技术领域：本发明属于医药技术领域，具体涉及一种岩鹿乳康制剂及其制备方法。技术背景：乳腺增生是妇女常见、多发病之一，多见于25～45岁女性，其本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱。乳腺增生病属于中医的“乳癖”范畴。有关本病的描述最早见于《中藏经》，以后历代医家多有论述，对其病因病机、临床表现及治疗均有详尽的阐述。“乳癖”是形容气机不畅，在乳房部出现胀满疼痛，时缓时剧，疼痛时轻时重等特点。《疡科心德集》中是这样描述的：“有乳中结核，形如丸卵，不疼痛，不发寒热，皮色不变，其核随喜怒而消长，此名乳癖……。”中医药治疗该症有独到之处，其中市售的岩鹿乳康胶囊/片，由岩陀、鹿角霜、鹿衔草构成，能软坚散结，用于肾阳不足、气滞血瘀所致的乳腺增生疗效较好。但市售的岩鹿乳康制剂，工艺简单，制剂成分复杂，如：含岩白菜素、熊果酸、总黄酮类物质等多种活性成分疏水性较强，因而，岩鹿乳康制剂大多存在体外溶出慢、生物利用度低的状况，治疗效果及应用受到了限制。目前，关于岩鹿乳康制剂学的二次开发和研究较少，因此，对岩鹿乳康进行制剂学的研究，提高岩鹿乳康的溶出度、提高药物利用度，进一步提高药物的生物利用度，提高药物的临床治疗效果是非常有必要的。固体分散技术是将固体分散在固体中，为制剂领域的新技术。通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体(soliddispersion)，以达到提高溶出速度或缓释的目的。对于以提高溶出度为目的的固体分散技术，固体分散体的溶出速度在很大程度上取决于所用载体材料的特性以及制剂方法。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构性质、溶解度和溶解性能等，因此针对特定的药物成分选择载体材料与制剂方法对于制备固体分散体至关重要。
技术实现要素：
：本发明的目的是提供一种岩鹿乳康制剂及其制备方法，其技术构思是：将岩鹿乳康制剂处方中的岩陀、鹿衔草药材进行超声提取，提取物与固体分散体载体制成固体分散体，鹿角霜粉碎入药，并与药学上可以接受的辅料制成制剂，制得的岩鹿乳康制剂可提高药物的溶出度和生物利用度，显著提高了药物治疗效果，更能满足临床的应用。具体地，本发明提供了一种岩鹿乳康制剂，所述的岩鹿乳康制剂按重量份计，是由岩陀400-500份、鹿衔草55-65份、鹿角霜5-10份、固体分散体载体材料140-160、及药用辅料制成。更具体地，所述的岩鹿乳康制剂按重量份计，是由岩陀445份、鹿衔草62.5份、鹿角霜7.5份、固体分散体载体材料150份及药用辅料制成。本发明所述的固体分散体载体可选自：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)、聚维酮VA64、聚维酮12PF、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000；本发明优选聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)。本发明所述的药用辅料可选自：聚维酮K30、交联聚维酮、微晶纤维素、糖粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、葡萄糖、淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000其中一种或几种。本发明还提供了一种制备如上所述的岩鹿乳康制剂的制备方法，包括以下步骤：1)取岩陀，加3倍量的95％的乙醇浸泡过夜，超声提取2次，每次提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20的浸膏,真空干燥制成干燥岩陀提取物浸膏粉，备用；2)取鹿衔草，粉碎过80目筛，加入5倍量50％乙醇溶液回流提取2次，第一次回流提取1.5小时，第二次回流提取1小时，提取液合过滤，药渣备用，将滤液减压浓缩，真空干燥制成干燥鹿衔草提取物浸膏粉，备用；3)将聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物置于加热容器中，控制温度为70℃,磁力搅拌30min，加入步骤1)制得岩陀提取物浸膏粉和步骤2制得的鹿衔草提取物浸膏粉，磁力搅拌30min，冷却至室温，置于冰箱骤冷至-5℃，粉碎，过40目筛即得固体分散体，备用。4)取鹿角霜与步骤2)的药渣混合，粉碎过80目筛，制得混合药粉，备用。5)将步骤3)制得的固体分散体与步骤4)制得的混合药粉充分混匀，加入药学上可以接受的药用辅料制成各种剂型。更具体地，一种制备如上所述的岩鹿乳康制剂的制备方法，包括以下步骤：1)取岩陀，加3倍量的95％的乙醇浸泡过夜，超声提取2次，每次提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20的浸膏,真空干燥制成干燥岩陀提取物浸膏粉，备用；2)取鹿衔草，粉碎过80目筛，加入5倍量50％乙醇溶液回流提取2次，第一次回流提取1.5小时，第二次回流提取1小时，提取液合过滤，药渣备用，将滤液减压浓缩，真空干燥制成干燥鹿衔草提取物浸膏粉，备用；3)将聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物置于加热容器中，控制温度为70℃,磁力搅拌30min，加入步骤1)制得岩陀提取物浸膏粉和步骤2制得的鹿衔草提取物浸膏粉，磁力搅拌30min，冷却至室温，置于冰箱骤冷至-5℃，粉碎，过40目筛即得固体分散体，备用；4)将鹿角霜与步骤2)的药渣混合，粉碎过80目筛，制得混合药粉，备用；5)将步骤3)制得的固体分散体与步骤4)制得的混合药粉充分混匀，加入药学上可以接受的药用辅料制成各种剂型。本发明所述的剂型可以是分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂或凝胶剂。优选制成片剂、胶囊剂。其中，所述的片剂是这样制备的：将步骤3)制得的固体分散体与步骤4)制得的混合药粉充分混匀，加入适量淀粉、4％乳糖、6％份微晶纤维素，充分混合，85％乙醇作为粘合剂，制成颗粒，过20目筛，加入1.5％微粉硅胶，1％份硬脂酸镁，混匀，用压片机制成片剂，欧巴代包衣即得。其中，所述的胶囊剂是这样制备的：将步骤3)制得的固体分散体药粉与步骤4)制得的混合药粉充分混匀，加入适量淀粉、2％的乳糖、5％微晶纤维素，充分混合，85％乙醇作为粘合剂，制成颗粒，过20目筛，加入4％微粉硅胶，1％硬脂酸镁，混匀，装入胶囊中即得。本发明的有益效果为：本发明针对市售的岩鹿乳康制剂大多存在体外溶出慢、生物利用度低的缺点，通过大量的实验研究，优化制剂工艺，将岩鹿乳康制剂处方中的岩陀、鹿衔草进行超声提取，能更好富集有效活性成分；并选择合适的载体，采用固体分散技术将岩陀与鹿衔草提取物制成固体分散体，增加了药物的分散度和比表面积，有利于有效成分的浸出，增加药物的亲水性，从而增加岩鹿乳康固体分散体的溶解度、溶出速度，提高药物的生物利用度，更有利于药物疗效发挥；而且，本发明选择soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)作为载体，不仅制成的固体分散体品质较好，且soluplus载体可压性、流动性均较好，十分有利于制粒、压片，易于工业化生产。为了对本发明的内容及有益效果进行阐述，本发明还进行了以下试验，旨在说明本发明，决不限制本发明的范围。实验1：固体分散体载体材料的选择：以不同载体制得的固体分散体指标成分含量与体外溶出度作为考察项。根据2010年版《中国药典》(二部)附录中的相关规定，采用桨法进行试验。取固体分散体适量，精密称定，均匀分撒布在溶出杯内，介子为0.2％十二烷基硫酸钠900ml，转速为100r/min，温度为37±0.5℃，分别于5、15、30、45、60min取样测定，计算累积溶出百分比，考察结果如下表1、表2：表1：不同载体制成的固体分散体指标成分含量测定结果：载体种类岩白菜素含量％总黄酮含量％指标含量之和％Soluplus5.231.827.25Kollidon12PF4.351.215.56泊洛沙姆1884.110.795.20KollidonVA644.431.375.80PEG60003.520.684.40表2：不同载体制成的固体分散体累积溶出度试验结果：综上试验结果：固体分散体材料各组制成的分散体材料累积溶出百分率均大于提取物原料组，其中soluplus作为载体材料制备固体分散体品质最佳，其活性成分含量高，并且，制成的固体分散体溶出度高、溶出速度快，在30min时累积溶出百分率就已经达到了70％，并且，soluplus作为载体材料可压性、流动性较好，更有利于制粒和压片，因此优选soluplus作为载体材料。实验2：不同处方配备比制成的固体分散体溶出度试验：试验组1(低组分)：按本发明实施例4的制备方法制得；试验组2(高组分)：按本发明实施例5的制备方法制得；试验组3-5：按本发明实施例1-3的制备方法制得；根据2010年版《中国药典》(二部)附录中的相关规定，采用桨法进行试验。取固体分散体适量，精密称定，均匀分撒布在溶出杯内，介子为0.2％十二烷基硫酸钠900ml，转速为100r/min，温度为37±0.5℃，分别于5、15、30、45、60min取样测定，计算累积溶出百分比，试验结果如下表3：表3：不同组分配比制成的固体分散体溶出度试验试验结果表明：试验组1为低组分配比制成的固体分散体，试验组2为高组分配比制成的固体分散体，均试验测定溶度试验结果看，效果均不是很理想，而试验组1-3溶度试验在60min时，累积溶出百分率均达80％以上，效果较佳，因此，本发明优选处方为：由岩陀400-500份、鹿衔草55-65份、鹿角霜5-10份、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)140-160份。试验3本发明得岩鹿乳康制剂考察：1、加速稳定性试验：根据2010年版《中国药典》(二部)加速稳定性试验的相关规定进行试验，其试验结果如下表4：表4：岩鹿乳康制剂加速稳定性试验检测结果：试验结果表明：本发明制得的岩鹿乳康制剂稳定性好，较市售的岩鹿乳康较优。2、岩鹿乳康制剂体外溶出度试验：表5：岩鹿乳康制剂体外溶出度试验：试验结果表明：本发明制得的岩鹿乳康制剂较市售的岩鹿乳康片剂较优，体外累积溶出百分率在60min时能达80％以上，体外溶出度得到大大提高。3、药效学试验：取雌性成年未孕大鼠，体重250±20g，经连续阴道脱落细胞涂片3周期检查，选择动情周期规律者进行实验。取实验动物己烯雌酚注射液后肢外侧肌肉注射，每次0.2mg，每天1次，共30天，总剂量为每只6mg。检查乳房外观及乳腺病理改变。见造模大鼠乳头直径、长度显著增加。取腹部近尾端3对乳腺进行病理切片检查，见乳腺导管腔扩大，管腔中充满分泌物。乳腺腺泡数目明显增多。上皮细胞增生，呈复层或假复层状排列，证明造模成功。取大鼠60只，随机分为6组，每组10只，处理如下：正常组，蒸馏水灌胃，每只2ml/d；模型组，造模同时每天蒸馏水灌胃1次，每次2ml；市售岩鹿乳康产品组、本发明产品组，乳腺增生造模同时分别加用相关药物灌胃，剂量为成人常规剂量的10倍，每天1次，每次2ml。各组大鼠连续灌药30天，停药1周后，于动情期间每组随机抽取7只大鼠乳腺，-70℃液氮冻存，待测雌二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)；每组剩余3个乳腺标本，10％中性福尔马林固定，常规石蜡切片，HE染色，病理检查(采用光学显微镜)。1)对乳腺增生模型大鼠乳腺重量指数的影响给成年大鼠较长期大剂量肌肉注射己烯雌酚造成大鼠乳腺组织增生的模型，对每组随机抽取的7对乳腺进行重量指数(mg/100g体重)比较，结果见下表6。表6：各试验组对大鼠乳腺重量指数的影响：组别动物只数乳腺重量指数(mg/100g体重)正常组718.21±2.03模型组723.44±1.83市售岩鹿乳康片718.93±2.12市售岩鹿乳康胶囊719.09±1.93本发明岩鹿乳康片718.29±1.76本发明岩鹿乳康胶囊718.32±1.81上表试验数据表明：与模型组试验相比，加药组明显降低了大鼠乳腺增生，并且本发明的产品组治疗效果明显优于市售产品组。2)对乳腺增生模型大鼠乳腺组织结构的影响与正常大鼠乳腺组织比较，模型组全部3只大鼠乳腺标本都有腺泡数量明显增加，上皮增生呈假复层现象，严重者甚至堵塞导管；导管扩张，内含大量分泌物；周围反应性间质明显减少，染色变深，胶原增生，失去疏松状态,而加药各组腺泡有增生，但程度明显轻于模型组，并且本发明产品组的治疗效果明显优于市售的产品组。综上试验结果：可以明显看出本发明制成的岩鹿乳康产品稳定性好、溶出度高，溶出速率快，生物利用度高，治疗效果好，更有利于临床的使用。具体实施方式：实施例1：固体分散体的制备(低组份)1)取400g的岩陀，加3倍量的95％的乙醇浸泡过夜，超声提取2次，每次提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20的浸膏,真空干燥制成干燥岩陀提取物浸膏粉，备用；2)取53g鹿衔草，粉碎过80目筛，加入5倍量50％乙醇溶液回流提取2次，第一次回流提取1.5小时，第二次回流提取1小时，提取液合并过滤，药渣备用，将滤液减压浓缩，真空干燥制成干燥鹿衔草提取物浸膏粉，备用；3)将130g的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物置于加入容器中，控制温度为70℃,磁力搅拌30min，加入步骤1)制得岩陀提取物浸膏粉和步骤2制得的鹿衔草提取物浸膏粉，磁力搅拌30min，冷却至室温，置于冰箱骤冷至-5℃，粉碎，过40目筛即制得固体分散体。实施例2：固体分散体的制备(高组份)1)取500g的岩陀，加3倍量的95％的乙醇浸泡过夜，超声提取2次，每次提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20的浸膏,真空干燥制成干燥岩陀提取物浸膏粉，备用；2)取65g鹿衔草，粉碎过80目筛，加入5倍量50％乙醇溶液回流提取2次，第一次回流提取1.5小时，第二次回流提取1小时，提取液合并过滤，药渣备用，将滤液减压浓缩，真空干燥制成干燥鹿衔草提取物浸膏粉，备用；3)将170g的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物置于加入容器中，控制温度为70℃,磁力搅拌30min，加入步骤1)制得岩陀提取物浸膏粉和步骤2制得的鹿衔草提取物浸膏粉，磁力搅拌30min，冷却至室温，置于冰箱骤冷至-5℃，粉碎，过40目筛即制得固体分散体。实施例3：固体分散体的制备1)取400g的岩陀，加3倍量的95％的乙醇浸泡过夜，超声提取2次，每次提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20的浸膏,真空干燥制成干燥岩陀提取物浸膏粉，备用；2)取55g鹿衔草，粉碎过80目筛，加入5倍量50％乙醇溶液回流提取2次，第一次回流提取1.5小时，第二次回流提取1小时，提取液合并过滤，药渣备用，将滤液减压浓缩，真空干燥制成干燥鹿衔草提取物浸膏粉，备用；3)将140g的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物置于加入容器中，控制温度为70℃,磁力搅拌30min，加入步骤1)制得岩陀提取物浸膏粉和步骤2制得的鹿衔草提取物浸膏粉，磁力搅拌30min，冷却至室温，置于冰箱骤冷至-5℃，粉碎，过40目筛即制得固体分散体。实施例4：固体分散体的制备1)取445g的岩陀，加3倍量的95％的乙醇浸泡过夜，超声提取2次，每次提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20的浸膏,真空干燥制成干燥岩陀提取物浸膏粉，备用；2)取62.5g鹿衔草，粉碎过80目筛，加入5倍量50％乙醇溶液回流提取2次，第一次回流提取1.5小时，第二次回流提取1小时，提取液合并过滤，药渣备用，将滤液减压浓缩，真空干燥制成干燥鹿衔草提取物浸膏粉，备用；3)将150g的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物置于加入容器中，控制温度为70℃,磁力搅拌30min，加入步骤1)制得岩陀提取物浸膏粉和步骤2制得的鹿衔草提取物浸膏粉，磁力搅拌30min，冷却至室温，置于冰箱骤冷至-5℃，粉碎，过40目筛即制得固体分散体。实施例5：固体分散体的制备1)取500g的岩陀，加3倍量的95％的乙醇浸泡过夜，超声提取2次，每次提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20的浸膏,真空干燥制成干燥岩陀提取物浸膏粉，备用；2)取65g鹿衔草，粉碎过80目筛，加入5倍量50％乙醇溶液回流提取2次，第一次回流提取1.5小时，第二次回流提取1小时，提取液合并过滤，药渣备用，将滤液减压浓缩，真空干燥制成干燥鹿衔草提取物浸膏粉，备用；3)将160g的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物置于加入容器中，控制温度为70℃,磁力搅拌30min，加入步骤1)制得岩陀提取物浸膏粉和步骤2制得的鹿衔草提取物浸膏粉，磁力搅拌30min，冷却至室温，置于冰箱骤冷至-5℃，粉碎，过40目筛即制得固体分散体。实施例6：岩鹿乳康片的制备取所5g鹿角霜与任一实施例4-5的步骤2)的药渣混合，粉碎过80目筛，制得混合药粉，再加入任一实施例4-5制得的固体分散体充分混匀，加入适量淀粉、16g的乳糖、24g微晶纤维素，充分混合，85％乙醇作为粘合剂，制成颗粒，过20目筛，加入6g微粉硅胶，4g硬脂酸镁，混匀，用压片机制成片剂，欧巴代包衣，制得1000片，每片0.4g。实施例7：岩鹿乳康片的制备取所7.5g鹿角霜与任一实施例4-5的步骤2)的药渣混合，粉碎过80目筛，制得混合药粉，再加入任一实施例4-5制得的固体分散体充分混匀，加入适量淀粉、16g的乳糖、24g微晶纤维素，充分混合，85％乙醇作为粘合剂，制成颗粒，过20目筛，加入6g微粉硅胶，4g硬脂酸镁，混匀，用压片机制成片剂，欧巴代包衣，制得1000片，每片0.4g。实施例8：岩鹿乳康胶囊的制备取所7.5g鹿角霜与任一实施例4-5的步骤2)的药渣混合，粉碎过80目筛，制得混合药粉，再加入任一实施例4-5制得的固体分散体充分混匀，加入适量淀粉、8g的乳糖、20g微晶纤维素，充分混合，85％乙醇作为粘合剂，制成颗粒，过20目筛，加入16微粉硅胶，4g硬脂酸镁，混匀，装入胶囊中，制成1000粒。每粒重0.4g。实施例9：岩鹿乳康胶囊的制备取所10g鹿角霜与任一实施例4-5的步骤2)的药渣混合，粉碎过80目筛，制得混合药粉，再加入任一实施例4-5制得的固体分散体充分混匀，加入适量淀粉、8g的乳糖、20g微晶纤维素，充分混合，85％乙醇作为粘合剂，制成颗粒，过20目筛，加入16g微粉硅胶，4g硬脂酸镁，混匀，装入胶囊中，制成1000粒。每粒重0.4g。