治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合物及其联合给药的用途
【专利摘要】本发明提供一种治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合物，包含作为活性成分的2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉或其可药用盐、水合物、溶剂化物和7-(2-苯乙基)-5-氨基-2-(2-呋喃基)-吡唑-[4,3-e]-1,2,4-三唑[1,5-c]嘧啶或其可药用盐、水合物、溶剂化物。本发明还提供包含两种药物的组合，还提供药物组合物以及药物组合在联合治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病中的应用，取得了协同的治疗效果。
【专利说明】治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合物及其联 合给药的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病是很常见的一类由T细胞介导的中枢神经系统 自身免疫性疾病，主要包括多发性硬化（MS)、急性播散性脑脊髓炎（ADEM)、亚急性视神经 脊髓炎（SMON)、同心圆硬化、由多种原因（例如各种生物病原体感染后、疫苗接种后、异性 蛋白过敏以及药物或化学品过敏反应后）所诱发的中枢变态反应性疾病（如急性脱髓鞘白 质脑病和急性脱髓鞘脊髓炎），发病机制尚未完全阐明，目前缺少特效的药物治疗。实验性 变态反应性脑脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE)动物模型是目 前公认的研宄中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的技术手段，常用于评价药物的治疗效力。
[0003] 我们研宄发现，具有如下结构的化合物2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉，即2-BFI( 2-(2-benzofuranyl)-2_imidazoline，以下简称2-BFI)是咪挫啉2受体（I2R)的高选择性 配体，能够全程干预EAE的发病过程，减缓EAE病情。研宄表明，2-BFI在潜伏期（无症状 期）主要是通过超早期抑制IL-17细胞的功能而发挥作用，在症状期（发病高峰期）则通过 同时抑制IL-17细胞和小胶质细胞的功能而发挥作用（LiF.;etal.，2_BFIameliorates EAE-inducedmousespinalcorddamage:Effectivetherapeutictimewindowand possiblemechanisms,BrainResearch, 2012, 1483, 13 - 19) 〇
[0004]
【权利要求】
1. 一种治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合物，包含作为活性成分的 2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用盐、水合物、溶剂化物和7-(2-苯乙基）-5-氨 基-2-(2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e]-l，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶或其可药用盐、水合物、溶剂 化物。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用 盐、水合物、溶剂化物和7- (2-苯乙基）-5-氨基-2- (2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e] -1，2, 4-三 唑[l，5-c]嘧啶或其可药用盐、水合物、溶剂化物的重量比为30:1-1:1，优选20:1-5:1，更 优选15:1-8:1，最优选约10:1。 更优选地，2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用盐、水合物、溶剂化物的单位剂量 为 0? 05-50. 00mg/kg/ 次，优选 0? 10-10. 00mg/kg，还优选 0? 50-5. 00mg/kg，更优选 2. 50mg/ kg，7-(2-苯乙基）-5-氨基-2-(2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e]-l，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶或 其可药用盐、水合物、溶剂化物的单位剂量为0. 01-5. 00mg/kg，优选0. 05-0. 55mg/kg，更优 选 0? 30mg/kg。
3. 如权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其中， 2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉的可药用盐选自其与有机酸或无机酸生成的盐，其中 与无机酸生成的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氢溴酸盐 和硼酸盐组成的组，其中与有机酸生成的盐选自由马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀 酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、乳酸盐、油酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸 盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、棕榈酸盐、山梨酸盐和水杨酸盐组成的组，优选盐酸盐。 7- (2-苯乙基）-5-氨基-2- (2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e] -1，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶的 可药用盐选自其与有机酸或无机酸生成的盐，其中与无机酸生成的盐选自由盐酸盐、硫酸 盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氢溴酸盐和硼酸盐组成的组，其中与有机酸生成的盐选自由 马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、 乳酸盐、油酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、棕榈酸盐、山梨 酸盐和水杨酸盐组成的组。 优选地，所述药物组合物被配制成适于经口服、注射、呼吸道、皮肤、粘膜或腔道给药的 剂型。
4. 如权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备用于治疗中枢神经系统炎症性脱 髓鞘疾病的药物中的用途。 优选地，所述中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病包括多发性硬化（MS)、播散性脑脊髓炎 (优选急性播散性脑脊髓炎（ADEM))、视神经脊髓炎（优选亚急性视神经脊髓炎（SM0N))、同 心圆硬化，还包括由多种原因（例如各种生物病原体感染后、疫苗接种后、异性蛋白过敏以 及药物或化学品过敏反应后）所诱发的中枢变态反应性疾病（如急性脱髓鞘白质脑病和急 性脱髓鞘脊髓炎）。
5. -种治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物组合，包含第一药物组合物和第二 药物组合物，其中，所述第一药物组合物中包含作为活性成分的2-(2-苯并呋喃基）-2-咪 唑啉或其可药用盐、水合物、溶剂化物，所述第二药物组合物中包含作为活性成分的 7- (2-苯乙基）-5-氨基-2- (2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e] -1，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶或其可 药用盐、水合物、溶剂化物。
6. 如权利要求5所述的药物组合，其中，2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用盐、 水合物、溶剂化物和7- (2-苯乙基）-5-氨基-2- (2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e] -1，2, 4-三唑 [1，5-c]嘧啶或其可药用盐、水合物、溶剂化物的重量比为30:1-1:1，优选20:1-5:1，更优 选15:1-8:1，最优选约10:1。 优选地，2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用盐、水合物、溶剂化物的单位剂量为 0? 05-50. 00mg/kg/ 次，优选 0? 10-10. 00mg/kg，还优选 0? 50-5. 00mg/kg，更优选 2. 50mg/kg， 7-(2-苯乙基）-5-氨基-2-(2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e]-1，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶或其 可药用盐、水合物、溶剂化物的单位剂量为0. 01-5. 00mg/kg，优选0. 05-0. 55mg/kg，更优选 0. 30mg/kg〇
7. 如权利要求5-6任一项所述的药物组合，其中，2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉的 可药用盐选自其与有机酸或无机酸生成的盐，其中与无机酸生成的盐选自由盐酸盐、硫酸 盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氢溴酸盐和硼酸盐组成的组，其中与有机酸生成 的盐选自由马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸 盐、戊酸盐、乳酸盐、油酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、棕 榈酸盐、山梨酸盐和水杨酸盐组成的组，优选盐酸盐；7-(2-苯乙基）-5-氨基-2-(2-呋喃 基）-吡唑-[4, 3-e]-l，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶的可药用盐选自其与有机酸或无机酸生成 的盐，其中与无机酸生成的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氢溴酸盐 和硼酸盐组成的组，其中与有机酸生成的盐选自由马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀 酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、乳酸盐、油酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸 盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、棕榈酸盐、山梨酸盐和水杨酸盐组成的组。 优选地，所述药物组合物被分别配制成适于经口服、注射、呼吸道、皮肤、粘膜或腔道给 药的剂型。
8. 如权利要求5-7任一项所述的药物组合在制备用于治疗中枢神经系统炎症性脱髓 鞘疾病的药物中的用途。 优选地，所述中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病所述中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病包 括多发性硬化（MS)、播散性脑脊髓炎（优选急性播散性脑脊髓炎（ADEM))、视神经脊髓炎 (优选亚急性视神经脊髓炎（SM0N))、同心圆硬化，还包括由多种原因（例如各种生物病原 体感染后、疫苗接种后、异性蛋白过敏以及药物或化学品过敏反应后）所诱发的中枢变态 反应性疾病（如急性脱髓鞘白质脑病和急性脱髓鞘脊髓炎）。
9. 如权利要求8所述的用途，其中，所述第一药物组合物和第二药物组合物在潜伏期 和症状期均联合使用，或者所述第一药物组合物和第二药物组合物的组合在症状期联合使 用，而在潜伏期仅给予第一药物组合物或者既不给予第一药物组合物也不给予第二药物组 合物。 更优选地，当第一药物组合物和第二药物组合物联合使用时，二者可以同时一起给予、 同时但分别给予或者不同时给予，不同时给予，例如可以先后连续给予或者先后间隔一段 时间给予。 10. 2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用盐、水合物、溶剂化物在制备用于和 7- (2-苯乙基）-5-氨基-2- (2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e] -1，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶或其可 药用盐、水合物、溶剂化物联合治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物中的用途。 11.7-(2-苯乙基）-5-氨基-2-(2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e] _1，2, 4-三唑[l，5-c]嘧 啶或其可药用盐、水合物、溶剂化物在制备用于和2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药 用盐、水合物、溶剂化物联合治疗中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的药物中的用途。
12. 如权利要求15或16所述的用途，其中，2- (2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用 盐、水合物、溶剂化物和7- (2-苯乙基）-5-氨基-2- (2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e] -1，2, 4-三 唑[l，5-c]嘧啶或其可药用盐、水合物、溶剂化物的重量比为30:1-1:1，优选20:1-5:1，更 优选15:1-8:1，最优选10:1。 更优选地，2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉或其可药用盐、水合物、溶剂化物的单位剂量 为 0? 05-50. 00mg/kg/ 次，优选 0? 10-10. 00mg/kg，还优选 0? 50-5. 00mg/kg，更优选 2. 50mg/ kg，7-(2-苯乙基）-5-氨基-2-(2-呋喃基）-吡唑-[4, 3-e]-l，2, 4-三唑[1，5-c]嘧啶或 其可药用盐、水合物、溶剂化物的单位剂量为0. 01-5. 00mg/kg，优选0. 05-0. 55mg/kg，更优 选 0? 30mg/kg。
13. 如权利要求11-12任一项所述的用途，其中，2-(2-苯并呋喃基）-2-咪唑啉的可药 用盐选自其与有机酸或无机酸生成的盐，其中与无机酸生成的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、硫 酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氢溴酸盐和硼酸盐组成的组，其中与有机酸生成的盐选 自由马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊 酸盐、乳酸盐、油酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、棕榈酸盐、 山梨酸盐和水杨酸盐组成的组，优选盐酸盐；7-(2-苯乙基）-5-氨基-2-(2-呋喃基）-吡 唑-[4,3-6]-1，2,4-三唑[1，5-(：]嘧啶的可药用盐选自其与有机酸或无机酸生成的盐，其 中与无机酸生成的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氢溴酸盐和硼酸盐 组成的组，其中与有机酸生成的盐选自由马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石 酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、乳酸盐、油酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硬脂酸 盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、棕榈酸盐、山梨酸盐和水杨酸盐组成的组。 更优选地，所述药物被配制成适于经口服、注射、呼吸道、皮肤、粘膜或腔道给药的剂 型。
【文档编号】A61P37/08GK104473932SQ201410763258
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月11日 优先权日:2014年12月11日
【发明者】郑荣远, 侯圣陶, 殷为勇, 张元涛, 郑浏璞, 王志强, 徐惠琴 申请人:温州医科大学附属第一医院