本发明属于药物制剂领域，涉及含有地奈德的药物制剂，具体来说，涉及一种含地奈德的外用喷雾剂。
背景技术：
：地奈德属中弱效的糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出等作用；通过影响参与炎症的一些基因转录，减轻、防止组织对炎症的反应，消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有免疫抑制作用：防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答。地奈德的外用制剂可用于多种激素敏感性皮肤病的治疗如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症及瘙痒症等，因此在皮肤科的外用药物中占有重要地位。目前地奈德制剂产品主要地奈德乳膏剂、地奈德油膏、地奈德洗剂和地奈德凝胶等，其中国内自主生产的地奈德产品主要为0.05％地奈德乳膏(力言卓)。这些产品用于各种激素敏感性皮肤病的治疗，临床评价为一种安全、有效的外用皮质激素类药物。但是现有剂型基本为涂抹给药且黏度较大，在使用过程中给使用者带来不适感，同时在涂抹过程中易引入微生物，从而加重病情。另外，无法判断具体使用的量，特别是对于儿童，此类产品长期使用会导致儿童生长发育迟缓，要求在有效前提下选择最低剂量。喷雾剂是通过特定容器设备将内容药物以雾状形式喷涂于施用部位的制剂。喷雾剂不含抛射剂，借助外界压力如手动泵将内容药物喷出。由于该剂型的不断完善和使用范围增加，在医药品领域中被广泛用于局部皮肤给药或呼吸道吸入给药，受到了患者和生产者的欢迎。但是，上述存在的产品的稳定性及产品含量均匀度的问题也是开发地奈德喷雾剂所要解决的问题之一。基于上述原因，本发明提供了一种新的地奈德剂型—地奈德喷雾剂。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的在于提供一种质量稳定的地奈德喷雾剂，所述地奈德喷雾剂活性成分稳定，含量均匀，产品质量符合最新的药物质量控制标准。为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种质量稳定的地奈德喷雾剂，所述地奈德喷雾剂的内容药物由以下重量百分比的组分组成：地奈德微粉0.05％-0.2％及余量的药学上可接受的辅料；所述辅料包括水和选自PH调节剂、防腐剂、助溶剂、助悬剂、表面活性剂和金属离子螯合剂中的一种或多种。优选的，所述地奈德微粉粒径D90优选为5μm-20μm，更优选为5-10μm。优选的，所述地奈德喷雾剂的内容药物的pH为3-7，优选pH为4.5-7.0。优选的，所述地奈德喷雾剂的内容药物在25±2℃的动力黏度为50-200mPa.s。优选的，所述PH调节剂优选为硼酸/硼酸盐、醋酸/醋酸盐、磷酸/磷酸盐、枸橼酸/枸橼酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、氢氧化钠和三乙醇胺中的一种或多种。优选枸橼酸/枸橼酸盐、氢氧化钠。优选的，所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯乙醇、2-苯氧基乙醇、三氯叔丁醇、山梨酸类(如山梨酸、山梨酸钾和山梨酸钙等)中的一种或几种。优选苯扎氯胺、山梨酸类和2-苯氧基乙醇中的一种或几种联合使用。本发明涉及的防腐剂用量优选为制剂的0.05％-2.0％(w/w)，更优选为0.3％-1.0％(w/w)。优选的，所述助溶剂为醇类，优选乙醇、甘油和丙二醇中的一种或多种。本发明涉及的助溶剂用量优选为制剂的0-40％(w/w)。优选的，所述助悬剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、卡波姆、聚维酮、西黄芪胶等高分子化合物，可延缓活性成分沉淀，提高制剂混悬液的稳定性。进一步，所述助悬剂优 选水溶性纤维素聚合物(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)。本发明所述助悬剂的用量优选为制剂的0.05％-1％(w/w)，更优选为0.1-0.5％(w/w)。优选的，所述表面活性剂选自阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂，阴离子表面活性剂优选油酸和/或SDS(十二烷基硫酸钠)，两性离子表面活性剂优选卵磷脂，非离子表面活性剂优选泊洛沙姆；本发明所述的表面活性剂优选SDS和/或卵磷脂，所述表面活性剂的用量为制剂的0-2％(w/w)，优选0.01-1％(w/w)，更加优选0.01％-0.5％(w/w)。优选的，所述金属离子螯合剂优先乙二胺四乙酸(EDTA)及其碱金属盐，更优选乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。本发明所述金属螯合剂用量优选为制剂的0.01％-2.0％(w/w)，进一步优选为0.05％-0.5％(w/w)，更优选为0.05％-0.1％(w/w)。进一步，所述的地奈德喷雾剂在25±2℃的动力黏度为50-200mPa.s。本发明提供的地奈德喷雾剂是通过特定容器设备将内容药物以雾状形式喷涂于施用部位的制剂，优选特定容器设备为密闭式存储装置，是内容药物避免与空气中水分和氧气的接触，提高了药物的稳定性。本发明提供的地奈德喷雾剂的特定容器设备优选封接了定量阀的喷雾瓶，可以控制每喷剂量，避免了对儿童或皮肤敏感脆弱患者使用过量引发的不良反应。本发明提供的地奈德喷雾剂可以多剂量或单剂量形式使用，依据药液浓度和剂量设计为每喷0.05mL-0.15ml或其他合理剂量。本发明的有益效果在于：(1)患者顺应性增加：本发明提供的地奈德喷雾剂直接喷涂于作用部位，喷涂面积大，操作方便，分布均匀，起效快，可避免引入外来微生物的接触，提高了使用的疗效。另外，喷雾剂与气雾剂相比，无制冷效应，无刺激，简化了生产设备，降低了成本。(2)质量更加稳定：本发明提供的地奈德喷雾剂的内容药物首先选用地奈 德微粉，提高了活性成分的稳定性；其次，可通过采用密闭式存储装置避免内容药物与空气中水分和氧气的接触，提高了药物的稳定性；再者根据最新的药物质量控制标准控制了有关物质的限度，提高了产品的质量。(3)安全性提高：本发明提供的地奈德喷雾剂还可以通过封接了定量阀的气雾瓶控制每喷剂量，避免了对儿童或皮肤敏感脆弱患者使用过量引发的不良反应。具体实施方式所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。本发明实施例中所用的地奈德微粉是采用气流粉碎机粉碎。以下实施例中，所采用的地奈德微粉粒径D90为5-10μm。本发明所述的地奈德喷雾剂在25±2℃的动力黏度为50-200mPa.s。以下实施例中，制备地奈德喷雾剂时，将内容药物封装于封接了定量阀门系统的喷雾瓶中，采用多剂量封装形式。实施例1-6中的各物料均从市售渠道获得。实施例1本发明地奈德喷雾剂的制备本发明地奈德喷雾剂处方组成：物料质量百分比物料量地奈德0.05％0.5g苯扎氯胺0.77％7.7g丙二醇3.12％31.2g无水乙醇15.13％151.3g依地酸二钠0.11％1.1g吐温800.51％5.1g酒石酸0.04％0.4g酒石酸钠0.13％1.3g纯化水定重至100％定重至1000g制备方法：称取处方量的纯化水、无水乙醇、依地酸二钠、吐温80和苯扎 氯胺，搅拌溶解完全；将处方量地奈德用丙二醇润湿分散后加入溶液中，搅拌使其充分分散；加入酒石酸和枸橼酸钠调节PH至4.5-7；药液分装到特定喷雾瓶中，加泵头封口，即得本发明地奈德喷雾剂。实施例2本发明地奈德喷雾剂的制备本发明地奈德喷雾剂处方组成：物料质量百分比物料量地奈德0.05％0.5g2-苯氧基乙醇0.81％8.1g甘油4.92％49.2g无水乙醇10.05％100.5g依地酸二钠0.09％0.9g枸橼酸0.05％0.5g氢氧化钠0.10％1.0g纯化水定重至100％定重至1000g制备方法：称取处方量的纯化水、无水乙醇、依地酸二钠和2-苯氧基乙醇，搅拌溶解完全；将处方量地奈德用甘油润湿分散后加入溶液中，搅拌使其充分分散；加入枸橼酸和氢氧化钠调节PH至4.5-7；药液分装到特定喷雾瓶中，加泵头封口，即得本发明地奈德喷雾剂。实施例3本发明地奈德喷雾剂的制备本发明地奈德喷雾剂处方组成：物料质量百分比物料量地奈德0.05％0.5g苯扎氯胺0.47％4.7g无水乙醇4.98％49.8g依地酸二钠0.05％0.5g羟丙基甲基纤维素0.36％3.6g卵磷脂0.39％3.9g酒石酸0.03％0.3g氢氧化钠0.11％1.1g纯化水定重至100％定重至1000g制备方法：称取处方量的纯化水、地奈德、无水乙醇、依地酸二钠、卵磷 脂、羟丙基甲基纤维素和苯扎氯胺，搅拌使其分散完全；加入酒石酸和氢氧化钠调节PH至4.5-7；药液分装到特定喷雾瓶中，加泵头封口，即得本发明地奈德喷雾剂。实施例4本发明地奈德喷雾剂的制备本发明地奈德喷雾剂处方组成：制备方法：称取处方量的纯化水、地奈德、无水乙醇、依地酸二钠、吐温80、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(CL-611)和苯扎氯胺，搅拌使其分散完全；加入枸橼酸和枸橼酸钠调节PH至4.5-7；药液分装到特定喷雾瓶中，加泵头封口，即得本发明地奈德喷雾剂。实施例5本发明地奈德喷雾剂的制备本发明地奈德喷雾剂处方组成：物料质量百分比物料量地奈德0.05％0.5g2-苯氧基乙醇0.23％2.3g无水乙醇1.08％10.8g依地酸二钠0.05％0.5g羟丙基甲基纤维素0.48％4.8g油酸0.35％3.5g枸橼酸0.05％0.5g氢氧化钠0.11％1.1g纯化水定重至100％定重至1000g制备方法：称取处方量的纯化水、地奈德、无水乙醇、依地酸二钠、油酸、 羟丙基甲基纤维素和2-苯氧基乙醇，搅拌使其分散完全；加入枸橼酸和枸橼酸钠调节PH至4.5-7；药液分装到特定喷雾瓶中，加泵头封口，即得本发明地奈德喷雾剂。实施例6本发明地奈德喷雾剂的制备本发明地奈德喷雾剂处方组成：制备方法：称取处方量的纯化水、地奈德、无水乙醇、依地酸二钠、吐温80微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(CL-611)和2-苯氧基乙醇，搅拌使其分散完全；加入酒石酸和氢氧化钠调节PH至4.5-7；药液分装到特定喷雾瓶中，加泵头封口，即得本发明地奈德喷雾剂。实验例1地奈德喷雾剂物理稳定性试验对象：实施例1-6中制得的地奈德喷雾剂。试验方案：①高温60℃考察10天；②高低温循环4℃-40℃，考察12天；③冻融循环-20℃-40℃，考察12天；④室温25℃考察6月。检测系统：色谱柱：十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液(40：60)；检测波长：245nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μL。处理方法：取本品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷5次后，用溶剂洗净套口，充分干燥，倒置药品于加入一定了洗手液的适宜烧杯中，将套口进入吸收页面下(至少2.5cm)，喷射20次，每次喷射间隔5s并缓缓振摇。取出药瓶，用稀释剂洗净套口内外，合并入50ml棕色量瓶中，加入稀释剂(40％乙腈水溶液)约20ml，超声并振摇使地奈德完全溶解，取出放冷，加入稀释剂稀释至刻度，摇匀，经0.45μm滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液。精密移取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取地奈德对照品适量，精密称定，加稀释剂超声使溶解，并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。式中：As—供试品溶液中主峰峰面积；Ar—对照品溶液中主峰峰面积；Wr—地奈德对照品称样量，g；Cr—地奈德对照品的纯度，％；S—地奈德对照品的稀释倍数。试验结果：详见表1-3，本发明制得地奈德喷雾剂经室温放置6月、高温60℃考察10 天、长期、高低温循环和冻融循环后，物理性状稳定；活性成分分散良好；充分振摇后考察其含量均匀度符合要求。储备喷雾剂的喷雾瓶每瓶总喷次大于其标示总喷数。由此可知，本发明的地奈德喷雾剂物理稳定性良好。表1地奈德喷雾剂每瓶总喷次①实施例理论总喷次实际总喷次实施例1120120实施例2120121实施例3120121实施例4120123实施例6120119实施例6120120注①：喷雾瓶每瓶总喷次按中国药典2010年版二部附录IL规定。表2地奈德喷雾剂每喷主药含量②及含量均一性③注②：每喷主药含量按中国药典2010年版二部附录IL规定，喷射次数为20次。每喷主要含量在80％～120％之间。注③：含量均匀度考察的是喷雾剂在起始阶段、中间阶段、末尾阶段主要含量的相对标准偏差，控制限度为RSD≤5.0％。表3地奈德喷雾剂的物理性质试验例2地奈德喷雾剂化学稳定性试验对象：实施例1-6中制得的地奈德气喷雾剂。试验方案：①高温60℃考察10天；②加速40℃考察6个月；③冻融循环-20℃-40℃，考察12天。检测方法：色谱柱：ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；柱温：25℃；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；稀释剂：0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈(体积比60：40)；流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：乙腈，按下表的条件进行梯度洗脱。时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)0752525406030208035208035.017525427525处理方法：取本品1瓶，超声振摇3分钟使混匀，取内容物10.0g，精密称定，置20ml量瓶中，加入乙腈约8ml，超声振摇使主药溶解，取出放冷，加入乙腈稀释并定容，摇匀，经0.45μm滤膜滤过，续滤液作为供试品。精密移取续滤液1.0ml置100ml量瓶中，加入稀释剂(40％乙腈水溶液)稀释并定容，摇匀作为自身对照溶液。精密移取供试品和自身对照溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。试验结果：详见表4，本发明制得地奈德喷雾剂高低温循环后杂质无明显增长，经高温60℃考察10天、加速40℃考察6个月有关物质符合质量标准限度要求。由此可知，本发明的地奈德喷雾剂具有良好化学稳定性。表4本发明地奈德喷雾剂的化学稳定性注：0天为实施试验方案前的检测结果。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。当前第1页1 2 3