本发明的组合物调节姜黄素的活性，减少其施用频率和调控其在胃肠道的特定位置的释放。
本发明的组合物可用于治疗炎性、免疫性和/或全身性来源的肠病症，特别是治疗胃肠病症、肠易激惹综合征、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。
现有技术
姜黄素通过用溶剂从植物姜黄(Curcuma longa)(Turmeric domesticaValeton)的干燥地下根茎提取而获得。由于提取物必须从存在的调味料中分离，所以将其通过结晶进行纯化。其伴有少量其去甲氧基-和双-去甲氧基衍生物、即缺少一个或两个-OCH3基团的衍生物。
所获得的产物是脂溶性的，为亮绿黄色。
为了适宜于膳食用途，姜黄素及其去甲氧基化衍生物的总和必须不少于总量的90％。
姜黄(Curcuma longa)的根茎(姜黄根)还含有很少量的油和树脂如倍半萜(酮和醇；α-姜黄酮、β-姜黄酮、curlon、姜烯、ar-姜黄酮、姜黄酮醇(turmenorol)A和姜黄酮醇B。
人临床试验证明：当口服时，姜黄素是生物利用性差的分子；具体而言，姜黄素在肝脏和肠水平上快速结合为姜黄素葡糖醛酸苷和姜黄素硫酸酯或还原为六氢姜黄素；这些代谢物的生物活性比姜黄素低。药物动力学研究已经证实：如果姜黄素以低于3.6-4g/天的剂量使用，则姜黄素及其代谢物在血浆中可能是检测不到的。存在这样的科学证据：姜黄素当口服施用时倾向于在消化系统组织中蓄积，在那里它执行其最令人感兴趣的、已 经验证了的生物和治疗活性。
鉴于这些性质，一个特别期望的目标是姜黄素的具有适宜滞后时间直至到达小肠的远端部分、从远端回肠开始的结肠特异性释放，由此确保了产品在整个结肠道中缓慢、逐渐和恒定的释放。
以立即释放为特征的姜黄素制剂是已知的和在市场上已经是可获得的，但是它们的活性成分释放性质是不满意的，因为它没有保证在整个结肠道中均匀释放。
WO 2013/171270公开了姜黄素与吸收促进剂(壳聚糖、黑胡椒提取物、N-乙酰半胱氨酸、柚子提取物)组合的胃抵抗型制剂。所述制剂不是控释或延时释放制剂。
WO 2008/059522公开了基于具有不同的胃抵抗型包衣的小片的储库系统。在可以包涂不同胃抵抗型聚合物的多颗粒储库系统中举例了姜黄素，其中仅仅使用了羟丙基甲基纤维素来促进姜黄素在小片上的装载，而不是改变其释放，姜黄素的释放在少于15分钟内发生。
CN 101791298公开了包涂玉米醇蛋白、果胶和微晶纤维素的姜黄素片剂，用于在结肠释放。它是一种“储库”制剂，其根据涂层量而产生基本上是pH依赖性的控释，其目标是到达回肠的远端部分/结肠的开始部分。因此，释放机制仅通过涂层进行调控，并且可以根据玉米醇蛋白的量提供控释或延迟释放。不能随时间推移而逐渐和恒定地发生活性成分在肠道、尤其是结肠的释放。
发明描述
现在已经发现，采用包含如下的整体式药物组合物可以获得最适宜的姜黄素结肠特异性缓慢释放：
a)含有羟丙基甲基纤维素的核，其中分散了姜黄素；
b)核a)的胃抵抗型包衣。
以具有整体式基质的核为特征的本发明的制剂能够调控、控制和减缓活性成分在8-24小时内的释放。核的胃抵抗型包衣在pH<1.2-5.5的条件下阻止了体外释放达至少2小时。
胃抵抗型包衣通常由纤维素衍生物、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸酯、甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸聚合物、虫胶或海藻酸组成，优选由虫胶和羟丙基甲基纤维素、或乙基纤维素连同海藻酸、或聚甲基丙烯酸(pH-依赖性)、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素(pH-独立/滞后时间)组成。虫胶和羟丙基甲基纤维素的混合物是特别优选的。
基质核包涂了足以保证其在从核释放活性成分之前在胃液和肠液中保持完整达至少2-4小时(滞后时间)的量的聚合物/树脂。为了减少胃排空时间差异的影响，制剂可以在基质核(pH-独立)外和在纤维素膜包衣(pH-独立)外包括另外的胃抵抗型包衣(pH-依赖性)以进一步延迟生物流体与释放改变的核之间的接触(延时释放)。
在这种方式中，该系统阻止了胃-空肠通过时间期间的早期释放，获得了一直到24小时的缓慢释放以确保药物在大肠的上升束、横向束和下行束的均匀分布。
因此，本发明的组合物与通常的延迟释放形式(胃抵抗型和/或具有滞后时间)是不同的，后者可以到达回肠的远端部分和/或结肠的开始部分，但是然后快速释放活性组分而没有在结肠道中均匀分布。
基质核使用具有不同流变学特征(粘度/膨胀性质)的羟丙基甲基纤维素允许以逐渐的程序方式调控释放达8-24小时。根据本发明可以使用的羟丙基甲基纤维素具有3-200,000mPs、优选30-150,000、更优选50-100,000的表观粘度，所述表观粘度于20℃在2％水性溶液中测定。可以使用单一类型的羟丙基甲基纤维素或者至少两种类型的具有不同粘度的羟丙基甲基纤维素的混合物。羟丙基甲基纤维素在市场上可以从Dow Chemical以商标Methocel获得，或者从Ashland以商标Benecel获得。羟丙基甲基纤维素的优选实例有具有与市售产品Methocel K100lv、K15M、K4M和K100M相同的特征的那些。特别优选使用具有与Methocel K100lv相似的78至117mPas的粘度的羟丙基甲基纤维素和具有与Methocel K4M相似的2308至3755mPas的粘度(同样于20℃在2％水性溶液中)的羟丙基甲基纤维素的混合物。
本发明的组合物通常将含有50-1200mg姜黄素、优选250-500mg姜黄 素的单位剂量。
姜黄素和亲水基质的重量比为4:1至2:1(优选3:1/2:1)。
本发明的组合物还可以含有其它赋形剂，例如湿润剂、离子或非离子型表面活性剂、崩解剂、超崩解剂、交联聚合物、络合剂和润滑剂。
所述赋形剂的实例包括磷脂、卵磷脂、月桂硫酸钠、山梨坦酯、蔗糖棕榈酸酯、月桂肌氨酸钠、胆酸、泊洛沙姆、环糊精、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。
羟丙基甲基纤维素的亲水基质可以任选地通过添加亲脂性成分(脂肪酸、脂肪醇、醚/酯甘油三酯)、水溶性成分(多元醇、甘露醇、乳糖、海藻糖)、水可分散性成分(微晶纤维素)或水不溶性成分(磷酸氢钙、钙和镁盐)进行修饰以调控释放动力学。
本发明的组合物使得姜黄素在治疗肠易激惹综合征中的药理学作用最大化，这是因为它们能够将活性成分运送到结肠中和特别是在结肠中释放活性成分，并且能够保证从回肠末端通道开始并在整个结肠道继续的控制释放。还有必要保证随时间推移释放的量的一定均匀性，同时当已经释放一定比例的活性成分时允许其在局部和全身水平的活性。因此，本发明的组合物可特别用于治疗急性和慢性胃肠病症如肠易激惹综合征、腹泻、便秘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎和一般性的炎性肠病。
常规技术如直接压片、湿法制粒、干法压片/制粒和熔融制粒可用于制备本发明的组合物。
然后采用适宜的湿法或干法制粒技术、直接划分、直接压片、共研磨、熔融制粒或挤出制粒在加入赋形剂如湿润剂、表面活性剂、崩解剂、超崩解剂、助流剂、无粘性物质或润滑剂的情况下将产品掺入羟丙基甲基纤维素基质中。
然后将由具有胃抵抗性和/或在不同肠pH的释放性质(pH-依赖性)和/或pH-独立的滞后时间性质(延迟释放)的材料组成的外包衣应用于如此获得的核。根据本发明的一般实施方案，首先制备了含有姜黄素的羟丙基甲基纤维素基质，然后通过不同药物方法加入不同的功能性赋形剂以稀释产品和使其可操作。活性成分:基质的比例可以为1:1至1:9，活性成分:赋形 剂的比例通常不超过3:1/2:1；最佳量为0.1％至50％。
可以向该混合物中加入可变量的至多50％的稀释剂、润滑剂(0.5-3％)、助流剂(0.5-3％)、崩解剂和超崩解剂(0.1-40％)和络合剂(0.1-40％)。
本发明的组合物还可以含有其它具有协同、补充或在其它方面有用的活性的活性成分。所述活性成分的实例包括益生菌(乳杆菌属(lactobacilli),双歧杆菌属(bifidobacteria))、消化酶(肠液)、益生元(丁酸盐、丙酸盐、中长链脂肪酸、ω-3脂肪酸或酯)、纤维(欧车前、瓜尔胶、阿拉伯纤维、聚卡波非钙)、解痉药(曲美布汀及其盐、奥替溴铵及其它盐、双环胺及其盐、替罗拉胺、丙胺太林及其盐、比哌立登及其盐、辛托品及其盐、美金刚和尿多灵(ditropan))、治疗肠病(IBD)的药物如抗炎剂(美沙拉嗪、皮质类固醇、硫唑嘌呤、巯嘌呤、α-硫辛酸)、在肠易激惹综合征(IBS)中具有活性的药物(卢比前列通、利那洛肽(linaclotide))、植物来源的提取物或活性成分(洋蓟、虾青素、洋甘菊、薄荷醇、乳香属、绿茶、紫锥花属)、乳铁蛋白和具有局部作用的抗生素如利福昔明和利福霉素。
就溶出性质而言，上述组合物与水或肠生物流体之间的接触产生了活性成分的延迟、控制、位置特异性的释放。结构中存在的赋形剂和聚合物调节了系统的可润湿性和姜黄素在有限释放范围内的均匀溶出，由此促进了其在胃肠道中的局限性活性和连续逐渐的吸收。
以下实施例更详细地解释了本发明。
实施例1
将500g姜黄素与100g磷酸氢钙一起加入混合器/造粒机中。向相同体系中依次加入2g交聚维酮、5g卵磷脂和200g由羟丙基甲基纤维素(HPMC K100lv)(100g)和羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)(100g)组成的亲水基质。
将各成分混合直至获得基质的均匀分散，然后依次加入10g硬脂酸镁和10g胶体二氧化硅。
将最终混合物压制成重827mg/片的单位，以施用500mg活性成分/片。
然后将所得片剂用基于28g虫胶(25％)、12g羟丙基甲基纤维素和5g 甘油的胃抵抗型溶液/混悬液进行薄膜包衣，获得平均重为872mg的片剂。
当于pH 1.2进行崩解实验时，片剂保持完整达至少2小时。当于pH 7.2进行溶出试验和接受2％月桂硫酸钠时，它们呈现出以下释放性质：在60分钟后不超过20％，在480分钟后不超过40％；在任何事件中，该值在24小时后必须>70％。
实施例2
将500g姜黄素与100g微晶纤维素一起加入混合器/造粒机中。向相同系统中依次加入2g交联羧甲基纤维素、5g卵磷脂和200g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100lv)。
将各成分混合直至获得基质的均匀分散，然后依次加入10g硬脂酸镁和15g胶体二氧化硅。
将最终混合物压制成重842mg/片的单位，以施用500mg活性成分/片。
然后将所得片剂用基于30g虫胶(25％)、10g羟丙基甲基纤维素和5g甘油的胃抵抗型溶液/混悬液进行薄膜包衣，获得平均重为887mg的片剂。
当于pH 1.2进行崩解实验时，片剂保持完整达至少2小时。当于pH 7.2进行溶出试验和接受2％月桂硫酸钠时，它们呈现出以下释放性质：在60分钟后不超过30％，在480分钟后不超过60％；在任何事件中，该值在24小时后必须>80％。
实施例3
将500g姜黄素与200g甘露醇一起加入混合器/造粒机中。向相同系统中依次加入2g淀粉羟乙酸钠、5g卵磷脂和200g由羟丙基甲基纤维素(HPMC K 15M)组成的亲水基质。
将各成分混合直至获得基质的均匀分散，然后依次加入15g硬脂酸镁和10g胶体二氧化硅。
将最终混合物压制成重932mg/片的单位，以施用500mg活性成分/片。
然后将所得片剂用基于40g虫胶(25％)、8g羟丙基甲基纤维素和5g甘油的胃抵抗型溶液/混悬液进行薄膜包衣，获得平均重为985mg的片剂。
当于pH 1.2进行崩解实验时，片剂保持完整达至少2小时。当于pH 7.2进行溶出试验和接受2％月桂硫酸钠时，它们呈现出以下释放性质：在60分钟后不超过15％，在480分钟后不超过65％；在任何事件中，该值在24小时后必须>80％。
实施例4
将800g姜黄素装入造粒机/匀化器中，加入200g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100lv)、200g聚氧乙烯氧化物(PEO-20NF)、480g甘露醇和252g微晶纤维素。
将各成分混合至少15分钟以获得均匀混合物。
然后依次加入3g交联羧甲基纤维素、25g卵磷脂、50g胶体二氧化硅和30g硬脂酸镁。
将最终混合物压制成重510mg/片的单位，以施用200mg活性成分/片。
然后将所得核用含有80g乙基纤维素、16g海藻酸钠、2g二氧化钛和2g硬脂酸的水性分散液进行包衣。获得具有约25mg包衣/片的薄膜包衣。
当进行溶出实验时，片剂呈现出以下释放性质：在胃液中在120分钟后0％；在60分钟后不超过25％，在180分钟后不超过60％，在8小时后不超过80％；在24小时后>80％。
实施例5
将250g姜黄素与175g磷酸氢钙一起装入混合器/造粒机中。
向相同系统中依次加入1g交聚维酮和75g亲水基质羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)。
将各成分混合直至获得基质的均匀分散，然后依次加入2.5g硬脂酸镁、2.5g胶体二氧化硅和4g山嵛酸甘油酯。
将最终混合物压制成重547.5mg/片的单位，以施用250mg活性成分/片。
然后将所得片剂用基于80g虫胶(25％)、10g羟丙基甲基纤维素和4g甘油的胃抵抗型溶液/混悬液进行薄膜包衣。
当于pH 1.2进行崩解实验时，片剂保持完整达至少2小时。当于pH 7.2进行溶出试验时，它们呈现出以下释放性质：在60分钟后不超过30％，在240分钟后不超过60％，在480分钟后不超过70％；在任何事件中，该值在24小时后必须>70％。