的治疗；或诸如此 类。在一些情形下，植入物用于经历听力损失的患者。在一些情形下，听力损失在出生时即 已存在。在一些情形下，听力损失与诸如AIED、细菌性脑膜炎或诸如此类等病况有关，所述 病况导致骨新生（osteoneogenesis)和/或神经损伤以及耳蜗结构快速闭塞和听力重度损 失。
[0315]在一些情形下，植入物是耳中的免疫细胞或干细胞植入物。在一些情形下，植入物 是小电子器件，其具有置于耳后的外部部分、和手术置于皮肤下的第二部分，其帮助重度耳 聋或严重听力困难的人员感觉声音。举例来说，所述耳蜗医疗器件植入物绕过耳的受损部 分并且直接刺激听觉神经。在一些情形下，耳蜗植入物用于单侧耳聋中。在一些情形下，耳 蜗植入物用于双耳耳聋。
[0316] 在一些实施例中，组合投与本文所述抗微生物组合物或器件与耳部干预（例如， 鼓室内注射、镫骨切除术、鼓膜造孔术、医疗器件植入或基于细胞的移植）会延迟或预防由 外部耳部干预（例如，耳中外部器件和/或单元的安装）引发的对耳部结构的侧损伤，例 如，刺激、炎症和/或感染。在一些实施例中，组合投与本文所述抗微生物组合物或器件与 植入物与单独植入物相比可更有效地恢复听力损失。
[0317] 在一些实施例中，投与本文所述抗微生物组合物或器件会降低由潜伏病况（例 如，细菌性脑膜炎、自身免疫性耳疾病（AIED))引发的对耳蜗结构的损伤，从而允许成功的 耳蜗器件植入。在一些实施例中，结合投与本文所述组合物或器件与耳部手术、医疗器件植 入和/或细胞移植会降低或预防与耳部手术、医疗器件植入和/或细胞移植有关的细胞损 伤和/或炎症。
[0318] 在一些实施例中，结合投与本文所述组合物或器件（例如，包含皮质类固醇的组 合物或器件）与耳蜗植入物或干细胞移植物具有营养作用（例如，促进细胞健康生长和/ 或愈合植入物或移植物区域中的组织）。在一些实施例中，在耳部手术期间或在鼓室内注射 程序期间，营养作用是期望的。在一些实施例中，在安装医疗器件之后或在细胞移植之后， 营养作用是期望的。在一些所述实施例中，由耳蜗开窗术通过直接耳蜗注射或通过在圆窗 上沉积投与本文所述抗微生物组合物或器件。在一些实施例中，医疗器件在植入耳中之前 经本文所述组合物涂布。
[0319] 在一些实施例中，投与消炎或免疫抑制组合物（例如，包含诸如皮质类固醇等免 疫抑制剂的组合物）会减轻与耳部手术、植入医疗器件或细胞移植有关的炎症和/或感染。 在一些情形下，用本文所述抗微生物调配物和/或本文所述消炎调配物灌注手术区域会减 轻或消除手术后和/或植入后并发症（例如，炎症、细胞损伤、感染、骨新生或诸如此类）。 在一些情形下，用本文所述调配物灌注手术区域会减小手术后或植入后恢复时间。
[0320] 在一个方面中，本文所述调配物和其投与模式适合于对内耳室进行直接灌注的方 法。因此，本文所述调配物可与耳部干预组合使用。在一些实施例中，耳部干预是植入程序 (例如，在耳蜗中植入听力器件）。在一些实施例中，耳部干预是手术程序，作为非限制性实 例，其包括耳蜗开窗术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、鼓膜造孔 术、内淋巴球囊切开术或诸如此类。在一些实施例中，在耳部干预之前、在耳部干预期间、或 在耳部干预之后或其组合，用本文所述调配物灌注内耳室。
[0321] 在一些实施例中，在实施灌注与耳部干预的组合时，抗微生物组合物是即刻释放 组合物（例如，包含环丙沙星的组合物）。在一些所述实施例中，本文所述即刻释放调配物 是非增稠组合物并且实质上不含延长释放组份（例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙 烯共聚物）。在一些所述实施例中，所述组合物含有占调配物低于5重量％的延长释放组份 (例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物）在一些所述实施例中，所述组 合物含有占调配物低于2重量％的延长释放组份（例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物）在一些所述实施例中，所述组合物含有占调配物低于1重量％的延长 释放组份（例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物）在一些所述实施例 中，用于灌注手术区域的本文所述组合物实质上不含胶凝性组份并且是即刻释放组合物。
[0322] 在某些实施例中，在耳部干预之前（例如，在植入医疗器件或基于细胞的治疗之 前）投与本文所述组合物。在某些实施例中，在耳部干预期间（例如，在植入医疗器件或基 于细胞的治疗期间）投与本文所述组合物。在其它实施例中，在耳部干预之后（例如，在植 入医疗器件或基于细胞的治疗之后）投与本文所述组合物。在一些所述实施例中，在耳部 干预之后投与的本文所述组合物是中间释放或延长释放组合物（例如，包含抗生素的组合 物、包含消炎剂的组合物、包含抗生素和消炎剂的组合物或诸如此类）并且含有本文所述 胶凝性组份。在一些实施例中，植入物（例如，鼓膜造孔管）在插入耳中之前经本文所述组 合物或器件涂布。
[0323] 下文（表1)展示欲与本文所揭示调配物和器件一起使用的活性剂的实例。本文 所述调配物或器件的任一者中使用一或多种活性剂。
[0324] 用于本文所揭示调配物中的活性剂（包括所述活性剂的医药上可接受的盐、前 药）
[0325] (表 1)
[0326]
[0327]
【权利要求】
1. 一种用于治疗耳部疾病或病况的鼓室内注射组合物，其包含： (a) 多微粒抗微生物剂和 (b) 聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物； 其中所述组合物： (i) 室温下为液体； (ii) 具有介于19°C与42°C之间的胶凝化温度； (iii) 具有介于15, OOOcP至1，000, OOOcP之间的凝胶粘度；和 其中所述组合物释放所述抗微生物剂入所述耳中达至少5天的时间以及在室温下投 予，并且其中所述抗微生物剂是环丙沙星。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物是泊洛沙姆 (Poloxamer) 407。
3. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含介于10%至25%的共聚物；所述 共聚物是聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物；
4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有介于100, OOOcP至1，000, OOOcP 之间的粘度。
5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂基本上呈微粉化颗粒形式。
6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂是环丙沙星游离碱。
7. 如权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂是环丙沙星水合物。
8. 如权利要求1所述的组合物，其中所述耳部疾病或病况是中耳炎。
9. 如权利要求1所述的组合物，其与鼓膜造孔步骤组合使用。
【文档编号】A61K47/34GK104352429SQ201410645825
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2009年7月20日 优先权日:2008年7月21日
【发明者】杰伊·利希特尔, 贝内迪克特·福尔拉特, 安德鲁·M·特拉梅尔, 塞尔希奥·G·杜龙, 法布里斯·皮乌, 路易斯·A·德拉玛丽, 叶强, 卡尔·勒贝尔, 迈克尔·克里斯托弗·斯凯夫, 杰弗里·P·哈里斯 申请人:奥德纳米有限公司, 加利福尼亚大学董事会