用于光遗传治疗的系统和方法与流程

相关申请数据本申请要求2014年7月29日提出的美国临时申请系列no.62/030,467的优先权。前述申请由此通过引用的方式完整并入本申请中。电子提交材料的通过引用方式的并入通过引用的方式完整并入与本申请同时提交的计算机可读形式核苷酸/氨基酸序列表，该序列表确定如下：2015年6月11日生成的、命名为“20041_seqlist_st25.txt”的一个156千字节ascii(文本)文件。发明领域本发明总地涉及利于体内各种水平的细胞和组织控制的系统、装置和方法，更具体地涉及用于生理干预的系统和方法，其中光可以作为输入用于已经过修饰而变得光敏的组织。发明背景估计有7千万人受到慢性疼痛的困扰。这是造成一年1千亿美元医疗费用、工作日损失和劳工补偿的原因，并且是抑郁和自杀的主要风险因素。疼痛可以分成两个一般类别：伤害感受性的和神经病理性的。在前者中，组织的机械、热或化学损伤引起伤害性感受器响应，并启动神经纤维中的动作电位。传入纤维直接或间接终于脊髓中的传输细胞(transmissioncells)上，传输细胞将信息传递给脑干和中脑。相反，神经病理性疼痛，涉及传入输入的错误编码；温和的输入通过尚未充分了解的机制产生剧烈的疼痛响应。这常常是初始伤害感受性疼痛的结果，但该疼痛不是随着初始刺激的治愈而消融，而是发展成自发性疼痛以及对轻微触碰的疼痛引发低阈值。疼痛的治疗依赖于许多因素，包括类型、诱因和位置。存在无数选择，最值得注意的是局部药剂、扑热息痛和非甾体抗炎药、抗抑郁剂、抗惊厥药、钠和钙通道拮抗剂、阿片类药物、硬膜外和鞘内镇痛、针灸和其他可替换技术、肉毒杆菌毒素注射、神经松解术、神经冷冻松解术(cryoneurolysis)、脊髓刺激、神经外科手术、射频消融(radiofrequencyablation)、外周神经刺激、经皮神经电刺激和康复疗法。存在这么多种治疗是因为每种都具有重大限制。例如，局部麻醉药阻断钠通道，防止神经元获得动作电位。然而，这种治疗的有效性受到针对疼痛神经元的特异性可以被维持的程度的限制，以避免由阻断其他感官纤维或运动纤维引起的麻木或瘫痪的副作用(以及潜在的心脏作用，如果药物通过循环系统进一步运输)。为了达到此目的，需要低剂量，从而要求频繁的药物给药。另外，不是所有类型的疼痛都对局部麻醉处理有反应，并且一些病例随着时间而变得顽固，或需要不断增加剂量。外科手术治疗，包括脊神经或颅神经根切断术(rhizotomy)、神经节切除术、交感神经切除术或thalomatomy，是最激烈的选择，适于某些严重病例。然而，来自这些处理手段的缓解作用是不可预测的；尤其是，有时候只是暂时的，并且可能涉及并发症。脊髓刺激(scs)也用于一些病例中，试图通过在邻近认为是引起疼痛的靶向脊髓区域的硬膜外空间中放置电极来限制慢性疼痛；然而，存在有限的这种技术有效性的证据。此外，因为电刺激不是选择性的，刺激会兴奋运动神经，造成颤搐。因为脊髓刺激是兴奋性的，因此患者常常感到麻刺感。尽管这些传统方法中的每一种在一些病例中是有效的，但慢性疼痛在很大程度仍然是棘手的问题。因此，明确需求如本文中所述的治疗疼痛的新方法，所述方法使得可以选择性地中断或改变神经传递，和甚至干预作为慢性疼痛发展或持久之基础的神经系统塑性变化。药理学的和直接电学的神经调节技术已经在各种干预环境中用来解决多种难题，如长时间矫形疼痛、癫痫和高血压。对神经系统的药理学操作可以靶向某些特定细胞类型，并且可以产生相对显著的生理影响，但是它们一般以分钟时间尺度发挥作用，而神经元在生理学上按毫秒时间尺度发挥作用。另一方面，电刺激技术从干预时间尺度的角度来看可以更精确，但是它们通常没有细胞类型特异性并因此可能涉及明显的临床缺点。一个称作“光遗传学”(optogenetics)的新神经干预
技术领域：
正在发展，它涉及使用光敏蛋白、以非常特异的方式向靶细胞递送相关基因的配置、和定向照射技术来产生干预工具，所述工具从时间尺度的角度看具有低的延时性，并且从细胞类型的角度看还具有高特异性。例如，光遗传技术学和技术近来已经在实验室环境下用来改变兴奋性细胞(如神经元)的膜电压电势，并用来研究这类神经元在暴露于各种波长的光之前和之后的行为。在神经元中，膜去极化导致激活瞬时电信号(也称作动作电位或“峰”(spike))，这是神经元通讯的基础。相反，膜超极化导致这类信号的抑制。通过外源表达改变神经元中膜电势的光活化蛋白，可以利用光作为触发工具以诱导抑制或兴奋。一种方法是利用天然产生的编码光敏蛋白(如所谓的“视蛋白”)的基因。这些光敏跨膜蛋白可以共价结合在生色团视黄醛上，其在吸收光后可以异构化以激活该蛋白。尤其是，发现视黄醛化合物在大部分脊椎动物细胞中是足量的，因此消除了为此目的给予外源分子的需求。在黑腹果蝇(果蝇物种)中建立了首个使用光敏信号传输蛋白用于哺乳动物神经元中光控制的基因编码系统，并且表达此类蛋白的神经元显示出响应光暴露产生去极化波和峰放电(spiking)。最近，已经发现，来自微生物的视蛋白在同一蛋白中结合光敏结构域与离子泵或离子通道，也可以介导神经信号传输，以有利于在单个易表达蛋白中更快的控制。在2002年，发现引起绿藻(莱茵衣藻(chlamydononasreinhardtii))朝向光暴露区域移动的蛋白是光敏通道；暴露于特定波长的光(对于视蛋白chr2(也称为“通道视紫红质”，在蓝光谱480nm处获得最大结果)引起膜通道打开，允许正离子，如钠离子，流入细胞中，非常像引起神经细胞放电(fire)的离子流入。各种其他兴奋性视蛋白，如volvox通道视紫红质(“vchr1”)、阶跃函数视蛋白(或“sfo”；chr2变体，可以使用蓝波长光暴露来产生延长的、稳定的、兴奋状态，并且可以使用暴露于绿波长光来逆转)；或红移光兴奋变体，如“c1v1”，已经由karldeisseroth等进行了描述，如在url:http://www.stanford.edu/group/dlab/optogenetics/sequence_info.html提供的视蛋白序列信息网站上，其内容由此通过引用的方式完整并入本申请中。视蛋白的实例描述于美国专利申请系列号11/459,638、12/988,567、12/522,520和13/577,565以及yizhar等，2011，neuron71:9-34和zhang等，2011，cell147:1446-1457中，全部由此通过引用的方式完整并入本申请中。尽管在一些临床情况中兴奋是期望的，例如用于提供相当于感觉神经刺激的感知，但相对高水平的兴奋也可以用于提供“过驱动”(overdrive)或“过度刺激”(hyperstimulation)模式的功能性相当的抑制。例如，过度刺激模式已经与辣椒素(辣椒的活性组分)一起使用，可以以阻止疼痛受体递送疼痛信号至大脑的方式，实质性地过驱动相关疼痛受体(即，在镇痛情况中)。过度刺激的临床使用的一个实例是用于电刺激膀胱排空的brindley骶神经前根刺激器(brindley等，paraplegia198220:365-381；brindley等，journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry198649:1104-1114；brindleyparaplegia199432:795-805；vanderaa等，archivesofphysiologyandbiochemistry1999107:248-256；nosseir等，neurourologyandurodynamics200726:228-233；martens等，neurourologyandurodynamics201130:551-555)。以平行的方式，使用兴奋性视蛋白方案，过度刺激或过驱动兴奋，可以提供抑制功能。已经发现，其他视蛋白方案直接抑制信号传输，没有过度刺激或过驱动。例如，光刺激盐细菌视紫红质(“nphr”)(一种氯离子泵)，可以响应黄光波长(～589nm)光照，使神经元超极化并且直接抑制电位峰。其他最近的变体(如称为“enphr2.0”和“enphr3.0”的那些)在哺乳动物细胞中呈现提高的膜靶向和光电流。光驱动质子泵，如古紫质-3(archaerhodopsin-3)(“arch”)、mac、细菌视紫红质(“ebr”)和guillardiaθ视紫红质-3(“gtr3”)，也可以用于超极化神经元并阻断信号传输。最近karldeisseroth等在例如science.2014年4月.344(6182)：420-4和jonasweitek等在science.2014年4月.344(6182)：409-12中描述了一类新通道(所述文献全部按引用并入)，其基于chr，但经修饰可以允许阳离子通过该“抑制性”通道(其可以被称作，例如但不限于，“ichr”、“ic1c2”、“chloc”或“swichr”)，该类新通道可以打开和允许大量cl-离子通过，由此更有效地使神经元超极化并且以更高的效率和灵敏度抑制该细胞。因此，这类基于chr(通道视紫红质)但经修饰可以允许阳离子而非阴离子通过的新通道，提供了更多选择。响应蓝光，该新的“抑制性”通道(ichr)打开并允许大量cl-离子通过，由此更有效地使神经元超极化并且因此以更高的效率和灵敏度抑制该细胞。当这些视蛋白转移至神经系统的神经元中时，这些神经元可以响应光发射装置递送的特定波长的光，被随意地且高效率和时间控制地激活或失活。因此，光遗传学提供了以高生物学特异性来调控回路的机会，使得只有特定的神经元群体被激活或抑制，而不影响所起的作用并非治疗预期靶标的邻近经过的轴突。这也提供了机会——通过以现有疗法不能实现的方式特异性地激活和/或失活多个神经元群体，更大程度地恢复更宽的回路功能的机会。直接超极化是模拟正常神经元抑制的一种特异的生理干预。合适的抑制性视蛋白也描述在上述按引用方式并入的文献中。此外，称为稳定化的阶跃函数视蛋白(或“ssfo”)的chr2变体，可以提供光激活离子通道功能，其通过在轴突水平的去极化阻断来抑制神经活动。这发生在去极化导致去极化膜电位时，由此钠通道被失活和峰动作电位不能产生。我们已经证明，在动物模型中，在神经性疼痛产生后使用神经内aav6递送(即，在机械痛敏发作后病毒递送)，nphr可以抑制疼痛。即，我们的光遗传学方法可以在神经损伤后递送病毒时抑制疼痛。我们还在动物模型中证明，抑制性氯通道ic1c2167c和ic1c2167t(swichr)在神经内aav6递送后可以减轻机械痛敏(allodynia)。通过证实表达ic1c2的aav8递送可以转导多个背根神经节(drg)并且抑制由慢性压迫性损伤(cci)引起的神经性疼痛，我们已经在动物模型中进一步证明了鞘内递送也是一条有前景的途径。即，使用本文中所述的神经内、鞘内和直接drg递送方法中的任一种，已经证实抑制性通道可以抑制疼痛。此外，在对侧足中观察到光介导的疼痛耐受性的提高。这证明了这种治疗性递送方法和单次注射后影响多个皮区的能力。即，aav8:ic1c2的鞘内递送已经显示出可以在单次注射后导致更广泛的转导以及响应光而抑制多个皮区中的疼痛。我们再进一步在动物模型中证明，本发明的光遗传学方法可以在至少两种不同神经性疼痛模型(慢性压迫性损伤(cci)和复杂性局部疼痛综合征(crps))中减轻疼痛。即，我们发明的光遗传学方法已经显示出可以在至少两种不同神经性疼痛模型中抑制疼痛。我们还在动物模型中证明，表达ic1c2的aav5的直接drg注射可以导致更限制的表达并且导致大鼠cci和crps模型中神经性疼痛的抑制。即，使用本发明，在至少两个不同物种中，已经证实，aav5:ic1c2直接递送至drg可以导致视蛋白表达限于相关神经元以及响应光而抑制疼痛。所有这些支持性证据强烈地表明了本发明的临床潜力。随着各种视蛋白可用于实验室的光遗传学实验，需要将此技术发展至医疗干预阶段，这不仅要求合适地选择用于兴奋和/或抑制的基于视蛋白的工具，而且还需要用于将遗传物质递送至受试患者的装置和用于可控地照射患者体内的受试组织的装置，以利用该光驱动的能力，该能力可以满足对于改进的疼痛治疗的需要。发明概述一个实施方式涉及，用于在患者传入神经系统中可控地管理疼痛的系统，其中所述患者具有已经在遗传上修饰以具有光敏性蛋白的靶组织结构，所述系统包括：被配置成直接照射至少一部分的靶组织结构的光递送元件；被配置成向光递送元件提供光的光源；和可操作地与光源偶联的控制器；其中靶组织结构包含患者的感觉神经元；其中控制器被配置成自动操作以用辐射照射靶组织结构，从而靶组织结构中包含的细胞的膜电位可以至少部分地由于所述光敏蛋白暴露于光照而得到调节。患者的靶组织结构部分可以选自：脊髓、神经细胞体、神经节、背根神经节、传入神经纤维、传入神经束、传入神经末梢、感觉神经纤维、感觉神经束、感觉神经末梢、感觉感受器(sensoryreceptor)、游离神经末梢、机械刺激感受器(mechanoreceptor)和伤害感受器。施加器可以被设置成照射靶组织结构，施加器由至少光递送件和传感器组成，其中传感器配置成：产生代表靶组织或其环境的状态的电信号；和将信号递送至控制器，其中控制器进一步被配置成可以对来自传感器的信号作出解释和调节至少一个光源输出参数，从而使信号维持在所需范围内，其中光源输出参数可以选自：电流、电压、光功率(opticalpower)、辐照度、脉冲持续时间、脉冲间隔时间、脉冲重复频率和占空比(dutycycle)。传感器可以选自：光学传感器、温度传感器、化学传感器和电传感器。控制器可以进一步配置成以脉冲方式驱动光源。电流脉冲的持续时间可以在1毫秒至100秒的范围内。电流脉冲的占空比可以在99％至0.1％的范围内。控制器可以对患者输入作出响应。系统可以进行配置，使得患者输入可以引发电流的递送。可以进一步配置电流控制器，以控制一个或多个选自以下的变量：电流幅值、脉冲持续时间、占空比和递送的总体能量。光递送元件可以放置在神经或神经束圆周的大约60％处。光递送件可以放置在患者体内。光递送件可以放置在患者体外。光敏蛋白可以是视蛋白蛋白质。视蛋白蛋白质可以选自：去极化视蛋白、超极化视蛋白、刺激性视蛋白、抑制性视蛋白、嵌合视蛋白和阶跃函数视蛋白。视蛋白蛋白质可以选自：nphr、enphr1.0、enphr2.0、enphr3.0、swichr、swichr2.0、swichr3.0、mac,mac3.0、arch、archt、arch3.0、archt3.0、ichr、chr2、c1v1-t、c1v1-tt、chronos、chrimson、chrimsonr、catch、vchr1-sfo、chr2-sfo、chr2-ssfo、chef、chief、jaws、chloc、slowchloc、ic1c2、ic1c22.0和ic1c23.0。可以使用病毒将光敏蛋白递送至靶组织。病毒可以选自：aav1、aav2、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、慢病毒和hsv。病毒可以含有编码视蛋白蛋白质的多核苷酸。多核苷酸可以编码转录启动子。转录启动子可以选自：camkiia、hsyn、cmv、hb9hb、thy1和ef1a。病毒构建体可以选自：aav5-hsyn-enphr3.0、aav5-cag-enphr3.0、aav5-hsyn-arch3.0、aav5-cag-arch3.0、aav5-hsyn-ic1c23.0、aav5-cag-ic1c23.0、aav5-hsyn-swichr3.0、aav5-cag-swichr3.0、aav6-hsyn-enphr3.0、aav6-cag-enphr3.0、aav6-hsyn-arch3.0、aav6-cag-arch3.0、aav6-hsyn-ic1c23.0,aav6-cag-ic1c23.0、aav6-hsyn-swichr3.0、aav6-cag-swichr3.0、aav8-hsyn-enphr3.0、aav8-cag-enphr3.0、aav8-hsyn-arch3.0、aav8-cag-arch3.0、aav8-hsyn-ic1c23.0、aav8-cag-ic1c23.0、aav8-hsyn-swichr3.0和aav8-cag-swichr3.0。光源可以配置成发射波长在选自以下的波长范围内的光：440nm至490nm、491nm至540nm、541nm至600nm、601nm至650nm、和651nm至700nm。光递送元件可以包括发光二极管(led)。病毒可以递送至不同于靶组织结构的解剖位置。这样的解剖位置可以选自：脊髓、神经细胞体、神经节、背根神经节、传入神经纤维、传入神经束、传入神经末梢、感觉神经纤维、感觉神经束、感觉神经末梢和感觉感受器。附图简述图1描述，根据本发明的用于光遗传治疗人的技术的一个实施方式。图2a和2b描述，根据本发明的用于光遗传治疗人的注射方案的一个实施方式。图3描述，用于光遗传治疗人的本发明系统水平组件方案的一个实施方式。图4a和4b描述可以用于本发明实施方式中的各种视蛋白蛋白质的活化波长和时间图。图4c描述，可以用于本发明实施方式中的各种led的led规格表。图5描述，用于光遗传治疗人的本发明光照方案的一个部分的实施方式。图6描述，可以应用于本发明实施方式中的光功率密度。图7描述，可以应用于本发明实施方式中的辐照度vs.几何学。图8-28描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光递送方案的实施方式的各方面。图29a和29b描述，可以根据本发明用于干预神经根的光遗传治疗系统的系统水平部署。图30a-37描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光递送方案的实施方式的多个方面和相关事项与数据。图38a-48q描述，示例性视蛋白、信号肽、信号序列、er输出序列和运输(trafficking)序列的氨基酸序列，以及编码champ的多核苷酸序列。图49-50c描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光递送方案的实施方式的多个方面和相关事项与数据。图51a-52d描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的、与神经内注射相关的实施方式的多个方面。图53a-53j描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的、与装置植入相关的实施方式的多个方面。图54a-54j的表和图包含了对至少一些本文中所述的视蛋白的描述。图55-76描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光遗传治疗实施方式的多个方面。图77至84描述，用于疼痛干预的光遗传治疗实施方式的多个方面。图85示意性描述了典型患者中的疼痛途径。图86显示，不同类型的疼痛、其分类和一些示例性临床适应症。图87示意性描述外周神经性疼痛的机理。图88示意性描述光递送至靶组织的方式。图89描述，多毛和光滑皮肤的神经位置和分布。图90描述，皮肤的光学实体模型。图91描述，对于两个不同曝光直径，通过皮肤深度的注量率(fluencerate)。图92描述，对于两个不同光学方案，通过皮肤深度的注量率。图93-96描述，对于两个不同处理波长，通过不同皮肤类型的注量率。图97描述，对于两个不同处理波长，通过深色皮肤深度的注量率。图98和99描述，根据本发明用于疼痛干预的光遗传治疗系统的示例性系统水平部署。图100a至100d描述，照射表面的装置。图101至103描述，根据本发明用于疼痛干预的光遗传治疗系统的示例性系统水平部署。图104a至108g描述，本发明实施方式的临床前测试的多个方面。发明详述参照图1，从高层次的视角看，基于光遗传学的神经调节干预涉及：确定可以通过光遗传兴奋和/或抑制来促进的所需神经系统功能调节(2)；接着选择患者内的神经解剖结构源来提供这样的结果(4)；递送有效量的多核苷酸，所述多核苷酸编码可以在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白(6)；等待一段时间来确保足够部分的靶神经解剖结构可以确实表达在暴露于光时驱动电流的该光响应性视蛋白(8)；以及将光递送至靶神经解剖结构，以便通过其中光响应性视蛋白的存在，引起所述神经解剖结构受控的、特异性的兴奋和/或抑制(10)。如上所述，基于光遗传学的神经调节干预涉及：确定可以通过光遗传兴奋和/或抑制来促进的所需神经系统功能调节；接着选择患者内的神经解剖结构源来提供这样的结果；递送有效量的多核苷酸，所述多核苷酸编码可以在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白；等待一段时间来确保足够部分的靶神经解剖结构可以确实表达在暴露于光时驱动电流的该光响应性视蛋白；以及将光递送至靶神经解剖结构，以便通过其中光响应性视蛋白的存在，引起所述神经解剖结构受控的、特异性的兴奋和/或抑制。尽管转基因动物的研发和使用已经用于解决上述一些难题，但这样的技术不适用于人类医疗中。需要可以将光响应性视蛋白体内递送至细胞的方式；存在多种可以用于实现这一目标的潜在方法。这些包括病毒介导的基因递送、电穿孔、光穿孔(optoporation)、超声波、水力递送，或通过直接注射或通过其他促进剂(如阳离子脂质或聚合物)补充来引入裸dna。对于在靶神经解剖结构中强有力的表达水平，病毒表达系统具有高拷贝数以及实施快速且多样的双重优势。通过启动子选择(如果启动子是小而特异性的)，通过局部靶向，和通过限制特定细胞或细胞投射的视蛋白激活(即，通过靶向光照)，用病毒可以获得细胞特异性。在一个实施方式中，通过yizhar等，2011，neuron71：9-34中所述的方法来靶向视蛋白。此外，不同血清型的病毒(通过病毒衣壳或外壳蛋白赋予)将显示出不同的组织向性。慢病毒和腺相关病毒(“aav”)载体已经成功用于将视蛋白引入小鼠、大鼠和灵长类动物脑中。其他载体包括但不限于，具有逆向转运蛋白(例如，狂犬病病毒g蛋白)的假型马传染性贫血病毒和单纯疱疹病毒(“hsv”)。另外，这些在相对长的时间段中是充分耐受的并且高表达，没有报道的副作用，给长期治疗模式提供了机会。例如，慢病毒可以使用标准组织培养和超离心技术容易地生产，而aav可以可靠地由各单独的实验室或通过核心病毒机构产生。由于其安全特征，aav是优选载体，并且aav血清型1和6已经显示出在灵长类中肌内注射后感染运动神经元。另外，aav血清型2已经显示出在人类患者中表达并且是充分耐受的。aav6可以是用于神经内注射的优选血清型，因为已经在啮齿动物中证明了在神经注射后其优先感染伤害感受性纤维。aav8可以是用于鞘内注射的优选血清型，因为已经在啮齿动物、狗和猪中证明了在腰椎穿刺后其有效地转导drg神经元。aav5可以是用于直接drg注射的优选血清型，因为注入啮齿动物和灵长类动物大脑中时其具有高神经向性，而且，对于通路轴突具有低向性，这对于限制自如下运动神经元的表达是重要的，所述运动神经元具有邻近drg的通路轴突。aav2也可以是用于直接drg注射的优选血清型，因为已经有人神经实质注射aav2的经验，而且，其对于通路轴突具有有限的向性。病毒表达技术，通常包括递送包装在重组病毒载体内的编码所需视蛋白和启动子/催化剂序列的dna，已经成功地利用在哺乳动物中，用来有效转染靶神经解剖结构和将遗传物质递送至靶神经元的胞核，由此诱导这类神经元产生光敏蛋白，所述光敏蛋白迁移遍布神经元细胞膜，在那里，它们对于干预系统的照明部件是功能上可接近的。典型地，病毒载体将包装所谓的“视蛋白表达盒”，所述视蛋白表达盒将含有视蛋白(例如，chr2、nphr等)和经选择可以驱动该特定视蛋白在靶细胞组中表达的启动子。在腺相关病毒(或aav)的情况下，目的基因(视蛋白)可以处于仅具有一个视蛋白表达盒的单链形式中，或处于自身互补结构中，所述自身互补结构具有序列上彼此互补并由发夹环连接的两个拷贝视蛋白表达盒。自身互补性aav被认为更稳定，显示较高表达水平，并且显示出较快的表达。启动子可以赋予靶组织特异性，如在人突触蛋白启动子(“hsyn”)或人thy1启动子(“hthy1”)情况下，允许在其控制下的基因在神经元中表达蛋白质。另一个实例是钙/钙调蛋白依赖性激酶ii启动子(“camkii”)，其允许在其控制下的基因只在兴奋性神经元(神经元群体的一个子集)中表达蛋白质。备选地，可以利用遍在启动子，如人巨细胞病毒(“cmv”)启动子或鸡β-肌动蛋白(“cba”)启动子，其均不是特别神经特异性的，并且均已经在基因治疗试验中安全地用于神经变性病。携带视蛋白的病毒构建体可以针对特定的神经元群体进行优化，而不限于这些举例说明性实例。对于在靶神经解剖结构中强有力的表达水平，病毒表达系统具有高感染性/高拷贝数以及实施快速且多样的双重优势。通过启动子选择(如果启动子足够小、特异且强)，通过局部靶向病毒注射(如在下文中进一步详细讨论的)，和通过限制特定细胞或细胞投射的视蛋白活化(即，通过靶向光照)(也如在下文中进一步详细讨论的)，用病毒可以获得细胞特异性。在一个实施方式中，通过yizhar等，2011，neuron71：9-34中所述的方法来靶向视蛋白。此外，不同血清型的病毒(通过病毒衣壳或外壳蛋白赋予)将显示出不同的组织向性。慢病毒和腺相关病毒(“aav”)载体已经成功用于将视蛋白引入小鼠、大鼠和灵长类脑中。另外，这些在相对长的时间段中是充分耐受的并且高表达，没有报道的副作用，给长期治疗模式提供了机会。例如，慢病毒可以使用标准组织培养和超离心技术容易地生产，而aav可以可靠地由各单独的实验室或通过核心病毒机构产生。病毒已经用于靶向许多组织结构和系统，包括但不限于下丘脑中的下丘泌素神经元、兴奋性椎形神经元、基底神经节多巴胺能神经元、纹状体gaba能神经元、杏仁核谷氨酸能神经元、前额叶皮层兴奋性神经元等，以及星形神经胶质。例如，已经表明，使用aav-递送的chr2可以控制小鼠脑干中的星形神经胶质活性并且形成一种机制，通过该机制，星形神经胶质可以将来自血液的系统信息传递至负责体内稳态的神经元，在这种情况中，直接调节操纵呼吸速率的神经元。由于其安全特征，aav是优选载体，并且aav血清型1和6已经显示出在灵长类中肌内注射后感染运动神经元。另外，aav血清型2已经显示出在人类患者中表达并且是充分耐受的。其他载体包括但不限于，具有逆向转运蛋白(例如，狂犬病病毒g蛋白)的假型马传染性贫血病毒和单纯疱疹病毒(“hsv”)。在一个或多个方案中，递送包含待在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白的病毒，可以涉及注射、输注或滴注。作为非限制性实例，在疼痛治疗方案中，递送手段可以包括组织结构注射(或输注)(即，直接进入drg和/或鞘内空间和/或靶神经及其束中)。这些注射方案中的每一种在以下进一步详细研究。在一个实施方案中，可以通过直接注射(即，注入神经自身中)来靶向神经纤维。这种方法，其可以称为“束内的”(intrafascicular)或“神经内的”注射，涉及将针放入神经束的束(fascicle)中。束内注射是一种有吸引力的方法，因为它们允许使用一次注射(例如，在神经纤维进入组织和解剖学分叉前)来特异性靶向支配相对大的靶标的那些神经元(例如，跨整个肾脏的纤维、跨皮肤的整个皮区的纤维、跨整个胃壁的纤维)。可以通过针注射相关载体溶液，其可以扩散至整个神经束中(10至1000的轴突纤维)。载体随后可以通过主动(受体介导的)或被动(跨完整膜或瞬时破坏的膜扩散)方式进入各单个轴突纤维。一旦其已经进入轴突，载体可以经由逆行运输机制递送至细胞体，如上所述。注射的次数和注射至神经的病毒剂量取决于神经的大小，并且可以从成功的转导研究来推算。例如，给小鼠的坐骨神经(大约0.3mm直径)注射0.002ml含有1×109vgaav的盐水，已经显示出导致有效的转基因递送至参与疼痛感知的感觉神经元。同样，大鼠的坐骨神经(1mm直径)注射0.010ml含有1-4×1010vgaav的盐水，也已经获得了期望的转染结果。人的三叉神经为2mm直径，从这些相关研究数据外推，可以直接注射0.05ml含有4×1010×1014vgaav的盐水至三叉神经束中，转染三叉神经，以有效地将转基因递送至这些相关疼痛神经元。这些滴定度和注射体积是举例说明性实例，并且针对每种病毒构建体-靶神经元对，可以具体确定。用于神经注射的方案将根据靶不同而改变。可以通过在皮肤上形成切口并随后通过分离肌肉、筋膜和筋腱来暴露神经，以靶向浅表神经。可以通过超声波指引的外科手术介入来靶向较深的神经(即，腹腔和胸腔的外部——如阴部神经)。可以通过腹腔镜手术方法来靶向腹腔中的神经，其中可以通过皮肤和其他结构(如腹壁)形成一个或多个小的切口，以允许外科手术装置(相机、针、工具等)插入目标解剖结构附近的位置。可以将针指引至神经(如通过相机和其他可利用的成像系统，如超声波、荧光镜、放射线成像等来观察)。在所有情况中，载体溶液可以作为单个浓注(bolus)剂量注射，或通过输注泵缓慢(0.001至0.1ml/min)注射。在神经内注射的另一个特定实例中，可以直径注射三叉神经的伤害感受性纤维，以解决神经性疼痛症状，如以上简述的。在一个实施方案中，可以通过暴露神经或经由超声波指引通过皮肤，给三叉神经直接注射aav载体溶液。一旦在神经束中，载体可以被配置成优先进入对应于介导疼痛的那些细胞的无髓鞘形成的或髓鞘形成差的纤维中。在神经内注射的另一个特定实例中，可以通过暴露神经或经由超声波指引通过皮肤，给坐骨神经注射aav载体溶液。载体可以配置成一旦进入神经束就优先进入负责痉挛症状的感觉神经元或运动神经元。在神经内注射的另一个特定实例中，可以通过暴露颈部神经，给颈部迷走神经注射aav载体溶液。一旦在神经束中，载体可以配置成优先进入相关神经纤维，所述相关神经纤维可以是介导癫痫的电刺激迷走神经治疗作用的介质。在神经内注射的另一个特定实例中，可以通过暴露颈部神经，给颈部迷走神经注射aav载体溶液。一旦在神经束中，载体可以配置成优先进入相关神经纤维，所述相关神经纤维可以是介导抑郁的电刺激迷走神经治疗作用的介质。如上所述，可以通过注入神经节，靶向外周神经的神经细胞体。神经节由外周神经系统的感觉神经元以及副交感和交感神经系统的自主神经元组成。针可以插入含有细胞体的神经节中并且载体溶液通过针注入，由此载体溶液可以扩散至整个组织并被细胞体吸收(100至1000个细胞)。在一个实施方案中，每个神经节可以使用大约0.1ml含有1×1011vg至1×1014vgaav的盐水的剂量。存在不同类型的可以被靶向的神经节。可以以选择性脊神经根切断术过程中所用方法相似的方法(即，经由脊髓的鞘内蛛网膜下腔的注射)，注射脊髓的背根神经节，但是不切断神经，可以注射背根神经节。不在腹腔中的其他神经节，如迷走神经的结状神经节，可以通过皮肤形成切口，并随后分离肌肉、筋膜和筋腱以暴露神经节来靶向。腹腔中的神经节，如肾丛的神经节，可以通过腹腔镜技术来注射，其中可以通过皮肤和腹壁形成一个或多个小的切口，以允许将外科手术装置(相机、针、工具等)插入有助于相关靶组织的进入和成像的位置中。针可以被指引至神经节中(如通过相机或其他成像设备，如超声波或荧光镜观察)。在所有情况中，载体溶液可以作为单个浓注剂量注射，或通过输注泵(0.001至0.1ml/min)缓慢注射。这些范围是举例说明性的，可以针对每个病毒-启动子-视蛋白构建体和靶神经元对，测试剂量。在神经节注射的一个特定实例中，可以给介导临床神经性疼痛的背根神经节注射aav载体溶液，优选含有对细胞体具有向性的aav载体。在神经节注射的另一个特定实例中，可以给介导不合需要的肌肉痉挛的背根神经节注射aav载体溶液。针对这个目标，可以使用对细胞体具有向性的aav载体，如本文中别处所述的。除了之前针对直接神经节注射描述的方法(即，通过用于脊神经根切断术的途径进入，但是不切断神经，而是注射病毒溶液)，我们还提出了可替代的方法，其中可以通过将造影剂施用于脊髓蛛网膜下腔，获得脊髓造影片。然后在ct指引下，导针通过中线外侧的皮肤并腹内侧地朝向drg推进。在针直接邻近drg的背面时，可以撤出导针的通管丝，可以注入更多的造影剂以验证尖端已经到达了鞘内空间的侧隐窝而没有穿透drg。然后将第二阶段套管通过导针插入，使得其可以以预定的深度(作为非限制性实例，1至2mm)穿刺drg。然后，可以通过第二个套管放置较高针号的针(32至34g)，以进一步刺入drg中。然后可以以50nl至1μl/分钟的速率通过这根针递送病毒。可以递送含有5×109vg至1×1014vgaav的5至100μl的体积。最后，可以通过局部注射或施用于组织结构表面，递送用于光遗传疗法的遗传物质。重组病毒能够在这样的局部施用或暴露后通过膜扩散并感染神经元神经末梢。实例是皮肤上局部施用后感觉纤维的感染，这已经在疼痛治疗研究中证实。同样，使用悬浮于凝胶中的载体溶液，已经提高了病毒载体的局部施用效率。在一个实施方案中，可以将载体悬浮在凝胶中并且施用(例如，擦拭、涂抹、注射或喷雾)于具有高密度的浅表靶神经纤维的组织表面。使用这样的实施方案，载体将通过凝胶扩散并经由扩散跨完整神经纤维膜而感染神经纤维。使用腹腔镜技术可以实现内部局部施用，其中可以形成一个或多个通过皮肤和其他相关组织结构(如腹壁)的小切口，以允许插入外科手术装置(相机、针、工具等)。可以将针指引至靶组织(如通过相机或其他成像设备观察)。在所有情况中，载体可以与凝胶(例如，由johnson&johnsoncorporation依据商品名“kyjelly”销售的产品)混合并随后喷、涂抹或注射在相关组织的表面上。可以使用大约0.1ml含有1×1010vg至1×1014vgaav的盐水的剂量来覆盖每1cm2区域。这些范围是举例说明性的，并且针对与靶神经元配对的每个病毒-启动子-视蛋白构建体，可以测试剂量。在局部施用的一个特定实例中，可以施用溶液或凝胶来感染皮肤的靶传入神经纤维，如，但不限于，驻留在真皮上部和表皮中的游离神经末梢。或者，也可以在组织表面上使用图2a和2b中所示的微穿刺设备，来引入遗传物质和/或病毒载体。回溯图1，将多核苷酸递送至靶神经解剖结构后(6)，通常需要一段表达时间来确保足够部分的靶神经解剖结构表达光响应性视蛋白(在暴露于光后驱动电流)(8)。该等待时长可以例如包括约1个月至6个月的时间段。在这个时间段后，光可以递送至靶神经解剖结构以促进所需的治疗。光递送可以采用许多不同方案形式，包括透皮方案、可植入方案、使用多种照射波长的方案、脉冲方案、组织界面等，以下将作进一步详细描述。参照图2a和2b(两者是显示横断解剖面(n)和治疗装置的横断面视图的端视图，治疗装置在正交视图中，可以例如是矩形、梯形或椭圆形(即，使得接触时其可以给解剖结构n提供足够的暴露区域))，可以使用针或针样注射结构的矩阵(22)，以围绕神经(20)、神经束、被神经纤维包绕的血管、或需要注射的其他稍圆柱状的靶解剖结构的圆周方式，注射载体溶液或凝胶。如图2a中所示，挠性或可变形壳体(24)可以具有这样的特征——挠曲脊件(spinemember)(26)，其配置成使壳体偏向于形成圆柱形(即，像护腕)、弓形、螺旋或螺形，没有其他抗衡荷载，例如，有角度的stylette。例如，挠曲脊件可以包含超合金，如镍钛诺(nitinol)，其可以通过热处理配置，以预先偏向以采取这种圆柱形、弓形、螺旋或螺形。所述的壳体(24)实施方式还涉及两个内嵌囊：注射囊(36)，其在注射件的矩阵(22)和注射存储器之间通过流体导管(16)(如管或柔性针)流体连接；以及机械矫直囊(38)，其通过流体导管(18)(如管或柔性针)与矫直压力存储器(14)流体连接。优选两个流体导管(16，18)通过可拆卸连接件(32，24)而可拆卸地连接至相应的囊(36，38)，其可以通过手动将导管(16，18)拉离壳体(24)来拆下。壳体(24)可以插入，例如通过孔口插入腹腔镜工具、套管或导管中，并插至图2a中所示的位置，其中矫直囊(38)被完全加压以使壳体偏向于所示的扁平状态，其中末端由于压力向下旋转(28)，其中所述压力通过矫直压力存储器(14)施加(例如，使用可操作连接的注射器或可控泵)，并通过相连导管(18)功能性地递送。矫直的壳体(24)处于相对于靶解剖结构(20)所需的位置时(优选使用一种或多种显像设备，如腹腔镜相机、超声导管、荧光镜等确定)，可以可控制地降低矫直压力存储器(14)中的压力(例如，在一个实施方式中，可以简单地将相连导管18与连接件34断开)，以便允许壳体(24)的末端，由于该预弯偏向的挠曲脊元件(26)施加的现不被抵消的弯曲负荷，而弯曲并向上旋转(30)和围绕解剖结构(20)。图2b描述了开始向上旋转并围绕(30)解剖结构(20)的末端。随着完全旋转，挠性壳体优选将以弓形、护腕形、螺旋或螺形构造基本上围绕至少一部分的解剖结构(20)，其中针矩阵(22)的界面直接对着解剖结构(20)的外表面，此后，可以可控地增加注射存储器(12)内的压力(例如，使用输注泵或注射器)，以向解剖结构(20)注射所需的溶液或凝胶。在一个实施方式中，可能希望，壳体留在合适的位置作为假体；在另一个实施方式中，可能希望，在成功注射后除去壳体。在前一种情况中，在一种变化方案中，壳体还可以包括光递送界面，如以下所述的(即，除了挠曲脊26、矫直囊38、注射囊36和针矩阵22，壳体24还可以包括一个或多个光递送纤维、透镜等，如以下所述，以有助于相关遗传物质注射后的光治疗)。在在注射后除去壳体的后一种情况中，矫直压力导管(18)将保持连接矫直囊(38)，使得完成注射后，矫直存储器(14)内的压力可以再次可控地提高，由此将壳体转回(28)至如图2a中所示的扁平构造，使得其随后可以离开受试解剖结构(20)。在一个实施方案中，针矩阵(22)可以存在于相对于支持性壳体(24)可移动的或可弯曲的膜或层上，并且可以在注射压力没有升高时偏向于朝壳体(24)方向内收，在注射压力升高时相对于支持性壳体(24)偏向于更为凸出；换句话说，为了帮助递送和收回(即，使得壳体24可以相对于其他邻近组织移动，而不会无意地刮伤、擦伤、损伤或刺伤这些组织)，在注射压力相对低时，注射结构可以配置成凹进壳体中。还可能希望，注射后使针矩阵(22)收回，以通常防止在移出壳体(24)的情况下在壳体(24)退出时的组织创伤，或防止纤维组织包裹靶组织结构——这可与相对粗糙的或留置的外来物体的存在相关或因该外来物体的存在而被加速。实际上，在一个实施方式中，其中壳体(24)保留在合适的位置(例如，作为照射/光施加器平台)，针矩阵(22)可以包含由于可吸收性质而通常用于外科手术中的生物可吸收物质，如plga，并且可以配置成在完成注射后的短时间内溶解和/或吸收掉。参照图3，合适的光递送系统包括配置成向靶组织结构提供光输出的一个或多个施加器(a)。光可以在施加器(a)结构自身内部、或在借助一个或多个递送段(ds)与施加器(a)可操作连接的壳体(h)内部、或在壳体(h)和施加器(a)之间的位置产生。当光不在施加器自身内生成时，一个或多个递送段(ds)起到传输或引导光至施加器(a)的作用。在光于施加器(a)内生成的实施方式中，递送段(ds)可以仅包含电连接器以向光源和/或其他部件提供电力，所述光源和/或其它部件可以位于壳体(h)远端或远离壳体(h)。所述一个或多个壳体(h)优选地配置成可以给光源提供电力和操作其他的电子电路，例如包括遥测、通讯、控制和充电子系统。外部编程器和/或控制器(p/c)装置可以配置成从患者的外部借助通讯连接(cl)可操作地与壳体(h)连接，其中可以配置所述通讯连接以促进编程器和/或控制器(p/c)装置和壳体(h)之间的无线通讯或遥测(如借助透皮感应线圈方案)。编程器和/或控制器(p/c)装置可以包含输入/输出(i/o)硬件和软件、存储器、编程界面等，并且可以至少部分地由微控制器或处理器(cpu)运行，所述微控制器或处理器可以容纳于可以是单独系统的个人计算系统内部，或配置成可操作地与其他计算系统或存储系统连接。参照图4a和4b，如上所述，可以获得多种视蛋白方案，以响应各种波长的光暴露而提供兴奋性和抑制性功能。图4a描述了波长和三种不同视蛋白的激活；图4b强调了各种视蛋白还具有临床上可以利用的时域激活特征；例如，已知某些阶跃函数视蛋白(“sfo”)具有光刺激后持续到30分钟范围的激活。参照图4c，可商业上获得多种发光二极管(led)用于以相对低的功率提供多种波长的光照。如上文描述，参考图3，在一个实施方式中，光可以在壳体(h)内部生成并借助递送段(ds)传输至施加器(a)。光也可以在多种方案中在施加器(a)处或内部产生。在这类方案中，递送段(ds)可以由无光传输能力的电引线或电线组成。在其他实施方式中，光可以使用递送段(ds)递送，以在施加器(a)的凸点(tip)或沿着递送段(ds)本身的一个或多个凸点处(例如，在一种情况下ds可以是光纤激光器)递送至受试组织结构。参照图4c，led(或备选地，“iled”，以指示这种无机系统和有机led之间的区别)一般是半导体光源，并且可获得亮度相对高的、发射波长跨可见、紫外和红外的版本。当发光二极管为正向偏置(开启)时，电子能够与电子空穴在装置内复合，以光子的形式释放能量。这种效应称作电致发光，光的颜色(对应于光子的能量)由该半导体的能隙决定。led经常占用面积小(小于1mm2)并且集成式光部件可以用来形成其辐照模式。在一个实施方式中，例如，可以利用由creeinc.制造并包含在20ma提供24mw的碳化硅装置的led变体，作为光照源。有机led(或“oled”)是这样的发光二极管，其中发射电致发光层是响应于电流发射光的有机化合物薄膜。这种有机半导体材料层位于两个电极之间，所述电极可以制造成柔性的。这些电极的至少一个可以制造为透明的。可以制造不透明电极以在光学施加器上沿外表面充当反射层，如下文将进一步解释的。oled的固有柔性(flexibility)导致它们可以用于与其靶贴合或与柔性或可拆卸基底连接的光施加器(如本文所述的那些)，如参考图2a-2b在上面描述的以及在下文进一步详述的。然而，应当指出，由于它们相对低的热传导性，oled一般比无机led每单位面积发射更少的光。可以用于本文所述的本发明系统的实施方式的其他合适光源包括，聚合物led、量子点、发光电化学电池、激光二极管、垂直腔面发射激光器和水平腔面发射激光器。聚合物led(或“pled”)以及发光聚合物(“lep”)涉及，当与外部电压连接时发射光的电致发光导电聚合物。其以薄膜形式用于全谱彩色显示器。聚合物oled相当高效并且对于产生的光量而言需要相对少量的功率。量子点(或“qd”)是拥有独特光学特性的半导体纳米晶体。它们的发射颜色可以从可见光谱调节至红外光谱。它们以类似于oled的方式构建。发光电化学电池(“lec”或“leec”)是从电流产生光(电致发光)的固态装置。lec通常可以由两个电极组成，所述两个电极由含有可动离子的有机半导体连接(例如，“夹心”)。除了可动离子之外，它们的结构与oled的结构十分相似。lec具有oled的大部分优点，以及一些额外优点，包括：·该装置不依赖于电极的功函数的差异。因此，电极可以由相同的材料(例如，金)制成。类似地，该装置仍可以在低电压下运行；·已经使用最近开发的材料如石墨烯或碳纳米管和聚合物的掺合物作为电极，从而消除将氧化铟锡用于透明电极的需要；·主动电致发光层的厚度不是装置运行的关键，并且lec可以用相对价廉的印刷过程印刷(其中可能难以控制薄膜厚度)。可获得具有各种输出颜色或波长的半导体激光器。也存在适用于本发明应用的多种不同方案。氮化铟镓((inxga1-xn或仅ingan)激光二极管在405nm、445nm和485nm处具有高亮度输出，其适用于chr2的激活。取决于材料的带隙，发射波长可以通过gan/inn比控制；对于0.2in/0.8ga为紫-蓝色420nm，对于0.3in/0.7ga为蓝色440nm，对于更高比率则至红色，并且发射的波长还可以通过一般在2–3nm范围内的ingan厚度控制。激光二极管(或“ld”)是这样的激光器，其主动介质是与发光二极管中存在的半导体相似的半导体。最常见类型的激光二极管形成自p-n结并由注入的电流供能。前述装置有时称作注入激光二极管，以将它们与光泵浦激光二极管区别。可以通过在晶体晶片表面上掺杂一个极薄层，形成激光二极管。可以掺杂晶体以产生n型区和p型区，一个在另一个之上，从而产生p-n结或二极管。激光二极管形成更大的半导体p-n结二极管类别的子集。跨激光二极管的正向电偏置造成两种电荷载流子——空穴和电子——从p-n结的对侧“注入”耗尽区。空穴从p掺杂半导体注入，而电子从n掺杂半导体注入。(在n型和p型半导体物理接触的任何位置处它们之间的电势差会导致缺少任何电荷载流子的耗尽区形成。)由于在供能大部分二极管激光器时使用电荷注入，所以这类激光器有时称作“注入激光器”或“注入激光二极管”(“ild”)。由于二极管激光是半导体装置，所以它们也可以划归为半导体激光器。任一个名称均将二极管激光器与固态激光器区分。驱动一些二极管激光器的另一种方法是光泵浦的使用。光泵浦半导体激光器(或“opsl”)使用iii-v半导体芯片作为增益介质，并使用另一个激光器(经常是另一个二极管激光器)作为泵浦源。opsl提供超过ild的几个优点，特别地在波长选择和缺少来自内部电极结构的干扰方面。当电子和空穴在相同区域存在时，它们可以复合或“湮灭”，结果是自发发射——即，电子重新占据空穴的能态，发射出能量等于所涉及的电子态和空穴态之差的光子。(在常规半导体结二极管中，从电子和空穴复合释放的能量作为声子(即，晶格振动)而不是作为光子被带走)。自发发射赋予低于激光阈值的激光二极管类似于led的特性。自发发射对启动激光振荡是必要的，但是一旦激光振荡，则它是几个低效率来源中的一个。光子发射半导体激光器和常规光子发射(非发光)半导体结二极管之间的区别在于使用不同类型的半导体，其物理和原子结构赋予光子发射的可能性。这些光子发射半导体是所谓的“直接带隙”半导体。作为单元素半导体的硅和锗的特性具有不以允许光子发射的所需方式对准的带隙，该带隙不认为是“直接的”。其他材料，所谓化合物半导体，具有与硅或锗实际上相同的晶体结构，但是利用以棋盘样方式交替排列的两种不同原子以破坏对称性。交替方式中材料之间的过渡产生临界“直接带隙”特性。砷化镓，磷化铟，锑化镓和氮化镓都是可以用来产生发光的结型二极管的化合物半导体材料的例子。垂直腔面发射激光器(或“vcsel”)具有沿着电流方向而非如常规激光二极管中那样垂直于电流的光学腔轴。如图所示，与侧向尺度相比，有源区长度非常短，从而辐射从腔的表面而不从其边缘发出。在腔的末端处的反射器是由多个交替高低折射率的四分之一波长厚的层制成的介电镜。vcsel允许产生一体化光学结构。水平腔面发射激光器(或“hcsel”)将标准边缘发射型激光二极管的功率和高可靠性与垂直腔面发射激光器(vcsel)的低成本和易于封装相结合。它们还适用于集成的芯片上光电或光子封装。在存在光遗传通道的神经膜处，所需要的辐照度为0.05-2mw/mm2级别并且取决于许多要素，如视蛋白通道表达密度、激活阈值等。可以通过用绿光或蓝光照射神经元，激活神经元内部常驻的修饰型通道视紫红质-2，所述绿光或黄光具有约400nm和约550nm之间的波长，并且在一个实例中约473nm波长，同时强度在约0.5mw/mm2和约10mw/mm2之间，如在约1mw/mm2和约5mw/mm2之间，并且在一个实例中约2.4mw/mm2。尽管激发谱可以不同，但是相似的曝光值也适用于其他视蛋白，例如nphr和ic1c2。因为大部分表达视蛋白的靶含于组织或其他结构内部，所以从施加器发射的光可能需要具有更高强度以在靶本身处达到必要值。光强度或辐照度损失，主要因为光在组织(其是一个浑浊介质)中的散射所致。还存在内源发色团如血液的寄生吸收，其也可以削弱靶暴露量。因为这些效应，对于本文所述的大部分情况，在施加器输出处所需要的辐照度范围在1–100mw/mm2之间。参考图5，例如，实验已经显示，对于1mm直径神经束(n)单侧暴露于光纤(of)照明(i)，测量的响应(以任意单位)vs.辐照度(或光功率密度，以mw/mm2计)是渐进的，如图6描述的曲线中所显示。对于该特定方案的视蛋白、表达密度、光照几何学和脉冲参数，超过20mw/mm2没有可察觉改善。然而，我们可以使用这个结果衡量具有相似光学特性和视蛋白表达密度的其他靶的辐照度要求。图6中的数据可以用于神经物质的漫射近似光学模型，其中辐照度(i)服从以下关系，i＝ioe-(qμz)。所得到的表达与以下实验数据良好符合，并且这个结果在图7的曲线图中给出。下文进一步讨论细节。光学穿透深度δ是造成光衰减到其初始值的e-1(～37％)的组织厚度，并且通过以下漫射近似给出。其中μa是吸收系数，并且μs’是约化散射系数。约化散射系数是并入散射系数μs和各向异性g的集总特性：μs'＝μs(1-g)[cm-1]。μs'的目的是描述光子在步长1/μs'[cm]的随机游走下的漫射，其中每一步涉及各向同性散射。如果在吸收事件之前存在许多散射事件，即μa<<μs'，这种描述等同于使用许多小步1/μs描述光子运动，其中每一小步都仅涉及部分偏转角θ。散射的各向异性g有效地是散射角θ的期望值。另外，“漫射指数，”μeff是含有关于材料的吸收和散射的总信息的集总参数，μeff＝sqrt(3μa(μa+μs’)。大脑皮层是表层灰质(高比例的神经细胞体)和内部白质(负责轴突之间通讯)。白质呈现白色，原因是由围绕轴突的髓鞘形成的多个层——其是脑中高的、非均质的和各向异性的散射特性的来源，白质是适用于神经组织光学计算的替代物，具有公布的光学特性，如下面给出的猫白质的光学特性。λ[nm]μs[cm-1]μa[cm-1]gμs’[cm-1]μeff[cm-1]δ[cm]63352.61.580.8010.527.50.14514----10.90.091488----13.30.075如稍早描述，组织中的一维辐照度曲线i服从以下关系，i＝ioe-(qμz)，其中q是光学中性物质如间质液或生理盐水包围的表征材料的体积分数。在多数神经的情况中，可以从横断图像估计q＝0.45。组织的光传输特性导致穿过靶或包围该靶的组织的辐照度指数下降(忽略时域展宽(temporalspreading)，其对本申请而言无足轻重)。上述曲线包含了理论和模型之间的良好符合性，从而验证本发明方法。还可以看到，(如通过以上光学参数计算的)光学穿透深度，与上述实例中测量响应vs.辐照度的实验观察结果，相当好地吻合。另外，如已经在本文描述的，利用多方向光照可以起到削减这种需求的作用，并且因此靶半径而不是直径可以被视为限制性几何学。例如，如果从2个对侧面而不是仅从一个侧面照射1mm神经的上述情况，则我们可以看到，将仅需要～6mw/mm2的辐照度，因为靶组织的有效厚度现在是其原本厚度的1/2。应当指出，这不是简单线性系统，否则辐照度值将本来是20/2＝10mw/mm2。此不一致性在于光子传输过程的指数性质，这导致入射功率在辐照场的尽头严重缩减。因此，对于深处的、厚的和/或埋入的组织靶，可以提供效率优势的照射方向个数，受到实际的限制。一个非限制性实例，当被环绕照射时，2mm直径神经靶可以视为1mm厚的靶。以下作为一组非限制性实例，给出了一些关键神经的大小值。阴部神经的主干的直径为4.67±1.17mm，而尺神经的分支的直径范围为约0.7-2.2mm和颈部的迷走神经为1.5-2.5mm。环绕的和/或宽的光照可以用来对不能直接抵达的封闭靶和/或较大结构实现电学和光学有效的光遗传靶激活。这在图8中示出，其中光纤of1和of2分别以光照场i1和i2从正好相对侧照射靶组织结构(n)。可替代地，可以延长光照的物理长度以提供对表达的视蛋白蛋白质的更充分光激活，同时不存在与局限至较小区域的强光照相关的相当热累积。也就是，能量可以散开到更大面积，以减少局部温度升高。在又一个实施方式中，施加器可以含有温度传感器，如rtd、热电偶或热敏电阻器等，以向壳体中的处理器提供反馈，从而确保温度不过度升高，如下文进一步详细讨论。从以上实例，如前文，当将半径视为靶组织厚度时，如使用上述曲线可以看到的，可以使用≥5.3mw/mm2的外部表面辐照度，借助稍后描述的光施加器，名义上环绕地照射激活2.5mm直径迷走神经内部的神经元或神经元组(一个或多个)。但是，相对于2.5mm靶直径或厚度所需要的28mw/mm2，这明显改善。在这种情况下，因为靶表面积已经增加，可以使用来自以上实施方式的2组对向光照系统，配置该系统以使用光纤of3和of4提供光照场i3和i4，如图9中所显示。在设计光遗传系统时还存在待理解和考虑的热问题，过度辐照将成比例地引起大的温度上升。因此，考虑到，对常规电刺激装置或“e-stim”装置所允许的温度升高，应用的监管限制是δt≤2.0℃，故可能有益的是，对埋在组织中具有大于～2mm有效深度的靶，提供更直接的光到达。如上文描述，适用于本发明的光施加器可以按多种方式配置。参考图10a-10c，描绘了具有弹簧样几何形状的螺旋施加器。这种方案可以被配置，以容易地随与其暂时或永久连接的靶组织结构(n)，如神经、神经束、血管或其他结构，一起弯曲和/或与之贴合。这种方案可以通过将该结构“拧”到靶上或“拧”到包围靶或与靶连接的一个或多个组织结构上，而与靶组织结构(n)连接。如图10a的实施方式中所显示的，波导管可以连接至递送段(ds)或是递送段(ds)的连续部分，并且可以与施加器(a)分开，因为它可以借助连接器(c)与施加器连接。可替代地，它可以在无连接器的情况下附着至施加器部分并且是不可拆卸的。这两个实施方式还相对于本文所述的外科手术进行描述。连接器(c)可以配置成充当递送段(ds)远端和施加器近端均插入其中的滑配式套管。在递送段是光导管(如光纤)的情况下，它优选地应当与施加器波导管相比或多或少尺寸缩减以允许轴不对准。例如，可以使用50μm芯直径光纤作为递送段(ds)以和施加器(a)中的100μm直径波导管连接。这种50μm轴公差完全在现代制造实践(包括加工和模制工艺)的能力范围内。术语波导管在本文中用来描述光导管，除了光的输出耦合(尤其以照射靶)外，所述光导管将限制光以(名义上)在其内部传播。可以将生物相容性胶粘剂应用于连接器(c)的末端以确保连接的完整性。可替代地，连接器(c)可以配置成是施加器或递送装置的连续部分。在光源位于施加器处的情况下，连接器(c)还可以提供密封的电连接。在这种情况中，它还可以起到容纳光源的作用。为了有效的光传输，可以使得光源与施加器的波导管对接耦合。连接器(c)可以与递送段或施加器连续。可以将连接器(c)制成带多个内叶的横断面形状，从而它可以更好起到将递送段集中到施加器的作用。在这个实施方式中，施加器(a)还包含近端接合点(pj)，所述近端接合点定义与靶神经光学靠近的施加器段的始端。也就是，pj是被良好定位并适合提供光输出到靶上的施加器光导管上的近端位置(相对于光行进入施加器的方向)。在这个实例中，仅pj之前的段是弯曲的，以向整体装置提供更多线性方面(例如，在施加器沿神经部署时可能要求的)，而且不必非常适合于靶照射。另外，这个示例性实施方式的施加器还包含远端接合点(dj)和内表面(is)及外表面(os)。远端接合点(dj)代表仍被良好放置并适于照射靶组织的施加器的终位置。然而，施加器可以延伸超出dj，光照不旨在超出dj。也可以将dj制成反射部件，如镜子、后向反射器、漫反射器、衍射光栅、光纤布拉格光栅(“fbg”-下文参考图12进一步描述的)或其任意组合。例如，由baso4或其他这类惰性非发色化合物的包封“泡”制成的积分球，当放置在施加器波导管远端时，可以起到漫反射器的作用。这种散射元件还应当远离靶区域放置，除非需要将因其空间和/或角度分布而被禁止波导的光用于治疗性照射。内表面(is)描述了“面向”靶组织(此处显示为神经(n))的施加器部分。也就是，n位于施加器的螺圈内部并且与is进行光通讯。也就是，从is出来的光指向n。类似地，外表面(os)描述不与靶进行光通讯的施加器部分。也就是，该部分面朝外，背离位于螺圈内部的靶(例如神经)。可以将外表面(os)制成反射面，由此将起到将光约束在波导管内部并允许借助内表面(is)将光输出到靶的作用。os的反射性可以通过使用沿其涂覆的金属或介电反射器实现，或仅借助光纤的固有机制——全内反射(“tir”)实现。另外，内表面(is)可以被条件化或影响，以使其可以为约束在螺旋波导管内部的光提供输出耦合。术语输出耦合在本文中用来描述，允许光以受控的方式或所需要的方式离开波导管的方法。输出耦合可以按多种方式实现。一种这样的方法可以是，使is具有纹理(texture)，从而使内反射的光不再遇到光滑tir界面。这可以沿着is连续或逐步进行。前者在图11a中显示，图示从is见到的这种带纹理的施加器。表面纹理同义于表面粗糙或凹凸不平。它在该附图中显示为呈各向同性，并且因此缺少明确的方向性。粗糙度与输出耦合效率成比例，或从施加器出去的光的量与遇到纹理区域的光的量成比例。可以将其构思成类似于糙面精整(mattefinish)，而os可构思成类似于光泽精整(glossfinish)。纹理区域可以是沿波导管或在波导管内部的区域，其不仅仅是简单的表面处理。它还可以包含减小波导管横断面积或增加该面积以允许光输出耦合用于照射靶的深度部件。在这个非限制性实例中，is含有带纹理区域，其中纹理区域ta对应于输出耦合器(oc)，并且在它们之间是非纹理区域(ua)。可以例如通过机械手段(如擦磨)或化学手段(如蚀刻)实现纹理区域(ta)的纹理化。在使用光纤作为基础用于施加器的情况下，可以首先剥去缓冲层和包层，以暴露芯用于纹理化。波导管可以平放(相对于重力)以便获得更均匀的表面蚀刻深度，或可以斜置以提供更楔形的蚀刻。参考图11b的示意图，从侧面看施加器，其中is面朝下，ta不包绕施加器到外表面(os)。实际上，在这个实施方式中，ta甚至不需要包绕一半：因为该纹理可以输出耦合光至宽立体角，故纹理区域(ta)不必要具有大的径向角延伸。在任一情况下，耦合输出至靶的光的比例还可以被控制为沿施加器的位置的函数，以提供从is至靶的更均一的光照输出耦合，如下所示。这可以被实施，以解决遇到稍后(或远端)输出耦合区的光比例逐渐减小的问题。例如，如果我们考虑在图11b中示意性显示的本发明非限制性实例中由纹理区域(ta)代表的三个输出耦合区，我们现在具有ta1、ta2和ta3。为了提供输出耦合的能量(或功率)的相等分布，输出耦合效率将如下：ta1＝33％，ta2＝50％，ta3＝100％。当然，如下文进一步详细地描述的，针对不同数目的输出耦合区tax，或在存在输出耦合效率方向性及以双通构造使用后向反射器的情况下，可以使用其他这类分配方案。参考图11c，在描述的替代实施方式中，标识出远端接合点(dj)以表明相对于光传播方向的ta大小差别。在另一个实施方式中，如图11d中所示，纹理区域ta1、ta2和ta3具有渐增大小，因为它们逐步更加远离施加器。同样地，非纹理区域ua1、ua2和ua3显示逐渐变得更小，不过它们也可以保持一样。非纹理区域(uax)的范围(或分离、大小、面积等)决定光照区重叠的量，这是可以控制最终光照分布并使其总体上更均匀的另一种手段。注意，如早先所述的，可以将外表面(os)制成反射性的，以防止从ta散射的光通过os逃离波导管、和提高装置的总效率。以相似方式，纹理区域(ta)的表面粗糙度可以随着沿施加器的位置而改变。如上文所述的，输出耦合的量与表面粗糙度或粗度成比例。特别地，它与表征表面粗糙度的分布的第一原始矩(“均数”)成比例。其空间和角发射的均一度分别与第三和第四标准化矩(或“偏度”和“峰度”)成比例。在一个具体实施方式中，这些是可以调整或修正以适合临床和/或设计需要的值。另外，大小、范围、间距和表面粗度各自可以用于控制靶光照的量和总体分布。可替代地，可以使用方向特定的输出耦合，所述输出耦合优先地输出以特定方向行进的光(借助它相对于is所成的角度)。例如，当入射角大于tir所需要的入射角时，与is的波导管轴横切的楔形槽将优先地耦合遇到该槽的光。如果不大于，则光将内部反射并沿施加器波导管向下继续行进。另外，在这种方向特定的输出耦合方案中，施加器可以在dj的远端利用上述后向反射装置。图11显示一个包含fbg后向反射器的实例。波导管，如光纤，可以支持一个或甚至多个导模。模式是位于光纤芯处或直接围绕光纤芯的强度分布，但是一些强度可以在光纤包层内部传播。此外，存在多种包层模式，其不限制在芯区。包层模式中的光功率通常在某个适度距离的传播后损耗，但是可以在一些情况下传播较远距离。在包层外部，一般存在保护性聚合物涂层，其赋予光纤改善的机械强度和防水保护并且还决定包层模式的损耗。这类缓冲涂层可以由丙烯酸酯、硅氧烷或聚酰亚胺组成。为了在体内长期植入，必须保持水分远离波导管以防止折射率变化，所述折射率变化将改变靶光照分布并产生其他对应损耗。因此，为了长期植入，可以施加缓冲层(或区)至施加器波导管的纹理区域tax。长期在此定义为大于或等于2年。水分吸收对光波导管的主要危害影响是产生在系统中造成传输损耗的羟基吸收带。这对于可见光谱是可忽略的，但对波长大于约850nm的光是个问题。其次，水分吸收可以降低波导管本身的材料强度并导致疲劳破坏。因此，这是个问题，但是它对递送段而言更是个问题，递送段比施加器更可能经历更多运动和运动循环。另外，施加器可以通过护套包封或部分封闭，如图中显示的套管s。也可以将套管s制成反射器，并且起到将光约束至预定靶的作用。反射材料，如mylar、金属箔或多层介电薄膜片可以位于套管s本体内部或者沿其内表面或外表面放置。尽管套管s的外表面也可以被利用于反射目的，但是这不是优选的，因为它比内表面更密切地与周围组织接触。这种护套可以由聚合材料制成以提供围绕施加器紧密贴合所需要的必要顺应性。可以如此配置套管s或其附件或替代品，以使其端部在一段微小距离上但环绕地略微挤压靶，以防止轴向迁移、沿靶表面的浸润。也可以使得套管s为高度散射性(白色，高反照率)以充当漫射后向反射器，以便通过将光再定向至靶，改善总体光学效率。射流(fluidic)压也可以用以使套管贴合(snug)在施加器上并提供更紧密贴合，以抑制细胞繁殖和组织向内生长(这可能降低向靶的光递送)。射流通道可以集成在套管s中并且在植入时充盈。可以使用阀或夹止(pinch-off)以密封射流通道。本文将下面章节进一步描述其他细节。另外，也可以使得套管s洗脱抑制瘢痕组织形成的化合物。这可以提供光学辐照参数的寿命增长，否则这些参数可能因瘢痕形成或施加器和靶之间的组织浸润而改变。这种组织可以使光散射并减少曝光。然而，还可以借助毗邻于靶或施加器放置的光学传感器检测这类浸润的存在。这种传感器可以用来监测局部环境的光学特性用于系统诊断目的。套管s也可以配置成利用自足性接合装置，如图10c的截面中所示，其中在截面a-a中显示施加器的至少一部分。可替代地，套管s可以使用缝线或这类机械或几何连接手段接合，如图10c的简化示意图中通过元件f所示。在又一个实施方式中，可以通过施加器波导管的局域化应变诱导效应以实现输出耦合，其中所述局域化应变诱导效应起到改变光在其内部的轨迹或波导管材料本身上的本体折射率(bulkrefractiveindex)的作用，如利用偏振或模态色散。例如，可以通过如下方式实现输出耦合：通过放置形状诱导折射率变动和/或双折射的区域(或面积或体积)，其起到改变光在波导管内部的轨迹超出空间约束所需要的临界角，和/或通过改变具有折射率依赖性的临界角的值。可替代地，可以改变波导管的形状以从波导管输出耦合光，因为波导管周缘的入射角已经被调整至大于波导管约束所需要的临界角的角度。可以通过在需要靶光照的输出耦合的那些区域内加热和/或扭转和/或挤捏施加器，完成这些调整。在图14中显示非限制性实例，其中已经在终点(ep)和中心点(cp)之间调整波导管wg的缩短的横断面。cp的截面积和/或直径<ep的截面积和/或直径。由于波导管材料的机械改变，通过波导管wg传播的光将在波导管的周缘遇到更高的入射角，在此示例性方案中导致光输出耦合靠近cp。应当指出，光射到由ep和cp之间的锥形提供的相对倾斜表面上，当入射角足够陡时，可以直接从wg耦合输出，而且在其方向改变到从wg射出的程度之前，可能需要与所述锥形不止一次的相互作用。由此，如果不均匀地锥形化，可以考虑wg的哪个侧面被锥形化，以使离开波导管的耦合输出光指向靶，或入射到替代性结构如反射器上以将它再定向至靶。参考图13和后续描述，出于前后关联目的，描述一个示例性情境，其中光线从折射率为“n”的介质以最大接受角θmax入射到折射率为“ncore”的芯，斯涅尔定律在介质-芯界面适用。从图13中所示的几何形状，我们得到：sinθr＝sin(90°-θc)＝cosθc其中是全内反射的临界角。在斯涅尔定律中以cosθc替换sinθr，我们获得：通过两侧平方，我们获得：解析，我们得到公式：这具有与其他光学系统中的数值孔径(na)相同的形式，从而将任何类型光纤的na定义为下面形式已经变成共同的：应当指出，并非全部以小于临界角射入(impinging)的光能量都会被耦合出系统。可替代地，可以利用暴露于紫外(uv)光，调整折射率，可以这样做以产生光纤布拉格光栅(fbg)。整体波导管材料的这种调整将由于折射率变动而引起通过波导管传播的光更大或更小程度地折射。通常，锗掺杂的硅光纤被用来造成这类折射率变动。锗掺杂的光纤为光敏的，其意味着芯的折射率随暴露于紫外光而变化。可替代地，和/或与本发明的上述方面和实施方式组合，可以在波导管内部利用“回音壁模式”以沿波导管长度提供增强的几何和/或应变诱导的光输出耦合。这类传播模式比常见波导管填充模式对折射率、双折射和临界约束角中的微小变化更敏感，因为它们围绕波导管周缘集中。因此，它们更易受这类输出耦合手段影响，提供在靶组织处产生受控的光照分布的更精细手段。可替代地，可以有多于一个递送段ds从壳体(h)至施加器(a)，如图15中所显示。这里，递送段ds1和ds2是分开的和不同的。在光于壳体(h)中产生的情况下，它们可以携带来自于不同源(和不同颜色、或波长、或光谱)的光，或在光于施加器(a)处或其附近产生的情况下，它们可以是分开的线(或引线或电缆)。在任一情况下，施加器可以备选地进一步包含用于来自不同递送段dsx(其中x指特定递送段的编号)的光的分开光通道，以名义上光照靶区域。又一个替代实施方式可以利用后向反射装置的固有光谱敏感性以提供一个通道相对于另一个通道的减少的输出耦合。例如当使用fbg后向反射器时，将是这种情况。在这种示例性情况下，fbg对单色或窄范围颜色的光起作用。因此，它将仅后向反射来自给定光源的光以便双向输出耦合，而来自另一个光源的光将大部分不受扰动地穿过并射到其他地方。可替代地，啁啾型fbg可以用来提供较宽光谱的后向反射，从而允许多于一个的窄波长范围被fbg作用和用在双向输出耦合中。当然，两个以上这类通道和/或递送段(dsx)也处于本发明的范围内，如当选择以控制激发的神经冲动的方向性时可以是这样的，这将在后续部分中描述。可替代地，多个递送段也可以向单一施加器提供光，或变成施加器(一个或多个)本身，如下文更详细地描述的。可替代地，单一递送装置可以用来将光从多个光源导通至施加器。如图16中所显示，这可以通过在开始注入波导管之前使用拼接的或联合的波导管(如光纤)或借助光纤转换器或光束组合器实现。在这个实施方式中，光源ls1和ls2分别沿路径w1和w2输出光。透镜l1和l2可以用来将光重定向至光束组合器(bc)，bc可以用于反射一个光源的输出，同时传输另一个光源的输出。ls1和ls2的输出可以具有不同颜色或波长或谱带，或它们可以是相同的。如果它们是不同的，则bc可以是二向色镜，或其他这类区分光谱的光学元件。如果光源ls1和ls2的输出在光谱上是相似的，则bc可以利用偏振以组合光束。透镜l3可以用来将w1和w2耦合至波导管(wg)中。透镜l1和l2也可以由其他光学元件如镜等替换。这种方法可扩展至更多数量的光源。可以用作递送段或在施加器内部使用的光纤的类型是可变化的，并且可以选自：阶跃折射率、grin、幂律折射率等。可替代地，空芯波导管、光子晶体光纤(pcf)和/或流体填充信道也可以作为光导管使用。pcf意在包含具有将光约束在空芯内的能力或具有在常规光纤中不可能的约束特性的任何波导管。更具体的pcf类别包括光子-带隙光纤(pbg，通过带隙效应约束光的pcf)，多孔光纤(利用其截面中的气孔的pcf)，孔助光纤(通过常规的更高折射率芯引导光的pcf，所述更高折射率芯由气孔的存在修饰)和布拉格光纤(由多层薄膜同心环形成的pbg)。这些光纤也称作“微结构光纤”。端帽或这样的封闭件应当与开放的、中空波导管如管和pcf一起使用以防止将会损坏波导管的流体填充。pcf和pbg本质上比标准玻璃光纤支持更高的数值口径(na)，塑料和塑料包层玻璃光纤也是如此。这些光纤提供较低亮度光源(如led、oled等)的递送。这是重要的，因为这类较低亮度光源一般在电学上比激光光源更有效，而这对于利用电池能源的本发明植入装置实施方式是有意义的。本文下面将更详细地描述用于产生高-na波导管通道的方案。可替代地，一束小和/或单模(sm)光纤/波导管可以作为递送段和/或作为施加器结构用来传输光，如图17a中的非限制示例性实施方式中所示的。在这个实施方式中，波导管(wg)可以是递送段(ds)的部分或施加器(a)本身的部分。如图17a的实施方式中所显示的，波导管(wg)分叉成多个子波导管bwgx。每个bwgx的末端是治疗位置(tlx)。该末端可以是施加/靶光照的区域，或可以可替代地附着至施加器用于靶光照。这种方案适合在分布的身体组织(如，作为非限制性实例，肝、胰)内部植入，或适合接近阴茎海绵体的海绵体动脉(以控制勃起刺激中平滑肌松弛的程度)。参考图17b，波导管(wg)也可以配置成包括起伏(u)以适应靶组织或包围靶组织的组织的可能运动和/或拉伸/收缩。起伏(u)可以在组织伸展和/或拉伸期间被冲直。可替代地，起伏(u)可以集成到施加器本身，或它可以是供给施加器(a)的递送段(ds)的部分。在起伏(u)处于施加器内的实施方式中，可以使起伏(u)位于输出耦合区域。这可以通过与稍早在如何调整波导管的折射率和/或机械构造用于施加器中的固定输出耦合时描述的那些方法相似的方法实现。然而，在这种情况下，输出耦合借助造成这类变化的组织运动实现。因此，输出耦合在名义上仅在组织伸展和/或收缩和/或运动的条件期间提供。起伏(u)可以配置成波导管中的一系列波或弯曲，或配置成卷或其他这类形状。可替代地，含有起伏(u)的ds可以封闭在保护鞘或护套中，以允许ds在不直接碰到组织的情况下拉伸和收缩。矩形平板波导管可以与前述螺旋型波导管类似地配置，或它可以具有附接/镶入的永久波导管(wg)。例如，可以形成平板，以便其构成螺旋型施加器的一个限制性情况，图18中进行了举例说明(出于解释性目的和表明：前述螺旋型施加器的属性和某些细节也适于这种平板型并且无需重复)。在该示例性实施方式中，施加器(a)由递送段(ds)供给光并且沿所绘出的边缘€封闭有效半节距螺旋，同时提供闭合孔(ch)，但并非必需。当然，这是先前讨论的几何学的简化，意在传达所讨论的平板型波导管其中的基本概念以及基本概念之间的抽象化和互换性。还应当理解，本文所述的螺旋型施加器也可以作为直线施加器利用，如可以用来沿线性结构如神经等提供光照。直线施加器也可以如本文所述的螺旋式施加器那样配置，如通过反射器以使杂散光再定向至靶，作为非限制性实例在图19a中进行举例说明。这里，波导管(wg)含有纹理区域(ta)和附加反射器(m)，所述反射器至少部分地包围靶解剖结构(n)。这种方案通过有目的地将暴露和散射的光再定向至施加器对面的靶侧，来提供靶的远侧曝光。图19b举例说明相同的实施方式，沿着图19a中截面a-a，示意性显示包围靶(n)的镜子(作为反射器m)的使用。尽管未显示，但是wg和m可以附着至形成施加器的部分的共同壳体(未显示)。反射器(m)显示为由多个线性面组成，但不是必需如此。在一个实施方式中，其可以制成为光滑曲线，或在另一个实施方式中，为二者的组合。在另一个替代实施方式中，直线光照器可以借助相同的螺旋式施加器附着至靶、或包围或毗邻或靠近靶的组织。然而，在这种情况下螺旋部分不是光照器，它是将另一个光照器相对于靶定位并保持在适当位置的手段。图20中所示的实施方式利用螺旋式施加器的靶啮合特征，通过连接器元件ce1和ce2将直线式施加器(a)置于近靶(n)的位置，所述连接器元件啮合支撑结构(d)以定位并保持光学输出。尽管输出光照显示为通过纹理区域(ta)发射，但是如已经讨论的那样，替代输出耦合装置也处于本发明的范围内。这里所述的(甚至继这部分之后)该方法的一般性和不同靶啮合装置的互换性也适用于充当这类支撑结构(d)，并且因此它们的结合也处于本发明的范围内。可以在组织靶或含有预期靶的组织处、其附近或四周植入或安装平板式几何形状的施加器a，如薄的、平面结构。图21a-21c中举例显示这种平板式施加器方案的实施方式。它可以靠近或或毗邻靶组织部署，并且它也可以卷绕靶组织或包围靶的组织。按照即刻手术情况所要求的，它可以轴向卷绕，如图21b中元件am1所示，(即与靶组织结构n的长轴同心)，或纵向地，如图21c中元件am2所示，(即沿着靶n的长轴)，在下面更详细的图中将描述。一旦在靶位置部署，可以使得彼此接触的外侧边缘具有互补特征，以确保完整覆盖并且限制细胞浸润物的量(即，如在关于螺旋式施加器的稍早部分中描述的，限制随时间推移的疤痕组织或其他光学扰动，以更好地确保恒定的靶辐照)。在非限制性实例的该图中提供闭合孔(ch)用于这个目的。闭合孔(ch)可以缝合在一起，或者使用夹紧机制(未显示)连接。尽管它也可以提供与上文描述的特定螺旋式波导管不同的输出耦合机制，但是可以理解这类机制是可互换的，并且可以一般性地使用。并且反之亦然，在平板式施加器部分中讨论的输出耦合、光再循环和波导结构的要素以及部署技术可以适用于螺旋式和直线波导管。图21a-21c中所示的平板式施加器(a)由多种组件组成，如下：按照进入施加器的光“所看见”的顺序，首先是与递送段(ds)的波导管的界面。可替代地，在施加器附近或内部包括发射器的情况下，该波导管可以由电线替换。plenum光箱(opticalplenum,op)结构可以在该界面后存在，以允许使用分配小面(df)分割并指引光传播至不同通道ch，无论它是否来自递送段(ds)或来自局部光源(为简洁起见而未显示)。plenum光箱(op)也可以配置成再定向进入该结构的全部光，当递送段(ds)应当主要地沿着与施加器(a)相同的方向存在时，可能需要这样。可替代地，可以使该结构主要地将光以一个角度再定向，以使施加器与递送段(ds)不同地定向。沿通道(ch)传输的光可遇到输出耦合装置，如部分输出耦合器(poc)和总输出耦合器(toc)。如先前讨论的，近端输出耦合器(poc)仅重定向所导通的光的一部分，从而让足够的光通过，以向更远端的靶提供充足的光照。可以使得终末或最远端的输出耦合器(toc)在名义上将全部的射入光(impinginglight)重定向到靶。本实施方式还包含提供外表面反射器以将游走的光重定向至靶。它还可以配置成在施加器(a)内表面(is)上或附近支撑反射器(re)(带孔口(ap)以允许输出耦合光逸出)，其有助于更容易地将任何游走光或散射光重定向返回朝向靶(n)。可替代地，这种反射器(re)可以如此构建，以使它不覆盖输出耦合器区域，而是在纵向卷绕部署情况下靠近它，以使它名义上覆盖预定的靶啮合区域(tea)。如果沿施加器(a)外部布置，则反射器(re)可以由生物相容物质如铂或金制成。可替代地，这类金属涂层可以官能化，以使得它们呈生物惰性，如下文讨论的。输出耦合器poc和toc在所附的该示例性图中显示，位于适合纵向卷绕靶(n)或包围靶(n)的组织的施加器(a)的区域内，但是不必需如此(如对于利用非卷绕和轴向卷绕实施方式(am1)的部署)。任何这类表面(或子表面)反射器(re)应当沿(或贯穿)足以在施加器部署时提供至少完整环周覆盖的长度而存在。本发明实施方式利用下文描述的pdms或某些其他这种完全合格的聚合物，作为形成施加器(a)主体的基底(sub)。例如，也可以单独或与无机化合物组合使用作为天然胞外基质组分的生物材料如乙酰透明质酸、弹性蛋白和胶原蛋白，以形成基底(sub)。可以使用具有低于基底(sub)(在这个非限制性实例中为pdms)的折射率的材料作为填充(lfa)以产生波导管包层，其中pdms本身充当波导管芯。在可见光谱中，pdms的折射率是约1.4。水和甚至pbs和盐水具有～1.33的折射率，使得它们适合于包层材料。它们还是生物相容的并安全用于如本文中所述的光照管理系统，即使施加器(a)的完整性受到影响，并且它们被释放至体内。可选地，可以使用折射率更高的填充作为波导通道。这可以视作为前述几何学的倒转，其中代替构成基底(sub)的聚合物，具有液态填充(lfa)充当波导管芯介质，而基底(sub)材料充当包层。许多油具有～1.5或更高的折射率，使得它们适合作为芯材料。可替代地，可以使用具有不同折射率的第二聚合物替代前述液态填充。高折射率聚合物(hrip)是具有大于1.50折射率的聚合物。折射率与单体的摩尔折射度、结构和分子量相关。通常，高摩尔折射度和低摩尔体积增加聚合物的折射率。含硫取代基，包括线性硫醚和砜、环状噻吩、噻二唑和噻蒽，是在形成hrip中增加聚合物折射率的最常用的基团。具有富含硫的噻蒽和四噻蒽部分的聚合物根据分子堆积程度显示高于1.72的n值。这类材料可以适合用作较低折射率的聚合物基底内部的波导管通道。含磷基团如膦酸酯和磷腈在可见光区域经常显示高摩尔折射度和光透射比。即使聚膦酸酯具有类似于聚碳酸酯的化学结构，但是它们由于磷部分而具有高折射率。此外，聚膦酸酯显示出良好热稳定性和光透明度；它们还适用于铸造成塑料透镜。有机金属组分还导致hrip具有良好成膜能力和相对低的光色散。含有磷间隔和苯基侧链的聚二茂铁基硅烷(polyferrocenylsilanes)和聚二茂铁(polyferrocenes)也显示异常高的n值(n＝1.74和n＝1.72)，并且也是波导管的候选物。可以使用将有机聚合物基质与高折射性无机纳米粒子组合的杂化技术以产生具有高n值的聚合物。因而，pdms也可以用来制造可以集成至pdms基底的波导管通道，其中使用天然pdms作为波导管包层。影响hrip纳米复合材料的折射率的因素包括聚合物基质、纳米粒子和无机与有机组分之间杂化技术的特征。还可以使用共价键实现连接无机相和有机相。杂化技术的这样一个实例是使用拥有可聚合基团以及烷氧基团的特殊双官能分子，如memo。这类化合物是可商业获得的并且可以用来通过同时或依次聚合反应获得具有共价键的均质杂化材料。以下关系可以估计纳米复合材料的折射率，ncomp＝φpnp+φorgnorg其中，ncomp、np和norg分别代表纳米复合材料、纳米粒子和有机基质的折射率，而和分别代表纳米粒子和有机基质的体积分数。在设计用于光学应用的hrip纳米复合材料中，纳米粒子载量也重要，因为过高浓度增加光损耗并降低纳米复合材料的加工性。纳米粒子的选择经常受其大小和表面特征影响。为了增加光透明度并减少纳米复合材料的瑞利散射，纳米粒子的直径应当低于25nm。纳米粒子与聚合物基质直接混合经常导致纳米粒子的不期望的聚集-这可以通过修饰它们的表面或用溶剂如二甲苯稀释液态聚合物的粘度来避免；所述溶剂稍后可以在固化之前在超声混合复合材料期间通过真空移除。用于hrip的纳米粒子可以选自：tio2(锐钛型，n＝2.45；金红石型，n＝2.70)、zro2(n＝2.10)、非晶硅(n＝4.23)、pbs(n＝4.20)和zns(n＝2.36)。下表中给出其他材料。根据以上关系，所得到的纳米复合材料可以显示可调谐的折射率范围。在一个示例性实施方式中，基于pdms和pbs的hrip制备物，粒子的体积分数需要是约0.2或更高以产生ncomp≥1.96，其对应于至少0.8的重量分数(使用pbs密度7.50gcm-3和pdms密度1.35gcm-3)。这种hrip可以支持高的数值口径(na)，该数值孔径在耦合来自相对低亮度的光源(如led)的光时是有用的。对上文给出的信息使得易于确定的其他替代性制剂的配方。存在许多用于纳米复合材料的合成策略。它们大部分可以划分成三个不同类型。制备方法均基于液态粒子分散剂，但是差异在于连续相的类型。在热熔加工中，粒子分散于聚合物熔体中并且通过挤出获得纳米复合材料。如稍早所述的，铸造法使用聚合物溶液作为分散剂，并且溶剂蒸发产生复合材料。在单体和后续聚合中的粒子分散剂以所谓的原位聚合途径产生纳米复合材料。以相似方式，也可以制备低折射率复合材料。作为适宜的填充材料，可以选择具有1以下低折射率的金属如金(在上表中显示的)，并且使用所产生的低折射率材料作为波导管包层。存在用于捕获光输入并产生多个输出通道的多种plenum光箱方案。如图中所示的，小面由线性面组成。该面相对于光输入方向的角度决定数值口径(na)。可替代地，弯曲面可以用于非线性角分布和强度均化。例如，可以使用抛物线表面轮廓。另外，所述面不必要是平面。可以类似地使用三维表面。这些plenum光箱分配小面df的位置也可以用来决定被捕获以输入通道的光能的比例。可替代地，plenum光箱分配小面df可以根据输入光源的强度/辐照度分布在空间上定位。作为一个非限制性实例，在利用具有朗伯辐射分布的输入(如可以由led输出)的方案中，可以调整分配小面df的几何形状以限制中间通道具有1/3的发射光，并且外侧通道均匀地分割剩余2/3，如通过非限制性实例方式在图22中显示的。如稍早讨论的，输出耦合可以按多种方式实现。进一步进行这个讨论并且视为其部份，可以在预期发射区域中利用散射面。另外，也可以使用输出耦合小面，如先前所示的poc和toc。这些可以是反射的、折射的、散射的等等。小面的高度可以配置成与拦截的光的量或比例成比例，同时纵向位置决定输出位置。还如先前讨论，对于使用多个串联oc的系统，可以使每个oc的输出耦合度成比例以均匀化总体光照。可以布置波导通道内部的单侧小面，以使它主要捕获沿波导管通道(或芯)单向行进的光。可替代地，双侧小面捕获沿波导管通道(或芯)双向行进的光以提供向前和向后的输出耦合。这可以主要随远端后向反射器设计一起使用。通过非限制性实例方式，这类小面可以成型为棱锥、斜道、向上弯曲面、向下弯曲面等。图23显示用于斜道形小面的输出耦合。光线er进入波导管芯wg(或在其内部传播)。它射到输出耦合小面f上并且被重定向至相对面。它变成反射的光线rr1，从光线rr1产生输出耦合光线ocr1，也产生反射的光线rr2。ocr1指向靶。ocr2和rr3同样地从rr2产生。注意，ocr2从与小面相同的wg表面发射。如果该侧上不存在靶或反射器，则光损耗。f的深度是h，并且角度是θ。角度θ决定rr1及其后续光线的方向。可以提供角度α以允许脱模，以简化制造。它也可以用来输出耦合以与er相反的方向穿过的光，如使用远端后向反射器时可能就是这种情况。可替代地，输出耦合小面f可以从波导管突出，从而允许光以替代方向但是以相似的方式被再定向。波导通道可以为如上文所述的。射流的用途也可以用来扩大(或收缩)施加器以改变配合或“贴合”，如上文关于套管s所描述的。当与施加器(a)一起使用时，它可以通过压力诱导的组织透化，用于减少渗透物透过性和增加光学穿透。并入施加器基板中的射流通道也可以用来调谐输出耦合小面。可以使得小面下方的小储器膨胀并转而扩大小面的位置和/或角度，从而调节光量和/或该光的方向。通过提供关于装置的光传输效率/组织状态的信息，捕获的光也可以用来评估施加器和/或系统的效率或功能完整性。检测到增加的光散射可以指示组织和或装置的光学品质或特征的变化。该变化可以由(传感器所采集的)检测到的光的量的改变佐证。取决于传感器和发射体的相对位置，它可以表现为信号强度升高或降低的形式。如图24中所示，对向的光学传感器可以用来更直接对输出采样。在这个非限制性实施方式中，光场lf意在通过自施加器a内部的波导管输出耦合而照射靶(n)，并且杂散光由传感器sen1收集。sen1可以通过线sw1电连接至壳体(未显示)以向控制器提供所检测的光的强度信息。还描述第二传感器sen2。传感器sen2可以用来对施加器a的一个(或多个)波导管内部的光采样，并且其信息通过线sw2递送至控制器(或处理器)。这提供了关于在施加器的波导管内部传播的光量的额外信息。该附加信息可以通过提供基线——指示通过居留的输出耦合器正在发射的光能或功率的量(与在波导管内传导的光成比例)，用于更好地估计靶的曝光质量。可替代地，检出信号的时间特征可以用于诊断目的。例如，较慢的变化可指示组织变化或装置老化，而较快变化可能是应变或温度依赖性波动。另外，通过调节随时间的功率输出以确保靶处更恒定的曝光，这种信号可以用于闭路控制。传感器如sen1的检出信号也可以用来确定存在于靶中的光遗传蛋白物质的量。如果这种检测对于信号上的成比例小的影响是困难的，那么外差检测方案可以用于这个目的。这种曝光可能对引起治疗效果具有不充足的持续时间或强度，但是可以仅用于总体系统诊断目的。可替代地，施加器可以用可独立寻址光源元件制造以能够调整光递送的强度和位置，如图25的实施方式中所示。这类施加器可以配置成递送单波长的光以激活或抑制神经。可替代地，它们可以配置成递送具有两种或更多种不同波长或输出光谱的光，以在单个装置或多个装置中同时提供激活和抑制。图26中显示这种施加器的替代性实例，其中施加器a由光源元件或发射器(em)组成。元件“b”代表患者/受试者的身体；元件“ds”xx按照它们在施加器(a)上行/列的坐标表示相关的递送段；元件“sub”表示基底，元件“ch”表示闭合孔，并且元件“ta”表示纹理区域，如上文所述。图27a和图27b中显示替代方案，其中显示了配置为发射器的线性阵列和平面阵列或可替代地配置为输出耦合器的线性阵列和平面阵列的施加器。可以将线性阵列光遗传光施加器(a)(或“光遗传阵列”)插入鞘内间隙，以将光递送至骶神经根，用于光遗传调节参与肠、膀胱和勃起功能的神经元。可替代地，可以将它插入脊柱中更高位置以便疼痛控制应用，如本申请中其他地方描述的那些。可以将线性或矩阵光遗传阵列插入鞘内前解剖结构中以控制运动神经元和/或插入中鞘内后解剖结构以控制感觉神经元。为了特异性更高，可以照射单个光学元件，或可以照射多个元件。图28显示示例性线性阵列的可替代视图。可以在植入时或其后测试该系统。这些测试可以提供系统构造，例如施加器的哪个区域最有效或有效果，通过单独或组合触发不同光源，以确定它们对患者的影响。例如，当使用多元件系统(例如led阵列)或多输出耦合方法时，可以利用这一点。这类诊断性测量可以通过使用存在于施加器上、施加器中或施加器附近的植入电极、或已经植入在他处的植入电极实现，这将在另一个部分中描述。可替代地，可以使用向暴露的运动神经或肌肉组织提供电刺激并转而定位及确定神经以及测试其兴奋性的装置，如从ndi和checkpointsurgical,inc.以商标名出售的stimulator/locator，在植入时使用用于诱导刺激的局部神经电极和/或术中查询神经冲动的电探针，进行这类测量。一旦获得，为了最佳治疗结果，可以使用外部编程器/控制器(p/c)通过系统壳体(h)的控制器或处理器/cpu中的遥测模块(tm)，将施加器光照方案编程进系统中，如下文进一步限定。图29a举例说明了植入/安装方案的大体解剖位置，其中控制器壳体(h)在骨盆附近植入，并且(经由递送段ds)可操作地连接放置施加器(a)，以刺激一个或多个骶神经根。图29b举例说明了植入/安装方案的大体解剖位置，其中控制器壳体(h)在骨盆附近植入，并且(经由递送段ds)可操作地连接放置的施加器(a)，以刺激腰、胸或颈神经根中的一个或多个，如通过将递送段和施加器穿入鞘内空间中，以到达相关根解剖结构。对于装置，例如其中光源被嵌在施加器内、其上或施加器附近的那些装置，电连接可以被集成到本文所述的施加器中。材料如由nanosonics,inc.以商标名metalrubber(rtm)出售的产品和/或mc10’s可扩展无机挠性电路平台可以用来在施加器上或其内部制造电路。可替代地，由dupont,inc.以商标名pyralux(rtm)出售的产品或其他这类挠性和电绝缘材料如聚酰亚胺可以用来形成挠性电路；包括具有连接用的覆铜层压板的挠性电路。薄片形的pyralux允许卷绕这种电路。可以通过将电路材料切割成仅含有电极和聚酰亚胺小包围区域的形状，提供更大柔性。这类电路随后可以使用保形涂层包封以便电绝缘。可获得多种这样的保形绝缘涂层，作为非限制性实例，包括帕利灵(聚对二甲苯)和帕利灵-c(每个重复单元添加一个氯基团的聚对二甲苯)，二者均呈化学和生物学惰性。也可以使用硅氧烷类和聚氨酯，并且使其构成施加器主体或基底本身。可以通过各种方法施加涂层，包括刷涂、喷涂和浸涂。聚对二甲苯-c是用于长期植入身体中的支架、除颤器、起搏器和其他装置的生物可接受涂层。在一个具体实施方式中，生物相容性和生物惰性的涂层可以用来减少异物反应，如可能导致细胞在施加器上面或周围生长并改变系统光学特性的异物反应。也可以使得这些涂层粘附于电极并粘附于形成施加器的密封包装和阵列之间的界面。作为非限制性实例，聚对二甲苯-c和聚(乙二醇)(本文所述的peg)已经显示是生物相容的并且可以用作施加器的包封材料。生物惰性材料非特异性下调或改善生物反应。用于本发明实施方式中的这种生物惰性材料的实例是磷酰胆碱，在哺乳动物细胞膜的外层中占主要的磷脂(卵磷脂和鞘磷脂)的亲水头部基团。另一个这样的实例是聚环氧乙烷聚合物(peo)，其提供天然粘膜表面的某些特性。peo聚合物是高度亲水的可动长链分子，其可以困住大的水合层。它们可以增强抵抗蛋白质和细胞破坏的抗性，并且可以施加到多种材料表面如pdms或其他这类聚合物上。用于实施本发明的生物相容性和生物惰性材料组合的替代性实施方式是磷酰胆碱(pc)共聚物，其可以涂覆在pdms基板上。可替代地，如稍前描述，也可以使用金属涂层如金或铂。这类金属涂层可以进一步配置以提供由(例如d-甘露醇封端的烷硫醇的)自装配单层(sam)形成的生物惰性外层。这种sam可以通过将想要涂覆的装置在室温过夜浸泡在2mm烷硫醇溶液(在乙醇中)中以允许sam在其上面形成来产生。随后可以将装置取出并用无水乙醇洗涤并用氮干燥以清洁它。本文中公开了光施加器的多种实施方式。存在取决于在何处(即，在施加器中或其附近vs.在壳体中或其他地方)产生光的进一步分支。图30a和图30b显示这两种方案。参考图30a，在第一方案中，光在壳体中生成并借助递送段传输至施加器。如先前已经描述的，递送段可以是选自圆形光纤、中空波导管、多孔光纤、光子带隙装置和/或平板型的光波导管。也可以针对不同目的使用多个波导管。作为一个非限制性实例，传统圆形截面光纤可以用来从光源递送光至施加器，因为这类光纤广泛存在并且可以被制成稳健的和柔性的。可替代地，可以使用这样的光纤作为向另一个波导管的输入，这具有提供规则叠瓦(tiling)的多边形截面。这类波导管具有充分挨靠在一起的截面形状，即它们通过规则的全等多边形，形成边对边的叠瓦式拼合或棋盘形布置。即，它们具有特性——它们的截面几何形状允许它们完全填充(塞入)二维空间。这种几何形状产生可以使得光照在空间上跨该波导管的面均匀分布的光学性能。采用其他几何形状时完全均匀是不可能的，但是，尽管如此，可以使得其他几何形状具有相当均匀的照射性质。为了本申请，可以利用均匀辐照分布，因为它可以提供对靶组织的均匀光照。因此，这类规则的叠瓦截面波导管是有用的。还应当理解，这是一个示意图，可以使用多个施加器及其相应的递送段。可替代地，单个递送段可以服务多个施加器。类似地，基于临床需要，也可以使用多种施加器类型。参考图30b的布局，光在施加器中。产生光输出的能源含于壳体内部并且通过递送段输送至施加器。应当理解，这是一个示意图并且可以使用多个施加器及其相应的递送段。类似地，也可以使用多种施加器类型。光不在施加器中或其附近生成的情况下，相关的递送段可以是光波导管，如光纤。可替代地，当光在施加器中或其附近生成时，递送段可以是电线。它们还可以进一步包含射流导管以提供对施加器的射流控制和/或调整。如先前已经描述的，它们也可以是其任意组合，如利用具体实施方式所描述的。可以将主题系统的实施方式部分地或完全植入患者身体内。图31显示这种情况，其中图示左手侧示意性地描述部分植入的系统，并且图示右手侧示意性地描述完全植入的装置。可以将壳体h植入、携带或佩戴在身体(b)上，连同使用用于光和/或电导管的经皮馈通或端口，所述光和/或电导管包含与施加器a连接的递送段(dsx)。参考图32，描述了一个框图，所述框图举例说明一个植入式壳体h实例的各组件。在这个实例中，植入式刺激器包括处理器cpu、存储器m、供电电源ps、遥测模块tm、天线ant和驱动电路dc用于光刺激发生器(它可以包括或可以不包括光源，如本文他处描述)。壳体h与一个递送段dsx连接，不过它并非必需如此。它可以是如下含义的多通道装置，即它可以配置成包含可以递送不同光输出的多条光路(例如，多个光源和/或光波导管或导管)，其中某些光输出可以具有不同波长。可以在不同的实施中使用更多或更少的递送段，如，但不限于一根、两根、五根或更多根光纤，并且可以提供相关的光源。递送段可以为从壳体可拆卸或是固定的。存储器(mem)可以存储由处理器cpu执行的指令和/或从传感器获得并由传感电路sc处理的光学数据和/或传感器数据，如电池水平、放电率等，和/或关于患者治疗的其他信息，其中所述传感器既包括位于壳体内部的传感器也包括部署在壳体(h)外部的传感器，可能在施加器a中，如光传感器和温度传感器。处理器(cpu)可以根据存储于存储器(mem)中的多个程序或程序组中选择的一个或多个程序或程序组，控制驱动电路dc向光源(未显示)递送功率。如先前所描述的，光源可以对于壳体h是内部的，或远距离位于施加器(a)中或其附近。存储器(mem)可以包括任何电子数据存储介质，如随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、电可擦除可编程rom(eeprom)、闪存等。存储器(mem)可以存储程序指令，其中当由处理器(cpu)执行时，所述程序指令引起处理器(cpu)执行授予处理器(cpu)和其子系统的多种功能，如决定光源的脉冲调制参数。根据本公开中描述的技术，存储器(mem)中存储的信息可以包括关于患者先前已经接受过的治疗的信息。根据本公开，存储这类信息对后续治疗是有用的，例如，以使临床医生可以提取存储的信息以确定在他/她最后观察期间向患者施加的疗法。处理器cpu可以包括一种或多种微处理器、数字信号处理器(dsp)、专用集成电路(asic)、现场可编程门阵列(fpga)或其他数字逻辑电路。处理器cpu控制植入式刺激器的运行，例如，控制刺激发生器以根据从存储器(mem)取出的一个选定程序或程序组递送刺激疗法。例如，处理器(cpu)可以控制驱动电路dc以递送光学信号，例如，如刺激脉冲，其中强度、波长、脉冲宽度(如果适用)和速率由一个或多个刺激程序指定。处理器(cpu)还可以控制驱动电路(dc)，借助递送段(dsx)的子集有选择地递送刺激，并且刺激由一个或多个程序指定。如前述的，不同的递送段(dsx)可以指向不同的靶组织部位。遥测模块(tm)可以包括允许植入式刺激器和临床医生编程器和/或患者编程器(c/p)之间双向通讯的射频(rf)收发器。遥测模块(tm)可以包括各种形式的天线(ant)。例如，天线(ant)可以由嵌入与医疗装置连接的壳体中的导电线圈或金属丝形成。备选地，天线(ant)可以安装在携带植入式刺激器的其他组件的电路板上或采取电路板上电路迹线的形式。以这种方式，遥测模块(tm)可以允许与编程器(c/p)通讯。考虑到能量需要和适度的数据速率要求，遥测系统可以配置成使用电感耦合以提供遥测通讯和用于再充电的功率，不过出于解释性目的，图32中显示分开的再充电电路(rc)。图33中显示一个替代性方案。参考图33，175khz的遥测载频与常见ism频段对准，并且可以在4.4kbps使用开关键控以充分保持在调控限内。本文他处讨论替代性遥测模式。上行线路可以是跨谐振调谐线圈的h-桥驱动器。遥测电容器c1可以与更大的再充电电容器c2平行安置，以提供50-130khz的调谐范围用于优化rf功率再充电频率。由于槽电压的大动态范围，开关s1的执行采用串联连接的nmos和pmos晶体管以避免任何寄生漏电。当开关断开时，pmos晶体管的栅极与电池电压vbattery连接，并且nmos的栅极接地。当开关接通时，pmos栅极处于负电池电压-vbattery，并且nmos栅极由充电泵输出电压控制。开关的接通电阻设定成小于5ω以维持适宜的槽品质因数。用大型nmos晶体管执行的电压限制器可以并入电路中以设定略高于电池电压的全波整流器输出。整流器的输出随后可以通过调节器对再充电电池充电。图34涉及驱动电路dc的实施方式，并且可以使其成为单独的集成电路(或“ic”)、或专用集成电路(或“asic”)或它们的组合。如这个非限制性实例中所显示的，输出脉冲串，或脉冲群(burst),的控制可以由状态机用传自微处理器的参数本地管理。大部分的设计约束由输出驱动dac施加。首先，需要稳定电流以供系统参考。在芯片上生成和整理的100na直流用来驱动参考电流发生器，所述参考电流发生器由基于r-2r的dac组成以生成具有最大值5a的8比特参考电流。参考电流随后在电流输出级中以设计为最大值40的ro和rref比放大。选择芯片上基于感应电阻的构造(on-chipsense-resistor-basedarchitecture)用于电流输出级以消除保持输出晶体管处于饱和状态的需求，减少电压余量(headroom)要求以改善功率效率。该构造在输出驱动镜像中使用薄膜电阻(tfr)以增强匹配。为了实现精确镜像，可以通过放大器的负反馈迫使节点x和y相同，所述负反馈在ro和rref上产生相同的电压降。因此，输出电流io和参比电流iref之比等于rref和ro比。电容器c保持在预充电阶段中获得的电压。当节点y处的电压精确地等于节点x处的稍早的电压时，c上储存的电压适当地偏置p2的栅极，以使它平衡ibias。例如，如果跨ro的电压低于原始rref电压，p2的栅极被上拉，从而允许ibias以下拉p1上的栅极，产生到达ro的更多电流。在这个实施方式的设计中，通过使用10pf大容量电容器使电荷注入最小化。该性能可以最终受电阻匹配、漏电和有限放大增益限制。采用512个电流输出级，光学刺激ic可以用各递送最大电流51.2ma的分开电源，驱动用于激活和抑制的两个输出(如图中所显示)。备选地，如果光学元件上的最大反馈偏压可以抵挡另一个元件的电压降，那么该装置可以按反相驱动(一个作为槽，一个作为源)并且最大电流超过100ma。刺激率可以从0.153hz调整至1khz，并且脉冲或脉冲群持续时间可以从100s调整至12ms。然而，刺激输出脉冲串特征中的实际限制最终由充电泵的能量转移设定，并且当配置治疗性方案时通常应当考虑这一点。壳体h(或施加器，或通过远程安置的系统)还可以含有加速计以向壳体中常驻的控制器提供传感器输入。这对于调节和精细控制高血压装置，例如调节起搏器，可能是有用的。可以在光遗传控制下在解剖结构元件处或其附近远程安置加速计，并且加速计可以位于施加器内部或其附近。在检出的运动明显时，系统可以改变其编程以适应患者的意图和提供如当前特殊情况所需要的更强或更弱的刺激和/或抑制。壳体h还可以进一步含有与施加器一起使用的射流泵(未显示)，如本文前述。针对患者和/或医师的外部编程装置可以用来改变已植入壳体的设置和性能。类似地，植入的装置可以与外部装置通讯以传递关于系统状态的信息和反馈信息。这可以配置成基于pc的系统或单独系统。在任何一种情况下，系统必须借助遥测模块(tm)的遥测电路和天线(ant)与壳体通讯。如适宜，患者和医师均可以利用控制器/编程器(c/p)修改刺激参数如治疗持续时间、光强度或振幅、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲群长度和脉冲群速率。一旦建立通讯连接(cl)，mmn编程器/控制器和壳体之间的数据传输可以开始。这类数据的实例是：1.从壳体至控制器/编程器：a.患者用法b.电池寿命c.反馈数据i.装置诊断(如通过相对发射器的光传感器的直接光传输测量)2.从控制器/编程器至壳体：a.基于装置诊断的更新的光照水平设置b.脉冲方案的改变c.嵌入式电路的再配置i.fpga等。作为非限制性实例，低功率和/或低频率的近场通讯，如zigbee，可以用于遥测。身体的组织具有非常明确的电磁响应。例如，肌肉的相对介电常数显示单调双对数频率响应或色散。因此，有利的是在≤1ghz频率范围中运行嵌入式遥测装置。在2009年(并且随后在2011年更新)，usfcc贡献了一部分em频谱用于植入式系统中的无线生物遥测，称作医疗设备无线通讯服务(称作“medradio”)。使用这类遥测的装置可以称作“医疗微功率网络”或“mmn”服务。目前保留的频谱是在401-406、413-419、426-432、438-444和451-457mhz范围内，并且提供这些批准的带宽：·401-401.85mhz：100khz·401.85-402mhz：150khz·402-405mhz：300khz·405-406mhz：100khz·413-419mhz：6mhz·426-432mhz：6mhz·438-444mhz：6mhz·451-457mhz：6mhz规则没有指定用于medradio装置的通信方案。但是，应当理解fcc规定：·mmn不应当对其他在413-419mhz、426-432mhz、438-444mhz和451-457mhz频带运行的授权站造成有害干扰。·mmn必须接受来自其他在413-419mhz、426-432mhz、438-444mhz和451-457mhz频带运行的授权站的干扰。·mmn装置不可以使用413-419mhz、426-432mhz、438-444mhz和451-457mhz频带用来将信息中继至并非mmn之部分的其他装置。·mmn编程器/控制器可以与另一个mmn的编程器/控制器通讯以协调无线链接共享。·植入的mmn装置仅可以与用于它们的mmn的编程器/控制器通讯。·植入的mmn装置不可以与另一个植入的mmn装置直接通讯。·mmn编程器/控制器可以仅控制一位患者内部的植入装置。有趣地，这些频带在如联邦政府和私人用地移动无线电通讯、联邦政府雷达和远程无线广播电台的主要基础上用于其他目的。最近显示，更高的频率范围对植入式医疗装置中遥测和无线功率传输也是适用和有效的。可以借助植入物本身中的磁开关，使得mmn不干扰外场或不受外场干扰。这种开关可以仅在mmn编程器/控制器紧邻植入物时才激活。这还提供了改进的电效率，原因在于发射仅限于磁开关触发时。巨磁阻(gmr)装置在5和150高斯之间的激活场强时可用。这一般称作磁工作点。gmr装置中存在固有的磁滞现象，并且它们还显示出一般约为工作点场强一半的磁释放点范围。因此，利用接近工作点的磁场的设计将易受壳体和mmn编程器/控制器之间距离的灵敏度影响，除非将该磁场成形以适应这种灵敏度。可替代地，可以增加mmn编程器/控制器的场强，以导致对它和植入物之间位置/距离的敏感度的降低。在又一个实施方式中，可以将mmn制成需要某个频率的磁场以改善该装置的安全性和电效率，从而使其不易受游走磁暴露影响。这可以通过在开关输出处提供调谐电路(如l-c或r-c电路)实现。可替代地，可以使用另一个类型磁装置作为开关。作为非限制性实例，可以使用mems装置。可以构建悬臂式mems开关，从而可以使得mems的一个部件借助其磁化率物理接触mems的另一个面，类似于小型化的磁簧开关。可以通过在支撑的悬臂件的末端顶上沉积铁磁材料(如，但不限于ni、fe、co、nife和ndfeb)，使得悬浮的悬臂具有磁敏感性。也可以通过悬臂长度调谐这种装置，从而仅在以悬臂天然共振之外的频率通过振荡磁场驱动悬臂的振荡时，它才产生接触。可替代地，可以使用红外敏感开关。在本发明这个方面的这个实施方式中，光电二极管或光导体可以暴露于壳体的外表面并且红外光源可以用来启动用于mmn的通讯连接。由于红外光的降低的散射，红外光比可见光更易穿透身体组织。然而，水和其他固有发色团具有贪婪吸收作用，具有在960、1180、1440和1950nm处的峰值，如图35的波谱中所示，其中水光谱是700-2000nm并且脂肪组织的光谱是600-1100nm。但是，组织中的穿透深度更受其散射特性影响，如图36的波谱中所显示，显示人皮肤的光学散射谱，包括来自mie(尺寸与光波长相似的元件)和瑞利(rayleigh，尺寸比光波长小的元件)散射效应的各种组分。当避免以上提到的峰值时，这种在光学散射中的相对单调的减少远超过吸收。因此，可以优选在800-1300nm范围内运行的红外(或近红外)发射器。这个波谱范围称作皮肤的“光学窗口”。这种系统还可以利用电子电路，如37图中显示的，用于遥测，而不仅仅是传感开关。基于光学信号，这种系统可以在高数据吞吐率下运行。一般地，连接的snr定义为其中is和in是分别由入射信号光功率和光电二极管噪声电流产生的光电流，ps是接收的信号光功率，r是光电二极管响应率(a/w)，inelec是用于接收器的输入参考噪声和pnamb是因干扰光源(如环境光)所致的入射光功率。ps可以进一步定义为其中ptx(w)是传输的脉冲的光功率，jrxλ(cm-2)是在波长λ处组织的光学空间冲击响应通量，ηλ是在λ处解释光学器件/光学滤波器中任何无效性的效率因数(ηλ≤1)，以及at表示接收器光器件在其上进行信号积分的组织面积。影响总的信号光电流和它们与系统水平设计参数的关系的上述因素包括发射器波长、发射器光功率、组织效应、透镜大小、发射器-接收器不对准、接收器噪声、环境光源，光电二极管响应率、光域滤波、接收器信号域滤波、线路编码和光电二极管及发射器选择。可以独立地操控这些参数的每一个以确保将获得用于给定设计的恰当信号强度。最可能产生干扰的光源具有由相对低的频率组成的信号功率(例如日光：dc；荧光灯：频率达到数十或数百千赫)，并且因此可以通过在信号域中使用高通滤波器并使用更高频率用于数据传输而被排除。作为非限制性实例，发射器可以选自vcsel、led、hcsel。vcsel通常比其他光源具有更高亮度以及更高能效并且它们能够进行高频调节。这种光源的实例是来自finisar，inc.在型号识别码“hfe4093-342”下出售的装置，该装置在860nm运行并提供≤5mw的平均功率。也可用其他光源，还可以使用多种接收器(检测器)。下表中列出一些非限制性实例。通过使用非接触式配准系统(registrationsystem)，可以改善遥测发射器与接收器的对准，其中非接触式配准系统为例如具有壳体的协调磁体阵列，其与控制器/编程器中的传感器相互作用以向使用者提供对准这些器件的位置信息。以这种方式，可以减少整个系统的总体能量消耗。尽管甘油和聚乙二醇(peg)减少人皮肤中的光学散射，但是它们的临床应用非常有限。甘油和peg对完整皮肤的透过是非常少的且极端缓慢的，因为这些物质是亲水的并且难以透过亲脂角质层。为了增强皮肤渗透，需要将这些物质注入真皮或不得不以机械方式(例如，胶带剥离、光磨蚀)或热方式(例如，铒:钇-铝-石榴石(yag)激光消融)等移除角质层。这类方法包括胶带剥离、超声、离子电渗、电穿孔、微晶磨皮、激光消融、无针注射枪和光机械驱动的化学波(如称作“光穿孔”的方法)。可替代地，可以使用阵列中或辊上所含的微针(如dermaroller微针装置)以减少渗透障碍。dermaroller如此设置，从而其192个针头的每一个具有70μm直径和500μm高度。这些微针均匀地分布在2cm宽×2cm直径圆柱辊的顶部。在相同皮肤区域上应用10至15次后，微针辊的标准使用一般产生240穿孔/cm2的穿孔密度。尽管这类微针方案确定是有作用和有价值的，但是如果透化剂能够被简单地局部施加到完整皮肤上并此后跨角质层和表皮迁移至真皮，则将改进临床用途。美国食品药品管理局(fda)批准的基于亲脂性聚丙二醇的聚合物(ppg)和基于亲水性peg的聚合物，二者均具有与皮肤胶原蛋白折射率(n＝1.47)密切匹配的折射率，可单独地和在组合的预聚合物混合物如聚二甲基硅氧烷(pdms)中使用。pdms是光学透明的，并且总体上认为是惰性、无毒和不可燃的。它偶尔叫做二甲聚硅氧烷并且是几种类型的硅油(聚合的硅氧烷)之一，如稍早部分中详述的。pdms的化学式是ch3[si(ch3)2o]nsi(ch3)3，其中n是重复单体[sio(ch3)2]单位的个数。这些光学透化剂向适当处理后的皮肤渗透，耗时约60分钟，实现高度的散射减少和相应的光递送效率。考虑到这一点，利用这种方案的系统可以配置成，在一段足以建立光学透化的时间后，和在足以在治疗暴露的整个过程或在治疗暴露的期间名义上维持其的体积中，激活其光照。可替代地，可以告知患者/使用者在使用系统之前将其皮肤处理足够的时间。可替代地，微针辊可以配置为具有附加的中央流体室，所述中央流体室可以含有与针头连通的组织透化剂。通过允许借助微针直接注射组织透化剂，这种方案可以提供增强的组织透化。在施加器佩戴于身体外部的情况下，压迫绷带样系统可以将暴露的发射器和/或施加器推入含有表面下光遗传靶的组织中，以借助压力所致的组织透化提供增强的光穿透；如对于本文所述的一些临床适应症如乳房过小、勃起障碍和神经性疼痛情况下可能是这样。这种方案也可以与组织透化剂组合用于提高效果。可承受的压力的程度必定为临床应用和其部署部位的函数。可替代地，光源压至靶区域中的组合也可以与一个植入的递送段或多个递送段组合，这还起到从外部光源收集光以递送至施加器的作用。这种例子在图49中显示，其中将外部光源pls(可以是递送段的远端或是光源本身)安置成与患者的外边界eb接触。pls发射光至身体中，在这里，光可以由收集装置ca(其可以是透镜、集中器或收集光的任何其他装置)收集，用于沿主干波导管twg(其可以是一束光纤或其他这类布局)传播，所述主干波导管twg随后分叉成多个独立的过渡递送段bnwgx，其转而递送光至靠近靶n的施加器ax。电突触是两个紧邻神经元之间的机械和电导连接，这种连接在突触前神经元和突触后神经元之间的狭窄间隙处形成，称作间隙连接。在间隙连接处，这类细胞彼此靠近在约3.5nm以内，这个距离比化学突触处分隔细胞的20至40nm距离短得多。在许多系统中，电突触系统与化学突触共存。与化学突触比较，电突触更快地传导神经冲动，但是不同于化学突触，它们不具有增益(突触后神经元中的信号等于或小于原始神经元的信号)。电突触经常在需要最快可能反应(如防御反射)的神经系统中，以及在需要细胞亚群的协调行为(如在星形细胞中的钙波传播时等)的情况下发现。电突触的重要特征是大部分时间它们是双向的，即它们允许冲动以任一方向传输。但是，某些间隙连接仅允许在一个方向上通讯。通常，离子载有的电流可能借助这种类型的突触以任一方向行进。然而，有时这些连接是整流突触，它们含有响应于去极化而打开并阻止电流以两个方向的之一行进的电压依赖性门。一些通道还可以响应于增加的钙(ca2+)或氢(h+)离子浓度而关闭，从而不将损伤从一个细胞扩散到另一个细胞。本发明的某些实施方式涉及系统、方法和装置，所述系统、方法和装置提供突触整流的光遗传控制，以提供对光遗传神经刺激和电神经刺激的改进控制。神经刺激，如电刺激(“e-stim”)，可以在神经元中造成双向冲动，逆向刺激和顺向刺激。即，动作电位可以触发沿神经元以两个方向传播的脉冲。但是，光遗传抑制与刺激组合的协调使用，可以通过使用光遗传抑制，阻抑或消除错误信号，仅允许想要的信号越过靶位置传播。这可以使用我们称之为“多施加器装置”或“多区装置”的装置，按照多种方式实现。前面已经定义了这类装置中所用各个元件的功能和特征。在第一个实施方式中，多施加器装置配置成沿靶神经n针对每个相互作用区zx利用独立的施加器ax，如图50a中显示。一个实例是在两个端部上使用光遗传施加器(a1，a3)并在中间使用电刺激装置(a2)。选择这个实例以代表一种类属情况，其中所需的信号方向可以是在兴奋性电极的任一侧上。可以通过在中间施加器a2的对侧上从施加器选择性施加光遗传抑制，选择允许的信号方向。在这个非限制性实例中，错误的冲动ei是在刺激套箍a2的右手侧rhs上，向右方行进，如箭头dir-ei所示，通过由a3覆盖的靶部分，并且所需的冲动di在a2的左手侧lhs上，向左方行进，如箭头dir-di所示，通过由a1覆盖的靶部分。a3的激活可以起到借助信号的光遗传抑制不准许ei传输(即抑制它)的作用。类似地，a1而非a3的激活可以起到抑制所需冲动di的传输并允许错误冲动ei传播的作用。因此，在这个三施加器布局中可以维持双方向性，使它成为用于控制冲动方向的一个灵活方案。这种灵活性可能并非总是临床上需要的，并且可以使用更简单的设计，如后续段中解释。这个抑制/阻抑信号可以伴随电刺激或在电刺激之前，由治疗靶的特定动力学决定。也可以如此产生每个施光器，以使它能够通过利用两种光谱上不同的光源来激活靶中其相应的视蛋白，提供光遗传兴奋和抑制。在这个实施方式中，每个施加器ax由其自身的递送段dsx服务。这些递送段ds1、ds2和ds3充当光和/或电的导管，由存在的施加器的类型决定。如先前所描述，递送段连接至壳体，所述壳体含有所需要的电组件和/或光电组件以提供功率供应、处理、反馈、遥测等。可替代地，施加器a2可以是光遗传施加器并且施加器a1或a3可以用来阻抑错误的信号方向。或者，如上文提到，当疗法决定仅需要单一方向时，可能需要仅一对施加器。参考图50b的实施方式，上文描述的所需冲动di和错误冲动ei的方向性被维持。然而，施加器a3不存在，因为认为所需冲动di的方向是固定的向左，施加器a2用于错误冲动ei的光遗传抑制，如先前所描述。或者，参考图50c的实施方式，可以使用单个施加器，其中电激活区和光激活区z1、z2、和z3在空间上分离，但是仍然含于单个施加器a内部。另外，本文所述的联合电刺激和光刺激也可以用于术中测试抑制作用，其中通过施加光来递送和抑制电刺激以验证植入物和光遗传抑制作用正常工作。这个可以使用先前所描述的施加器和系统进行，根据医学约束条件和/或患者癖好和/或正在治疗的病状，用于外科手术期间或此后测试。多施加器或多区施加器或多个施加器的组合还可以确定所述一个施加器或多个施加器内部的哪个独立光源元件可能是抑制神经功能的最有效和/或最高效手段。即，可以使用电刺激装置作为系统诊断工具，通过使用一个发射器或一组发射器借助光遗传抑制作用抑制或尝试抑制诱导的刺激作用，并且确定或测量患者反应或靶反应以观察最佳使用组合，检验一个多射器系统或分布式发射器系统内部的不同发射器和/或施加器的作用。随后可以使用这种最佳组合作为输入，通过外部控制器/编程器，借助至壳体的遥测连接来配置系统。或者，可以同样地确定单个发射器或一组发射器的最佳脉冲调制特征并将它们部署到植入的系统。参考图51a-51d，在使用针以“神经内”注射的方式将遗传物质注入神经的情况中，举例说明了神经束(20)的横截面的某些方面。参考图51a，描述了神经束(20)的横截面，来说明神经束通常是一个复合结构，其可以包括上千个神经细胞，其可能具有多种不同的功能。在某些干预方案中，可能希望进行神经内注射来靶向神经束的特定部分——或至少通常是存在于神经外膜内的神经束部分。例如，参考图51b，将针(202)前进(204)至神经束(20)。图51c显示了穿过神经外膜并插入神经束(20)中的针——但由于神经与邻近组织通常是柔性连接，并且还由于神经和其他支持组织的柔性和粘弹性性质，可能难以确定针进入给定结构中有多远。参考图51d，为了解决这个问题，可以利用反向负载(counterloading)件(206)，向神经束(20)施加反向负载(208)，同时从相对侧注射神经束。在一个实施方案中，可能希望了解反向负载件(206)和针(202)之间的几何关系，以便可以估算针入侵的距离。参考图52a-52d，描绘了用于可控地进行神经内注射的一个实施方式。如图52a中所示，将细长工具(224)，如管、导管、手动可控导管、机器人可控导管、套针等，用作用于可控的神经内注射的平台。细长工具(224)可以包括工作腔(222)，其他细长工具，如注射针，可以通过该工作腔。细长工具(224)还可以包括成像和/或传感件，其配置成辅助发现和分界靶组织结构，如靶神经束(20)。图52a的实施方式涉及远端耦合光学相干断层扫描(“oct”)成像接口(218)，如透镜，其可以经由(可包括光纤的)引线(214)可操作地耦合至体外放置的oct成像系统(可以包括干涉仪)；这样的系统例如可以从thorlabs,inc.ofnewton,newjersey获得，并且可以用于例如测量远端成像接口(218)和邻近组织层或表面(如神经束(20)的层)之间的距离。图52a的实施方案还涉及经由引线元件(216)与体外放置的图像捕获系统(216)(如相机)可操作地耦合的远端图像捕获元件(220)。在一个实施方式中，远端图像捕获元件(220)可以包括光学成像透镜，包括一个或多个光纤的引线用于将图像信息传输回图像捕获系统(212)。在另一个实施方式中，远端图像捕获元件(220)可以包括成像芯片，如cmos芯片，引线将图像信息电子传送(216)回图像捕获系统(220)，其可以包括图像处理器。在另一个实施方案中，远端图像捕获元件(220)可以包括一个或多个超声换能器或阵列，配置成经由电引线(216)电子传送图像信息，其可以通过图像捕获系统(212)加工并组装成超声图像。为了说明的简洁性，图52b-52d没有显示oct系统(210)或图像捕获系统(212)，但如图52b中所示，它们的功能可用于实践中，来辅助操作者人工、电机械和/或电磁地对细长工具(224)进行导航，以定位靶组织结构(在此为神经束(20))，和使细长工具的远端直接与神经束(20)的外表面交界。放射线照相术、经皮超声、荧光镜和其他成像形式可以用于辅助将工具指引至所需解剖结构。参考图52c，在一个实施方案中，柔性反向负载件(206)，如从称为“镍钛诺”的镍钛超合金制得的，可以通过工作腔(223)可拆卸地连接细长工具(224)，使得反向负载件(206)可以可滑动地移出工作腔和移入配置中，在其中包绕神经束(20)并且可以用于包含和支撑神经束(20)，而注射针(202)可以前进(204)通过细长工具(224)的中心工作腔(222)，以进行神经内注射，如图52d中所示。反向负载件的远端部分或末端可以包括非创伤性端部几何形状，以防止刮削或刺入其配置来支撑的组织。参考图53a-53j，举例说明了用于放置细长递送段(240)的方案的多个方面。参考图53a，如果希望在组织结构或位置a(230)和b(232)之间放置电或光引线，常规外科手术方法可以涉及在皮肤(228)和其他相关的组织层中形成切口，以暴露皮下组织瓣、沟等，将引线放在合适的位置，并且闭合外科手术入口。这样的常规方法涉及大的切口，其通常是不受欢迎的。参考图53b，在一个实施方式中，细长工具，如上述那些，优选包括远端切割尖端以及在插入期间操作者控制的可转向性(例如，使用可转向导管或套针形式的拉式(pull-pull)转向伸拉件或推式(push-push)压缩件，和/或使内部同轴耦合的弯曲件偏向于直构型的外鞘，使得外部和内部件的相对旋转和插入/撤回在插入过程中可以提供可转向性)，可以在经皮接入点(234)插入、插入通过接近位置b(232)的位置(226)、到达邻近位置a(230)的位置，如图所示。引线(240)可以在工作腔(222)内一起携带或之后插入。参考图53c，随着引线插入通过细长工具(224)的末端，锚定件(236)，如自膨胀性镍钛诺多面锚(236)(如星形或管状)，优选具有用于随后的放射线照相和/或荧光镜定位的不透射线的标记物，可以用于在细长工具(224)拉回(238)过程中维持引线(240)的位置，如图53d中所示。图53e显示了保留在位置a(230)和位置b(232)之间的合适位置的引线(240)，切割工具(242)前进以形成直接到达两个位置(230，232)的匙孔或开口，以利于引线(240)长度的修整和所得引线末端与其他硬件的耦合，所述其他硬件如施加器、可植入电源等，如上所述。图53f显示了在两个位置(230，232)之间植入的引线(240)，如使用细长工具和匙孔或开口型伤口安置的，没有在两个位置(230，232)之间的全部路径上形成长切口。参考图53g-53j，举例说明了有些相似的安置，细长工具用于在内部将引线(240)从一个所需位置拉至另一个——但在这个实施方式中，有意将静脉用作天然导管，用于引导路径的至少一部分。静脉遍布整个身体，具有相对低的内部压力，并且给予一个合适的几何形状，可以以相对少的或没有血管流体损失地进入和退出(在一个实施方式中，锥形且可转向的远端切割尖端可以用于小心地操控工具沿着静脉壁的插入和退出轨迹；工具还可以涂覆密封材料，如fibrin，以防止经静脉途径的泄露)。因此，参考图53g，细长工具(224)已经在邻近b(232)的位置(248)进入静脉(246)，并且有意在邻近a(230)的位置(250)退出静脉(246)——由此使用静脉作为携带一部分引线(240)的便利导管。参考图53g和53h，允许锚定件(236)膨胀，以保持引线(240)的位置，并撤出(238)细长工具(224)。图53i和53j举例说明了可以按照以上所述插入(244)并且使用开口进入切割工具(242)，留下安装在两个所需位置(230，232)之间的引线(240)。在视蛋白遗传物质的光敏性最重要的某些情景下，可能期望较少关注波长(如上文讨论，某些“红移”视蛋白可能因相关辐射波长穿过材料如组织结构的更大透过性而是有利的)，而较多关注已经在响应时间和光灵敏度(或吸收截面)之间显示的折衷情况。换而言之，最佳的视蛋白选择在许多应用中可以是系统动力学和光敏性的函数。参考图54a的曲线(252)，例如，将50％响应的电生理学剂量(或“epd50”；较低的epd50意指对光更敏感)对时间精度(“τ-off”，其代表在光照已经中断后视蛋白失活的时间常数)作图。这些数据来自通过引用方式完整并入本文的mattis等人，natmethods2011，dec10；9(2):159-172，说明了前述的折衷情况。除epd50和τ-off之外，在视蛋白选择优化中发挥作用的其他重要因素可以包括曝光密度(“h-thresh”)和光电流水平。可以通过确定视蛋白的epd50剂量，评估h-thresh；视蛋白产生的通道需要更长时间“重置”，则相关的膜将更长时间保持极化，并且因此将阻断进一步去极化。下表描述一些示例性视蛋白的特征，同时比较特征。因此，低曝光密度(h-thresh)、长光致复活(photorecovery)时间(τ-off)和高光电流的组合产生充分适于不需要超高时间精度的应用的视蛋白，如本文中所述的为了解决饱胀感、视觉恢复和疼痛的那些。如上文所述，还要考虑负责活化视蛋白的光或辐射的光穿透深度。组织是浑浊介质，并且主要通过mie(尺寸与光波长相似的元件)和瑞利(尺寸比光波长小的元件)散射效应来衰减光的功率密度。两种效应均与波长反比，即较短波长比较长波长更为散射。因此，对于其中组织间插于光照源和靶之间的方案，优选较长的视蛋白兴奋波长，但不是必要的。可以在含有视蛋白的靶组织处的最终辐照度(光功率密度和分布)和视蛋白本身的响应之间进行平衡。上表列出组织中的穿透深度(假定简单λ-4散射依赖性)。考虑全部上述参数，由于低曝光阈值、长光致复活时间和光学穿透深度的组合，c1v1和vchr1是许多临床情境下期望的选项。图54b-54c和图54e-54i描述其他曲线(分别是254、256、260、262、264、266、268)，含有来自已经并入的前述参考文献mattis等人的数据，显示候选视蛋白的多种参数的相互作用/关系。图54d的曲线(258)类似于图3b中显示的曲线，含有来自yizhar等人，neuron.2011july；72:9-34的数据，所述文献通过引用方式完整并入本文。图49j的表(270)描述来自前述并入的yizhar等人参考文献。以及wang等人，2009，journalofbiologicalchemistry，284:5625-5696和gradinaru等人，2010，cell:141:1-12的数据，两篇参考文献均通过引用的方式完整并入本文。可用于本发明中的兴奋性视蛋白可以包括红移去极化视蛋白，作为非限制性实例，包括c1v1和c1v1变体c1v1/e162t和c1v1/e122t/e162t；蓝色去极化视蛋白，包括chr2/l132c和chr2/t159c，以及这些与cheta替换e123t和e123a的组合；和sfo，包括chr2/c128t、chr2/c128a和chr2/c128s。使用去极化阻断策略，这些视蛋白也可以用于抑制。作为非限制性实例，可用于本发明中的抑制性视蛋白可以包括nphr、enphr1.0、enphr2.0、enphr3.0、swichr、swichr2.0、swichr3.0、mac、mac3.0、arch、archt、arch3.0、archt3.0、ichr、chr2、c1v1-t、c1v1-tt、chronos、chrimson、chrimsonr、catch、vchr1-sfo、chr2-sfo、chr2-ssfo、chef、chief、jaws、chloc、slowchloc、ic1c2、ic1c22.0和ic1c23.0。包括运输基序的视蛋白可以是有用的。作为非限制性实例，抑制性视蛋白可以选自图54j中列出的那些。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自图54j中列出的那些。作为非限制性实例，视蛋白可以选自opto-β2ar或opto-α1ar。图38a-48q中所示的序列涉及与本文中所述方案相关的视蛋白蛋白质、运输基序、和编码视蛋白的多核苷酸。还包括本文中确定的天然序列的氨基酸变体。优选，变体与选定视蛋白的蛋白质序列的同源性为大于约75％，更优选大于约80％，甚至更优选大于约85％和最优选大于90％。在一些实施方式中，同源性将高至约93％到约95％或约98％。在本内容中，同源性表示序列相似性或同一性，优选同一性。使用本领域已知的标准技术来测定同源性。本发明的组合物包括本文中提供的蛋白质和核酸序列，包括与所提供的序列大于约50％同源，与所提供的序列大于约55％同源，与所提供的序列大于约60％同源，与所提供的序列大于约65％同源，与所提供的序列大于约70％同源，与所提供的序列大于约75％同源，与所提供的序列大于约80％同源，与所提供的序列大于约85％同源，与所提供的序列大于约90％同源，或与所提供的序列大于约95％同源的变体。例如，在一个实施方式中，壳体(h)包括控制电路和电源；递送系统(ds)包括电引线以递送电力并监测信号，当引线可操作地将壳体(h)与施加器(a)连接时；施加器(a)优选地包括单光纤输出型施加器，其可以与本文中别处所述的相似。通常，可以选择视蛋白方案，以促进，响应于通过施加器的光施加，对靶神经解剖结构内的相关神经元的可控抑制性神经调节。因此在一个实施方式中，可以利用抑制性视蛋白如nphr、enphr1.0、enphr2.0、enphr3.0、swichr、swichr2.0、swichr3.0、mac,mac3.0、arch、archt、arch3.0、archt3.0、ichr、chr2、c1v1-t、c1v1-tt、chronos、chrimson、chrimsonr、catch、vchr1-sfo、chr2-sfo、chr2-ssfo、chef、chief、jaws、chloc、slowchloc、ic1c2、ic1c22.0和ic1c23.0。在另一个实施方式中，可以通过以过度活化模式利用刺激性视蛋白，实现抑制性模式，如上文所述。用于过度活化抑制作用的合适刺激性视蛋白可以包括chr2、vchr1、某些阶跃函数视蛋白(chr2变体，sfo)，chr2/l132c(catch)、本文列出的兴奋性视蛋白、或红移c1v1变体(例如，c1v1)，或chrimsom家族的视蛋白，其可以辅助照射穿透纤维组织，所述纤维组织可能相对靶神经解剖结构倾向于爬行入施加器(a)中或包封施加器(a)。在另一个实施方式中，可以利用ssfo。sfo或ssfo或抑制性通道的区别在于，它可以具有延长持续数分钟至数小时时间的时域效应，所述时域效应可以从延长电池寿命方面辅助下游疗法(即，一个光脉冲可以得到持续时间更长的生理结果，导致通过施加器a的总体光施加更少)。如上文所述，优选地，经由与注射模式结合的病毒转染，递送相关的遗传物质，如上文所述。作为非限制性实例，抑制性视蛋白可以选自图49j中列出的那些。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自图49j中列出的那些。作为非限制性实例，视蛋白可以选自opto-β2ar或opto-α1ar。可替换地，也可以选择抑制性通道，单个蓝光光源用于激活、或蓝光和红光光源的组合用于提供通道激活和失活，如已经在本文中别处所述的，如关于图14。或者，系统可以配置成利用一个或多个在患者身体内部植入并配置成向植入式电源供电的无线电力传输电感器/接收器。存在感应耦合和无线电力传输的多种不同模式。例如，存在非辐射共振耦合，如从witricity可获得，或许多消费装置中存在的更常规感应式(近场)耦合。全部这些模式视为处于本发明的范围内。提出的感应式接收器可以长时间植入患者中。因此，感应器的机械柔性可能需要类似于人皮肤或组织的柔性。已知生物相容的聚酰亚胺用于柔性基底。作为非限制性实例，可以使用柔性印刷电路板(fpcb)技术，将平面螺旋感应器制成柔性植入式装置。存在许多种类的平面感应器线圈，包括但不限于；环箍、螺旋，曲折和封闭型。为了将磁通量和磁场集中在两个感应器之间，芯材料的磁导率是最重要的参数。随着磁导率增加，更多的磁通量和磁场被集中在两个感应器之间。铁氧体具有高磁导率，但是不与微制造技术如蒸镀和电镀相容。但是，电沉积技术可以用于具有高磁导率的许多合金。特别地，ni(81％)和fe(19％)复合膜组合了最大磁导率、最小矫顽力、最小各向异性场和最大机械硬度。对于在可植入患者组织内部的包含柔性24mm2的装置中得到约25μh自感，可以将使用这类nife材料制造的示例性感应器配置成包括200μm迹线宽度、100μm迹线间距，并具有40绕线数。功率比与自感直接成比例。许多国家如日本和美国的无线电频率保护指南(rfpg)推荐在频率范围10khz至15mhz的电磁场下因未接地金属物体所致的接触危害的电流限值。电力传输通常需要不高于数十mhz的载波频率以有效穿透皮下组织。在本发明的某些实施方式中，植入的电源可以采取，或否则并入，可再充电微型电池和/或电容器和/或超级电容器形式，当与外部无线电力传输装置一起使用时，存储足够电能以运行在植入物内部或与之关联的光源和/或其他电路。示例性微型电池，如从varta可获得的再充电式nimh纽扣电池，处于本发明的范围内。超级电容器也称作电化学电容器。抑制性视蛋白可以选自例如：nphr、enphr1.0、enphr2.0、enphr3.0、mac、mac3.0、arch、arch3.0、archt、jaws、ic1c2、ichr和swichr家族。作为非限制性实例，抑制性视蛋白可以选自图54j中列出的那些。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自：chr2、c1v1-e122t、c1v1-e162t、c1v1-e122t/e162t、catch、chef、chief、chrimson、vchr1-sfo和chr2-sfo。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自图49j中列出的那些。作为非限制性实例，视蛋白可以选自opto-β2ar或opto-α1ar。可以控制光源以传输约0.1毫秒和约20毫秒之间的脉冲持续时间、约0.1％和100％之间的占空比、以及在100-200um芯直径光纤的输出面上约50毫瓦/平方毫米至约2000毫瓦/平方毫米之间的表面辐照度。如上所述，光源，作为非限制性实例，如激光二极管、led或oled，可以用作发光器，用于驱动光敏离子通道反应。在一个装置中需要多个波长(每个波长负责刺激一个光敏离子通道子集)时，可以将具有不同波长的各发射器聚集在一起，以实现我们称之为的“波长多重化”。如图55中所示的示例性两色通道装置中所示的，短波长(例如，蓝色、绿色)发射器和长波长(例如，黄色、红色)发射器集成在单个集成照明设备iis中，以形成多波长发射装置。各发射器，标记为ls1-ls8。在此示例性实施方式的该配置中，ls1、ls3、ls5和ls7分别是一组相似光源中一个，均利用标称的输出光谱，而其他光源(ls2、ls4、ls6和ls8)形成另一组彼此相似的光源，共有不同于另一组的输出光谱。由此，它们可以作为完整组被激活，或可以按照需要单独激活。其他波长和输出光谱也是可以的并且被考虑在本发明的范围内。输出颜色或光谱的选择是靶视蛋白的函数。当然，其他更复杂的模式、波长和发射器数量也是可能的。图4a举例说明了三个(3)这样的与本发明相关的视蛋白吸收光谱实例。其他视蛋白如，但不限于，兴奋性视蛋白；sfo、ssfo、chr1和vchr1，和抑制性视蛋白；earch、enphr2.0、enphr3.0、mac、arch和ebr也可以用于生物靶中并且也在本发明的范围内。发光二极管(led，或备选地，“iled”，以指示这种无机系统和有机led之间的区别)一般是半导体光源，并且可获得非常高亮度的、发射波长跨可见、紫外和红外的版本。当发光二极管为正向偏置(开启)时，电子能够与电子空穴在装置内复合，以光子的形式释放能量。这种效应称作电致发光，光的颜色(对应于光子的能量)由该半导体的能隙决定。led经常占用面积小(小于1mm2)，并且集成式光部件可以用来形成其辐照模式、或光源集合的辐照模式。可用于本发明的一个led例子是由creeinc.制造的led，其是碳化硅装置，在20ma提供24mw的450±30nm(蓝)光。。参考图4c，给出了一般led特征的表。led，如这些，典型地表现洛伦兹-样输出光谱功率分布，如图56中所示的。如图8-11和21-26的实施方式中所示的，多个发射器可以构建在一个设备中，能够比一个单独的发射器提供每辐照量(illuminationvolume)更高的兴奋能量，或提供覆盖或符合特定神经组织结构的照射范围，因此称为“空间多重化”(spatialmultiplexing)。以下是可以形成围绕靶的圆柱形(又称为“护腕”)的1d发射器阵列的实例，其从所围绕的天然组织结构的周缘进行照射，如本文中别处所述的。当然，正如本文中所述全部实施方式所共同的，施加器也可以配置成名义上是平的(或等同地，平面的，或平板样的施加器，如本文中所述的)，用于部署在组织表面上。通过各发射器的单独控制，这也赋予设备空间控制能力。这样的构造举例说明于图57中，其中光源lsx集成在基底sub中，形成施加器a，本文中别处已经详细描述了其功能和细节。或者，以上两个实施方式可以组合形成一个使用波长和空间多重化的系统。由此，每个光源可以是可独立地定址的，或制成可定址在对应于其输出波长(即，颜色)和/或相对靶组织的位置的组中。我们将这种构造称为“杂合多重化”(hybridmultiplexing)。还可以将如下光学元件添加至设备，以通过光束整形、指引、集中和/或同质化，将光递送到靶上，所述光学元件可以对来自发射器/光源的光功率进行整形和/或重新分配。这些光学元件的基础机制包括，但不限于，以下四个主要类别：衍射、折射、反射和散射。可以使用添加的衍射或折射光学元件，产生各种照射轮廓(即，辐照分布，或分布)，以针对靶组织的特定尺寸和/或形状优化照射效率，所述靶组织的非限制性实例为例如神经细胞体或轴突。例如，在对一定长度的神经元或神经纤维施加光刺激时，椭圆或线照射比高斯点更理想，因为这种形状能更好地匹配靶的形状，并且比圆点提供更有效的照射光使用，圆点在尝试沿着靶长度照射时会将光“溢到”名义上线性的靶的外面。图58显示了此方案的图示，其中光源ls输出发射光el，其特征在于发射光分布eld。光学元件oe拦截发射光el并将其变换成整形后的光分布sod。在这个实施方式中，可以使用各种光学元件类型。例如，圆柱状透镜或棱镜可以将高斯光束转变成细长的光束。衍射光栅也可以通过形成多个点，将单个点转变成线。备选地，可以考虑这些实施方式中的任一个或全部的组合，并且其在本发明的范围内。这样的光学元件可以制成为大约光源自身的大小，并且在本文中称为“微光学元件”。作为非限制性实例，棱镜可以用于重现定向光束传播并且因此对输出光束轮廓进行整形。术语“棱镜”在此宽泛地指具有平面或曲面的光学元件和微光学元件，所述平面或曲面与入射光束相互作用并改变光束轮廓(即，功率分布)。例如，可以制成在每侧上具有四个弯曲小面的双锥透镜(具有1mm的曲率半径)，以便当放置在距离0.2na阶跃光纤2mm距离处时产生线性照射轮廓sod，所述光纤传递从早先提及的greeled捕获的光。该分布显示于图59中。作为另一个非限制性实例，圆柱状透镜可以用于将高斯光束转变成细长光束。圆柱状透镜在一个轴具有平剖面并且在正交方向的轴上具有曲面，因此只在一个方向包括折光力。所实现的辐照轮廓显示于图60中。在另一个非限制性实例中，衍射光学元件，如微光栅，可以配置为图58中的oe，由此衍射级次的分离产生如图61中所示的整体照射模式，其中虚线表示在前四个衍射级次上衍射得到的各点spot1-spot4的轮廓线iso，而实线表示整体的边界env。在这个实例中，这些点的中心点相隔～1.5r的距离，其中r是1/e2高斯光束半径。这个示例性的1×4阵列构造产生了图62中所示的累加照射分布(剖面)，其中数字标记表示四个小光束叠加的标化的等辐照线(图中表示为iicx)，iic5＝图61中所示的env。必须平衡衍射级次效率和能量，以获得合理的整体辐照分布，同样地也必须平衡光栅系统中固有的变形放大(anamorphicmagnification)。这种相关性在小的角度上相对小，只要使用仅几个级次，可以产生相当一致的整体模式。例如，前3个级次可以与“echellette”型光栅一起使用，或替换地，几个较高级次可以与“echelle”型光栅一起使用。这些衍射光栅已经通过“刻化(blazing)”形成光栅的周期性线槽而优化以分别在低和高级次下工作，如本领域公知的。替换地，可以通过利用体全息光栅(vhg)实现相对衍射级次强度和光谱带宽之间的平衡，其中经由围绕布拉格-匹配条件的小范围波长和角度内的相间作用来发生衍射。可以通过在单个元件中包括多个vhg来有益地利用这种灵敏度，使得不同vhg的角间距跨光源光谱是名义上平衡的，以在靶位点或在与靶光通讯的中间位置处提供名义上一致的累加辐照分布。光源(如led或oled)的输出光谱范围为10-100nm，与具有窄得多的输出光谱的激光不同。vhg的衍射效率η定义为衍射强度与入射强度之间的比例。不考虑界面处的吸收和菲涅耳反射，使用具有折射率调制度n1和厚度d的非倾斜透射光栅时并且针对波长λb满足布拉格条件时，衍射效率ηb为：其中θn是折射率n的介质内部的入射角。此外，根据光谱和角带宽，用sinc函数进一步调制光谱和角效率，ηλ和ηθ。其中δλ和δθ分别是在第一个谱零值和角零值的偏差。例如，可以设计vhg，以便δλ，加上附加条件——λb对于每个相继的vhg相隔5nm，可以将led输出光谱的不同部分带到不同位置中，并最终与led输出光谱的另一个部分在空间上重叠。因为vhg只在窄光谱范围(δλ)内才强烈地发挥作用，故这种谱移vhg的方法可以跨led输出光谱进行重复，以在名义上重新分配全部的led光输出。此外，还可以配置相继vhg可产生的不同谱带的主要衍射级次的相对强度，以便通过在空间上重新分配衍射光，使得所有相继vhg的所有级次的迭加在空间区域中是功率平衡的，从而提供名义上更一致的辐照度分布。这也必须根据光谱输出功率分布进行调整，以优化所得辐照分布的最终一致性。图63显示了用于25nm光谱带宽光源的连续vhg的示意图，其中使用上述的谱零值偏差(spectralnulldeviation)。在这个示例性实施方式中，来自光源(未显示)的发射光el遇到vhgoe，并且随后由相继的vhgg1、g2、g3、g4和g5分开，通过与vhg的各单个光栅g1-g5的主要级次的相互作用产生小光束lg1-lg5。此外，可以使得来自单个光栅的较高级次的能量与其他单个光栅的级次重叠。根据以上给出的关系，可以使这些小光束空间叠加，以产生所需的辐照度分布。这与波分复用中的基本方案相似，但额外要求跨光谱的功率平衡以均一地照射靶，而不是按每通道细分用于最大通过量的输出光谱，以传递密集的信息。因此，这样的“点”阵形成扩展的辐照轮廓(或等同地，辐照分布)的空间程度，受到如下因素的限制：光源功率和光谱之间的相互作用、靶几何形状以及限定光递送装置的物理空间。通过本文中所述的方式，可以在2d并且甚至在3d中实施这样的方法。因此，应当理解，如本文中的教导，通过进行光束整形，可以将光源发射模式转换成对于给定靶更理想的模式，但是对于形成名义上均一的分布，不是必需的。当发射器(光源)位于远离靶组织的位置时，可以将光波导元件集成至设备中，将光引至靶的附近。此外，这样的波导也可以构建成一体式结构，以在单个集成设备内提供光功率分布。这种配置的示例性实施方式显示于图64中。在这个实例中，光源ls是生长在晶片基底base上的二极管。发射光通过也集成在晶片中的平板或通道波导wg来引导。因此通过将波导wg内传导的光分入分支波导swg1-swg3中，可以将光分入多个通道(在这个示例性配置中为9)。随后，分支波导swg1-swg2内的光可以进一步分入更多的波导分支，如swg1-1-swg1-3等。这种配置允许在靶暴露于所述波导的输出时，光可以沿着靶组织target上的9个位置分布。这种输出可以备选地用作多个递送段的输入，如本文中别处已经描述的。通道的数量及其空间分布是可以选择以匹配特定光递送需求的设计参数。备选地，反向的布局也在本发明的范围内。即，替代分布系统，可以使用组合系统。例如，在需要更多光功率或不同光谱时，可以将分叉的波导耦合以允许不同光源组合到一个共同路径中。备选地，沿着组合功率和或光谱的这些线，可以使用导光管来组合和/或递送光至靶组织。导光管是波导的子集，因为波导是相对大的装置——在本文中定义为横截面面积≥约0.5mm2。在图65的示例性配置中，分叉导光管由合并为共同段cs的段seg1&seg2组成，被用于递送来自两个光源ls1&ls2的发射光el1&el2，终结于输出光out。为了最佳效率，待组合的发射器的数量和导光管的构型在设计过程中紧密结合。ls1&ls2可以具有名义上相同的输出光谱，或具有不同的输出光谱。在前一种情况中，可以组合ls1&ls2，以提供高于单个光源可获得的辐照度和或照射面积。在前一种配置中，ls1&ls2可以单独使用来激活特定的视蛋白组，而留下另一组不激活。这是示意图，并且应当理解，其他方法，如4:1组合等，也认为是这种基础方案的衍生并且是本发明的一部分。如本文中已经描述的，光导(或等同地，与较小结构和/或设备一起使用时，波导)的概念，对于生物靶的近端和远端均适用。即，这样的方法可以在光递送装置内或在装置的电源和控制壳体(h)内或在壳体与施加器之间使用，这些系统部件已经在本文中别处描述。在后一种情况中，可以使用波导(wg)提供拆开的光递送段(ds)。图66图示了这样的配置，其中光源包含在壳体h内。它们的光输出通过波导wg来传导，并且使用连接器c连接至供应施加器a(未显示)的递送段ds。这种配置允许壳体或递送段/光递送装置的独立替换。连接器c可以是将波导wg对接(butt-couple)到递送段ds的聚合物套筒，或可替换地，其可以是用于在wg和ds之间传递光的光学元件。还可以添加光学元件来改变光束宽度和分叉，以帮助提高到达靶平面的光的辐照度。微透镜和微反射器(微镜)是可以用于集光的光学元件实例。一个这样的实施方式利用3×3微透镜阵列，其与3×3阵列led发射器相匹配。这显示于图67中，其中单独的光源ls1-1、ls1-2和ls1-3表示3×3阵列中的第一排led。这些光源分别发射光el1-1、el1-2和el1-3。这些发射光到达由透镜ll1-1、ll1-2、ll1-3等组成的小透镜阵列。每个小透镜用于调节来自单个led的光，并且产生整形的光sl1-1、sl1-2、sl1-3等。图68中给出了plane的辐照度分布。每个led具有100um的输出小面尺寸和20°的发射发散角。在这个示例性配置的实施方式中，微透镜阵列中的每个小透镜具有500um前后曲率半径和300um的厚度。以透镜顶点和发射器输出小面之间350um的距离来放置。用于微透镜阵列的材料可以例如为bk7，其在整个光谱的可见光部分具有n＝1.5的名义折射率。如图k中所示，微透镜阵列聚焦发散的二极管发射，因此在靶平面获得类准直发射(quasi-collimatedemission)。尽管靶组织是混浊(即，散射)介质，这种初始轨迹的偏置提高了总体穿透深度。使用所述的微透镜阵列，神经束内在中心轴突处的辐照度为大约2.5x，从而提供显著的整体效率改善。通过利用微反射器阵列可以获得相似的集中效果。图69显示了这样的备选配置。这个实施方式使用图67一样的led芯片阵列，除了用3×3微反射器阵列替代微透镜阵列。这个实施方式中的每个微反射器是复合抛物面聚光器(cpc1-1、cpc1-2等)。每个cpc具有150um的顶部开口，略大于安在其上的led芯片的尺寸。cpc设计为20°最大接受角，其与led芯片发散角匹配。与微透镜阵列设计相似，从微反射器出来的小光束是类准直的，具有高于未受干扰的二极管发射的辐照度，并且提供plane的总体辐照度分布，与图68中所示的相似。在可替换的实施方式中，如果由于因素例如来自各单独发射器的非均匀发射分布或来自发射器阵列的低占空因数(fillfactor)，装置产生了非均一的照射模式，则可以增加光束均化元件，以改善照射均一性。微透镜阵列，和/或微反射器阵列，和/或衍射元件或元件阵列，和/或漫射元件或元件阵列，可以用作光束均化器。例如，具有40um体散射长度和180°散射角和100um厚度的漫射器可以放置在发射器阵列上方以分配来自各单独发射器的光，以在靶表面形成更均匀的照射。还可以利用共光路光学器件和光源阵列，来帮助提高光-组织相互作用，而不是利用各自与单独的发射器相互作用的单独光学元件的阵列。例如，如图70中所示，透镜或菲涅耳透镜，可以用于降低发射模式的发散。可以通过在施加器上方利用反射罩来进行进一步的提高，如本文中别处所述的以及在图71中针对上述配置图示的(其自身与图26-27相似)。在这个实施方式中，靶target被施加器a环绕，施加器由光源阵列(包括ls1-1、ls1-2和ls1-3等)组成。在其上或其内集成光源lsx-y的基底s(未显示)可以进一步包括反射元件re，其用于将否则将会丢失的光重新定向回到靶target(如尤其是就图10b的套筒s、图19的镜m和图21a-21c的反射元件所描述的)。本文中所述的任一个或全部的光施加器和装置实施方案均可以结合辅助技术来形成具有增强的功能性的杂合系统。图72是这样的集成系统的一般性配置的图示，其中光源lsx，与(任选的)光学元件oex，位于施加器a的光递送装置部分，并且经由递送段dsx与位于壳体h中的控制系统和电源电连接。这些系统组件已经在本文中别处描述。然而，图72的实施方式包括添加传感器sen和探头probe，其也经由递送段dsx连接壳体h。传感器sen和探头probe可以包括测量和控制技术。传感器sen或探头probe可以是温度传感器。可以使用被动装置，如热敏电阻和热电偶。替换地，也可以使用主动式数字或模拟温度传感器，如来自stmicroelectronics的超低功率stlm20。传感器应当尽可能近地挨着靶组织放置，以避免由于恰好放在绝缘聚合包封内而发生的热传导延迟。替换地，如所示的温度传感器可以是，一旦达到最大温度就激活联锁电路来失活光输出、而一旦建立安全基线温度就重新激活光输出的开关。备选地，传感器sen或探头probe可以是靶组织内或附近的电生理探头。这样的探头的实例可以是单线电极(如所示的)、位于光递送装置中的线圈或电极阵列，以能够从多个位置记录。这些探头方案旨在用于靶组织的电生理监控。备选地，探头可以部署至最终生物靶，而不是照射的靶组织。用于测量最终所需功能而不是光遗传靶的这种配置的实例包括，放置在受靶运动神经支配的肌肉内的肌电描记(emg)探头，或神经元或神经或神经组/束的神经电信号监控。替代将电极直接植入诊断靶组织中，可以将线圈或天线放置在诊断靶组织附近，使得它们通过电或磁感应耦合靶组织并由此能够感知活动。备选地，传感器sen或探头probe可以是光学探测器，其捕获从靶组织或其周围，包括从光源lsx自身，发回的光。这样的检测允许至少相对的或按比例的测量，以随着时间提供关于靶和/或照射装置的光学状况。这样的信息可以用于调节照射水平(光输出功率)，以补偿光源的退化、靶和环境的光学性质等。备选地，传感器sen或探头probe可以是光学探测器，其检测来自靶组织和/或其环境的荧光。这样的信号可以用于提供关于照射效率或靶组织状况的信息。实例是，靶组织和/或其环境的背景自发荧光作为确定组织健康、或蛋白质表达水平(当荧光探针与蛋白质共标记时)的手段。这样的光谱灵敏检测将进一步需要使用滤光器来防止来自照射光自身的背景噪音。备选地，探头probe可以是包装在施加器中或邻于施加器的电刺激器。在一些情况中，将电刺激与光控制结合是有价值的。外周神经的电刺激导致动作电位沿着神经的两个方向传播。在许多情况中，需要动作电位只在一个方向传播，并且另一个方向的传播可能产生不合需要的副作用。为了避免使用电刺激的这个问题，电刺激可以与抑制性视蛋白(作为非限制性实例，如nphr或earch)的照射结合，使得动作电位只在所需方向沿着神经传播并且抑制其在不合需要的方向上的传播。在其他情况中，神经网络内选择性神经元的光刺激可以用兴奋性视蛋白(作为非限制性实例，如chr2或c1v1)来实现，并且可以用高频交流电电刺激来实现这种兴奋性信号的抑制。其他组合也是可能的。常常有用的是控制神经组织的温度来保护组织或调节其特性。由于固有的加热和/或来自伴随的生色团(如血液和色素)的加热，组织的照射可以升高其温度。温度升高时，可能损伤组织；因此，理想的是，使用闭路控制电路来控制这种升高，在所述电路中测量组织的温度并用于激活将组织的温度保持在特定范围内的神经冷却装置，所述特定范围例如，针对电刺激装置所导致的温度升高而应用的监管限制，就euthermia而言限定为δt≤2.0℃。改变组织的温度还可以改变其性能来获得所需效果。例如，神经组织的冷却可以改变其导电性能并且可以改变神经组织的光刺激效果。例如，以60hz在体温下照射包括chr2的外周神经可以引起神经冲动的刺激，而降低神经的温度可以导致神经冲动的抑制。因此，可以通过简单地控制温度，用相同的视蛋白实现激活和抑制。替代使用一种以上视蛋白和必需的光谱上和/或空间上不同的照射配置，这允许通过控制视蛋白所在的靶组织的温度，使用单个照射施加器，用单个兴奋性视蛋白实现刺激和抑制。例如，chr2在运动神经元中表达时，使用高的照射率，在较低温度下，抑制作用是明显的，而在生理温度和较低照射率下，可以实现兴奋。温度和照射率还可以独立地操控来实现这种效果。如图50a-50c所示，神经刺激，如电刺激，可以在神经元中造成双向冲动。即，动作电位可以触发沿神经元以两个方向传播的脉冲。但是，光遗传抑制与刺激组合的协调使用，可以通过使用光遗传抑制阻抑或消除不想要的或错误的信号，仅允许想要的信号越过靶位置传播。这可以使用我们称之为“多施加器装置”或“多区装置”的装置，按照多种方式实现。前面已经定义了这类装置中所用各个元件的功能和特征。图73中举例说明了这样的多区装置。其与图50b的相似，但是添加了由冷却物(coolingobject,co)组成的冷却系统，当使用热电装置或冷却剂时，所述冷却物经由来自壳体h(未显示)的递送段d3&d4供给电力或流体。在第一个示例性实施方式中，图73的系统被配置成使用光遗传施加器a2和电刺激装置a1。选择这个实例以代表一种类属情况，其中所需的信号方向可以是在兴奋性电极的任一侧上。可以通过在中间施加器a2的对侧上从施加器选择性施加光遗传抑制，限定所允许的信号方向。在这个非限制性实例中，错误的冲动ei是在刺激套箍a2的rhs上，向右方行进，如箭头dir-ei所示，通过由a3覆盖的靶部分，并且所需的冲动di在a2的lhs上，向左方行进，如箭头dir-di所示，通过由a1覆盖的靶部分。a3的激活可以起到借助信号的光遗传抑制而不准许ei传输(即抑制它)的作用。类似地，a1而非a3的激活可以起到抑制所需冲动di的传输并允许错误冲动ei传播的作用。因此，在这个三施加器布局中可以维持双方向性，使它成为用于控制冲动方向的一个灵活方案。这种灵活性可能并非总是临床上需要的，并且可以使用更简单的设计，如后续段中解释。这个抑制/阻抑信号可以伴随电刺激或在电刺激之前，由治疗靶的特定动力学决定。也可以如此产生每个施光器，以使它能够通过利用两种光谱上不同的光源来激活靶中其相应的视蛋白，提供光遗传兴奋和抑制。在这个实施方式中，每个施加器ax由其自身的递送段dsx服务。这些递送段ds1、ds2和ds3充当光和/或电的导管，由存在的施加器的类型决定。如先前所描述，递送段连接至壳体，所述壳体含有所需要的电组件和/或光电组件以提供功率供应、处理、反馈、遥测等。它们还可以经由泵向冷却物co提供冷却剂流。冷却剂可以是水、盐水或其他这样的生物惰性的导热低粘度流体。可以通过利用温度计，如热电偶、rtd等，并结合反馈回路和控制器，如图74中所述的，来完成靶组织温度的控制，其中测量的温度可以与输入控制器的所需温度(设定值)进行比较。控制器可以使用各种控制方案，如pid、伪微分(pseudoderivative)、前馈等。控制器可以(部分或完全地)调节冷却器和/或光源来维持所需的临床效果。其可以进一步控制冷却剂流动和/或温度。可以通过传感器获得诊断测量值，所述传感器如本文中所述的那些，其监控靶组织和/或效应组织的功能和/或活动，和/或临床效果。如早先提到的，诊断测量可以包括，但不限于，放置在由靶运动神经支配的肌肉中的肌电描记(emg)探头，或外周或中枢神经元或神经或神经组/束的神经电信号(eng)监控。在另一个可替换的示例性实施方案中，冷却物co可以包含在施加器a(未显示)内，如图75中所示。其含有冷却区域ca，在与靶组织形成热接触的位置，或在邻近靶组织的位置，所述邻接位置足够接近靶组织来提供其与靶组织之间良好的热通讯(或备选地，低的热惯量)。可以配置泵pump，以将冷却剂流经由输入线d4和输出线d3提供给冷却物co。此外，冷却物co可以含有连接壳体h的温度传感器(或sen)，来感受以上讨论的测量温度并用作传感回路的输入(在随后部分中描述)。系统可以备选地配置成使用流体存储器rs，其配置成经由存储器线rl1&rl2拦截泵pump的输入(供应)线d4。在这个配置中，流体可以以体温，而不是以壳体的内部温度储存。存在于壳体(或别处)内的也可以是热交换器，如热电装置(未显示)，来冷却冷却剂。备选地，热电装置可以用于直接给组织提供冷却，而不使用冷却剂流体，如图76中所示，其中d3&d4是新的电连接，不是如之前的流体连接，并且冷却物co可以包埋在施加器a(未显示)内。还可以是分布在整个冷却区域ca的多个小装置，作为维持灵活性和尺寸的一种方式，如与小的组织靶一起使用时，和/或在施加器需要原位弯曲来适应患者移动的区域中这是需要的。可以在植入时或其后测试该系统的功用。这些测试可以提供系统构造，例如施加器的哪个区域最有效或有效果，通过单独或组合触发不同光源，以确定它们对患者的影响。此外，还可以查询冷却效果，通过功能性或其他这样的测试来了解功效。这样的光和热测试也可以同时或协调地进行，以确定效率和/或总体系统效率。例如，当使用多元件系统(例如led阵列)或多输出耦合方法时，也可以利用这一方案，如本文中已经通过非限制性实施例所描述的。这类诊断性测量可以通过使用存在于施加器上、施加器中或施加器附近的植入电极、或已经植入在他处的植入电极实现。可替代地，可以使用向暴露的运动神经或肌肉组织提供电刺激并转而定位及确定神经以及测试其兴奋性的装置，如ndi和checkpointsurgical的checkpoint刺激器，在植入时，使用用于诱导刺激的局部神经电极和/或术中查询神经冲动的电探针，进行这类测量。一旦获得，为了最佳治疗结果，可以将治疗方案编程进系统中，如以上已经参考图3所述的，使用外部编程器/控制器(p/c)，通过遥测模块(tm)编程进系统壳体(h)的控制器或处理器/cpu中。参考图77和图78-80，基于光的神经抑制可以用于从外周神经(如支配皮肤和四肢的无髓鞘形成的c-纤维)发出的神经病理疼痛的疼痛控制中。参考图79和80，使用抑制性视蛋白，如nphr或earch，成功转染靶感觉神经元，如浅表腓神经和深腓神经的分支，可拆卸的一体化外部光发射套箍(h、ds、a)可以施用于腿，以经皮和瞬时地抑制这些神经的疼痛感觉功能性——由此避免相关的疼痛。参考图77，术前诊断和分析(416)后，可以选择和递送抑制性视蛋白(418)，并且在表达(420)后，照射可以减轻疼痛感(424)。在一个实施方式中，抑制性视蛋白(如nphr、ic1c2或earch)优选用于可控制地抑制沿着靶感觉神经的信号传导。sfo和ssfo形式的抑制性视蛋白可以在刺激后提供有利的更长时间的拖尾抑制作用。如上所述，可以将遗传物质注入靶神经支配的肌肉中，用于逆向运输，或遗传物质可以直接注入神经中。在一个实施方式中，可以将aav5-hsyn-ic1c2(高滴定度；来自例如unc或virovek的供应商)通过神经内或鞘内注射或注入与目标神经相关的drg中；在大约3-9周内，沿着神经表达，至接近皮肤表面的伤害感受器，成功表达，并且在用光经皮照射(例如，对于nphr，600nm波长，或ic1c2，470nm)下，观察到明显的疼痛减轻。参考图78，术前诊断和分析(416)后，可以选择和递送抑制性视蛋白(418)，并且在表达(420)和硬件安装(422——取决于方案；在经皮照射方案中，可不需要硬件的植入)后，照射可以减轻疼痛感(424)。在一个实施方式中，抑制性视蛋白(如nphr、ic1c2或earch)优选用于可控制地抑制沿着靶感觉神经的信号传导。sfo和ssfo形式的抑制性视蛋白可以在刺激后提供有利的更长时间的拖尾抑制作用。如上所述，可以将遗传物质注入靶神经支配的肌肉中，用于逆向运输，或遗传物质可以直接注入神经中，或鞘内，或注入与那些神经相关的drg中。在一个实施方式中，可以将aav5-hsyn-ic1c2(高滴定度；来自例如unc或virovek的供应商)可以通过神经内注射；在大约3-9周内，沿着神经，至背根和接近皮肤表面的伤害感受器，成功表达，并且在使用黄光的经皮照射(例如，600nm波长)下，观察到明显的疼痛减轻。参考图81，举例说明了与参考图79所述的有些类似的疼痛减轻方案，其中通过照射表达抑制性视蛋白的神经组织来减轻三叉神经痛。术前诊断和分析(426)后，可以选择和递送视蛋白(428)，如上述用于神经病理性疼痛的nphr、ic1c2或earch，如通过跨脸部皮肤直接注射至靶三叉神经组织。表达时间(430)后，在一个实施方式中(未显示)，可以经皮照射光敏三叉神经组织来减轻疼痛，没有进一步植入硬件。在另一个实施方式中，可以安装如图82中描绘的硬件(432)，以促进靶光敏三叉神经组织的强烈照射和相关疼痛感知的减轻(434)。图82描述了安装在壳体内的照射控制器(h)，其经由递送段(ds)可操作地连接光施加器(a)，放置施加器(a)以在命令控制器提供照射时提供对靶神经束的强照射(20)。在一个实施方案中，控制器可以配置成长期用光作用(pace)靶神经束(20)，以阻止那里的感觉功能。在另一个实施方式中，控制器可以配置成由患者手动打开(例如，通过遥控输入装置，如无线连接控制器的遥控钥匙式装置，如以上参考大便失禁所述的)，使得在感觉疼痛时，或在已知会带来三叉神经痛的活动(如刷牙)前，操作者可以命令控制器开始照射。在一个实施方式中，控制器可以配置成递送给定时间段的照射；在另一个实施方式中，其可以配置成停留开启的状态，直至确定关闭；在另一个实施方式中，sfo或ssfo或抑制性通道功能性可以用于视蛋白选择过程中，以延长每次照射的效果。参考图83和84，举例说明了另一个疼痛控制实施方式，其中蝶腭神经节(被认为与一些患者中使人虚弱的丛集性头痛直接相关)可以抑制性地光刺激，以可控制地防止这样的丛集性头痛。参考图84，外部/非植入式的安装在壳体中的照射控制器(h)可以通过手动方式被指引/连接至通过外科手术穿过人口的硬腭而安装的光管或波导，以向蝶腭神经节提供照射，所述神经节优选已经经由精确制导针直接注射了抑制性视蛋白遗传物质，使得神经束(20)变得光敏，因此优选减轻相关的疼痛感觉。壳体h内含有的光学配置可以与图100a至100d的相似，如本文中别处所述的。参考图83，术前诊断和分析后，可以选择和注射视蛋白(438)，如上述nphr。随着表达(440)和外科手术安装光递送硬件(442)的时间，如图84中所示，硬件(h)可以经口照射，以提供疼痛感觉减轻。图85用图描绘了涉及疼痛感知的神经系统。传入感觉神经的受体产生信号(动作电位)，信号行进至脊髓、然后脑干并最终至大脑，信号在大脑中加工，疼痛被感知。上述这个网络中的每个要素都可以用作光遗传干预的可能靶组织，落入本发明范围。图86列出了各种不同形式的疼痛，包括慢性的和急性的，以及细分成伤害性、神经性和混合性疼痛。上述每个要素均可以用作光遗传干预的可能适应症，因此其属于本发明。图87比图85更详细地描绘了参与疼痛感知的神经系统，并在相应解剖特征或位置出列出了疼痛的可能原因。这个网络中的每个要素都可以用作光遗传干预的可能靶组织，故其属于本发明。图88描绘了与图87相同的神经系统参与，添加了用于治疗dgr(“躯体光递送”)以及神经末梢和/或感受器(“经皮光递送”)的可能光递送途径，两者将在本文中别处更详细地描述。存在两种主要的方法将光递送至靶组织。第一种是经皮光递送(tld)，其中光源在体外并且通过皮肤或其他上皮组织递送至靶组织。另一种是躯体光递送(sld)，其中将光源植入体内。杂合技术利用至少单个光导，所述光导至少部分植入皮肤内，其将从外部光源收集的光携带至靶组织。我们将这称为“透皮光递送”(percutaneouslightdelivery)，因为其涉及破坏完整皮肤来安放至少部分植入的光导。参考图89，其中显示了皮肤疼痛感受器的典型位置和分布，值得注意的是，对于多毛皮肤和光滑皮肤，游离神经末梢(其由a-δ和c纤维组成)驻留在真皮和表皮内。尽管整个皮肤存在伤害感受性投射，但它们易于簇集在真皮-表皮连接区(dej)附近，其中存在基底层的产生黑色素的角质细胞。人表皮的名义厚度通常为15-100μm。其随着解剖位置而改变，并且通常在多毛皮肤中比光滑皮肤薄。表皮厚度通常不与年龄或皮肤类型相关，但与某些事情，如吸烟和阳光损伤有关，倾向于引起皮肤变薄。因此，为了靶向游离神经末梢，可以使治疗性光照射通过表皮并照射至真皮浅层中，至大约200-300μm的示例性深度。图90含有关于皮肤3-维光学模型的详细内容，可以用于准确地预测用于经皮递送的光子分布并由此准确预测治疗照射剂量。v.tuchin描述了几何学(tissueoptics,lightscatteringmethodsandinstrumentationformedicaldiagnostics(用于医学诊断的组织光学、光散射方法和仪器))，他在其中描述了本文中使用的montecarlo技术，用于模拟给定输入光条件下的组织内光分布。此外，来自oregon医疗中心的s.jacques提供了用于计算人皮肤的吸收和组织特性的数值和公式，通过吸收参数μa以及散射参数μs和g来表征。jacques的模型将成年人皮肤分解成三个宽的类别，通过表皮中的黑素体体积分数来定义，如以下表1中定义的。表1类别表皮中黑素体的体积分数浅肤色成人1.3％-6.3％中等肤色成人11％-16％深肤色成人18％-43％表2&3中给出了，针对浅肤色(2％黑素体的浅色素)和深肤色(30％黑素体的深色素)，在各种波长下的数值具体实例。表2.表3.图91描述，在光通过如表2中定义的浅色皮肤时，沿着590nm波长照射光束中心的辐照度。由于皮肤表面的折射率失配和自散射介质被散射回的光，表面下辐照度高于表面辐照度。图92描述这个相同的方案，其中接触皮肤表面放置的玻璃板，通过允许光从组织发回，从而提高折射率匹配和降低表面下辐照度。这可用于例如避免过度加热表皮中包含的黑色素，尽管是以整体系统效率为代价。在此可以看到，光束直径在沿光束中心的有效穿透深度上起作用，因为边缘效应(在那发生光损失)随着光束直径增加而成比例地变得不太明显。在此可以看到，在这个配置中光穿透得相当深，并且因此能够到达皮肤感觉神经末梢。这更详细地显示于图93中。图93显示，通过光束中心，在横截面中，如表2中限定的浅色皮肤中590nm波长光束的辐照度。即使在1.8mm的深度，曝光仍然是表面的10％。这张图是，在直径2mm的32mw/mm2均匀光束中，在590nm波长和表2的浅色皮肤参数下，使用1,000,000准直光线模拟的结果，并且显示于图93中。将功率通量分布绘制成图。等值线表示等值的恒定辐照度e。e的值相对于入射辐照度eo被标化。注意，等值辐照度的增加就刚好在皮肤表面下。这是在散射介质中发生的现象，在生物药领域中对于浅色组织是公知的。还注意，光在组织中的穿透深度。用于深度的代表数是等值辐照度从传入辐照度下降1/2倍时的值。对于在波长590nm的这种情况，深度为约1.2mm。通常，越深或这个数越高，越好，因为其增加足够的光碰击神经的可能性。但需要管理表面附近的光增强或放大，使得组织不会受到伤害。图94显示，通过光束中心，在横截面中，如表3中限定的深色皮肤中590nm波长光束的辐照度。即使在大约1.3mm的深度，曝光仍然是表面的10％。1/2eo穿透深度降至大约500μm。图95显示，通过光束中心，在横截面中，如表2中限定的浅色皮肤中473nm波长光束的辐照度。即使在大约≤1.5mm的深度，曝光仍然是表面的10％。1/2eo穿透深度降至大约750μm。图94显示，通过光束中心，在横截面中，如表3中限定的深色皮肤中473nm波长光束的辐照度。即使在高达大约200μm的深度，曝光仍然是表面的10％。1/2eo穿透深度降至大约50μm。图97是注量率vs进入皮肤深度的图。该图是作为皮肤深度函数的光束中心下的通量值。图14含有来自用于产生图94和96的模拟的相同结果。在图97中，在同一图中比较来自两个波长的结果，并且可以看到590nm波长比473nm波长光穿透得更深。皮肤如表2&3中所述的建模。很明显，各种皮肤类型中皮肤神经末梢的曝光在临床上是可行的，即使是使用蓝光。如图98中所示，led阵列可以用于照射治疗靶的表面，如皮肤。在这个描述性的示例性实施方式中，2-维方阵的led由发射器em组成，并且基座b构建在基底sub上，其含有的电路层circuitlayer(由递送段dsx提供电流)，接触层contactlayer和支持层backinglayer。在这个实例中，几排led以串联-并行的方式排列，但是其他配置也在本发明的范围内。发射器em可以由表面安装led组成，如例如，luxeonz系列，或nichia180a，157x系列。发射器em可以驻留在基座b上，以形成电连接。接触层contactlayer可以由名义上透明的、软的、柔性材料制成，如硅酮、pdms或其他这样的材料；其可以给患者提供一定水平的舒适性。可以对接触层contactlayer的厚度进行配置，以在组织表面提供名义上均匀的照射。例如，使用如上所述的luxeonzled，间隔4mm(中心-到-中心)，使用2.5mm厚的硅酮片，照射可以均匀至在10％峰谷值内。电路层circuitlayer可以是单层的基于卡普顿(kapton)的柔性电路，具有配置以携带所需电流的迹线，所述电流至少部分地基于led的拓扑结构、数量及其峰值功率。可以针对特定的治疗区域ta，选择led的数量。支持层backinglayer可以由柔性与接触层contactlayer匹配的材料构成，但不需要是透明的。可以选择接触层contactlayer和支持层backinglayer来具有提高的导热性，以限制由于led的电效率低下引起的组织加热和由于组织色素的并行加热引起的光热效应。然而，应当注意，与传统激光皮肤病学方案相比，皮肤冷却对于本发明的光遗传治疗而言是个较小的问题，因为使用的辐照度比用于传统激光皮肤病学方案的辐照度低得多；如去除纹身、血管损伤光热疗法和脱毛。这些传统疗法使用从5ns至500ms的曝光脉冲和1至100j/cm2的表面通量，其对应于50mw/mm2至20mw/mm2的大范围的峰辐照度，尽管曝光时间短和脉冲重复率低。此外，罩cover可以用于保持光学表面在使用前的清洁。其备选地可以用于包围粘合剂，如同绷带，用于固定于组织表面。递送段dsx可以被收集至带状连接器中，用于连接治疗系统的剩余部分，如图99中所示的。图99涉及与以上就图98描述的施加器一起使用的示例性治疗装置。施加器a，20mm宽和40mm长的平板式施加器(如关于国际申请号pc/us2013/000262(公开号wo/2014/081449)(将其通过引用的方式完整并入)的图18和21-23更详细描述的)，布置在靶组织n表面附近。电力经由递送段ds递送至施加器a，以给驻留在施加器a中的led供能。可以配置所得到的光场，以提供在0.1-40mw/mm2的表面强度范围内的靶组织照射，并且可以取决于以下的一个或多个因素；使用的特定视蛋白、其在组织内的浓度分布、组织的光学性能和靶结构的大小，或其在较大组织结构内的深度。系统可以以脉冲模式运行，其中脉冲持续时间可以为0.5ms至1s，通常10ms的脉冲持续时间对于抑制性通道是有效的。此外，脉冲重复频率(prf)可以配置为0.1hz至200hz，通常1hz的prf对于抑制性通道是有效的。因此，占空比范围为0.005％至100％，通常1％的占空比对于抑制性通道是有效的。尽管为了本图的简洁和清楚没有显示，但如果与结构内的光学穿透深度相比时，其是大的靶结构，则可以将多个施加器和/或递送段用于该特定靶结构。递送段ds可以配置成带状缆。递送段ds可以进一步包括起伏u，其可以提供应变消除。递送段ds可以经由连接器c1可操作地连接壳体h，并且经由连接器c2连接施加器。电力和/或电流可以通过控制器cont来控制，并且可以配置参数如光学强度、曝光时间、脉冲持续时间、脉冲重复频率和占空比这样。为清晰起见，壳体h内部显示的控制器cont是相对于图10更详细描述的控制器的简化形式。外部临床医生编程器模块和/或患者编程器模块c/p可以通过遥测模块tm，借助天线ant通过通讯连接cl与控制器cont通讯。电源ps，为清晰起见未显示，可以使用外部充电器ec无线再充电。另外，外部充电器ec可以设置成驻留在固定装置mountingdevice内部。固定装置mountingdevice可以是背心，如针对这个示例性实施方式特别充分地设置的。外部充电器ec以及外部临床医生编程器模块和/或患者编程器模块c/p和固定装置mountingdevice可以位于体外空间esp内，而系统的剩余部分被植入并且可以位于体内空间isp内。外部充电器ec也可以是ac适配器，如以点线和一般性ac符号显示的。参考图32，描述了一个框图，所述框图描述一个壳体h实例的各组件。在这个实例中，壳体包括处理器cpu、存储器mem、供电电源ps、遥测模块tm、天线ant和驱动电路dc用于光刺激发生器。为简洁起见，壳体h与一个递送段dsx连接。它可以是如下含义的多通道装置，即它可以配置成包含可以递送不同光输出的多条电路(例如，多个光源和/或传感器连接件)，其中某些光输出可以具有不同波长。递送段可以为从壳体可拆卸或是固定的。存储器(mem)可以存储由处理器cpu执行的指令、和/或从传感器获得并由传感电路sc处理的光学数据和/或传感器数据，如电池水平、放电率等，和/或关于患者治疗的其他信息，其中所述传感器包括位于壳体内部的传感器和部署在壳体(h)外部的传感器，可能在施加器a中，如光学传感器和温度传感器。处理器(cpu)可以根据存储于存储器(mem)中的多个程序或程序组中选择的一个或多个程序或程序组，控制驱动电路dc向光源(未显示)递送功率。如先前所描述的，光源可以对于壳体h是内部的，或远距离位于施加器(a)中或其附近。存储器(mem)可以包括任何电子数据存储介质，如随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、电可擦除可编程rom(eeprom)、闪存等。存储器(mem)可以存储程序指令，其中当由处理器(cpu)执行时，所述程序指令引起处理器(cpu)执行授予处理器(cpu)和其子系统的多种功能，如决定光源的脉冲调制参数，如前描述的。根据本公开中描述的技术，存储器(mem)中存储的信息可以包括关于患者先前已经接受过的治疗的信息。根据本公开，存储这类信息对后续治疗是有用的，例如，以使临床医生可以提取存储的信息以确定在他/她最后就诊期间向患者施加的疗法。处理器cpu可以包括一种或多种微处理器、数字信号处理器(dsp)、专用集成电路(asic)、现场可编程门阵列(fpga)或其他数字逻辑电路。处理器cpu控制植入式刺激器的运行，例如，控制刺激发生器以根据从存储器(mem)取出的一个选定程序或程序组递送刺激疗法。例如，处理器(cpu)可以控制驱动电路dc以递送光学信号，例如，如刺激脉冲，其中强度、波长、脉冲宽度(如果适用)和速率由一个或多个刺激程序指定。处理器(cpu)还可以控制驱动电路(dc)，借助递送段(dsx)的子集有选择地递送刺激，并且刺激由一个或多个程序指定。如前述的，不同的递送段(dsx)可以指向不同的靶组织部位。作为非限制性实例，遥测模块(tm)可以包括允许植入式刺激器和临床医生编程器和患者编程器(c/p)之间双向通讯的射频(rf)收发器。遥测模块(tm)可以包括各种形式的天线(ant)。例如，天线(ant)可以由嵌入与医疗装置连接的壳体中的导电线圈或金属丝形成。备选地，天线(ant)可以安装在携带植入式刺激器的其他组件的电路板上或采取电路板上电路迹线的形式。以这种方式，遥测模块(tm)可以允许与控制器/编程器(c/p)通讯。考虑到能量需要和适度的数据速率要求，遥测系统可以配置成使用电感耦合以提供遥测通讯和用于再充电的功率，不过出于解释性目的，图10中显示分开的再充电电路(rc)。针对患者和/或医师的外部编程装置可以用来改变已植入壳体的设置和性能。类似地，植入的装置可以与外部装置通讯以传递关于系统状态的信息和反馈信息。这可以配置成基于pc的系统或单独系统。在任何一种情况下，系统必须借助遥测模块(tm)的遥测电路和天线(ant)与壳体通讯。如适宜，患者和医师均可以利用控制器/编程器(c/p)修改刺激参数如治疗持续时间、光强度或幅度、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲群长度和脉冲群速率。一旦建立通讯连接(cl)，mmn编程器/控制器和壳体之间的数据传输可以开始。这类数据的实例是：1.从壳体至控制器/编程器：a.患者用法b.电池寿命c.反馈数据i.装置诊断(如通过相对发射器的光传感器的直接光传输测量)2.从控制器/编程器至壳体：a.基于装置诊断的更新的光照水平设置b.脉冲方案的改变c.嵌入式电路的再配置i.fpga等。作为非限制性实例，低功率和/或低频率的近场通讯；如由zarlink、microsemi产生的近场通讯可以用于遥测，以及蓝牙，低能蓝牙，zigbee等。图100a是用于简单经皮照射系统的光学方案。其由在相应视蛋白波长的光源组成。激光器或led可以用于光源。透镜可以用于将光递送至皮肤。距离光源(或其束腰)大约1焦距放置的透镜可以用于校准光束，如所示的。图100b在光源和含有递送光学器件的手持件之间放置光纤光学器件。通过经由光纤远程定位光源，可以使得手持件变得紧凑。通过使光学设计消色差，其还允许容易地交换为形式不同(激光、led)或波长不同的其他光源。在图100c中，显示了手持件内用于皮肤光医学的典型可变透镜系统的图示。例如，可变光学系统可以由使用者操作来改变组织处的光斑大小。在图100d中，将罩添加至系统中。罩子可以是手持件的一部分并且经由支座绝缘子(stand-off)连接。如之前所述的，罩子可以用于与皮肤进行折射率匹配。其还可以用于冷却和压迫皮肤，如altschuler和anderson的美国专利no.6,273,884中所述。压迫和冷却可以用于降低光诱发的损伤和优化光穿透的深度。如本文中使用的，“手持件”还可以指任何外部经皮光学递送系统。参照图3，合适的光递送系统包括配置成向靶组织结构提供光输出的一个或多个施加器(a)。光可以在施加器(a)结构自身内部或在借助一个或多个递送段(ds)与施加器(a)可操作连接的壳体(h)内部，或在壳体(h)和施加器(a)之间的位置处生成。当光不在施加器自身内生成时，一个或多个递送段(ds)起到传输或引导光至施加器(a)的作用。在光于施加器(a)内生成的实施方式中，递送段(ds)可以仅包含电连接器以向光源和/或其他部件提供电力，所述光源和/或其它部件可以位于壳体(h)远端或远离壳体(h)。所述一个或多个壳体(h)优选地配置成可以给光源提供电力和操作其他的电子电路，例如包括遥测、通讯、控制和充电子系统。外部编程器和/或控制器(p/c)装置可以配置成从患者的外部借助通讯连接(cl)可操作地与壳体(h)连接，其中可以配置所述通讯连接以促进编程器和/或控制器(p/c)装置和壳体(h)之间的无线通讯或遥测(如借助透皮感应线圈方案)。编程器和/或控制器(p/c)装置可以包含输入/输出(i/o)硬件和软件、存储器、编程界面等，并且可以至少部分地由微控制器或处理器(cpu)运行，所述微控制器或处理器可以容纳于可以是单独系统的个人计算系统内部，或配置成可操作地与其他计算系统或存储系统连接。这样的系统描述于国际申请号pct/us2013/000262(公开号wo/2014/081449)中，通过引用的方式将其完整并入本文中。图101显示了用于经由光遗传控制治疗疼痛的系统的示例性实施方案，该系统配置用于图6、7a&8所述的治疗用途。施加器a，翻卷板式施加器(在未翻卷时10mm宽和40mm长)(如在本文图18和21-23中以及国际申请号pct/us2013/000262(公开号wo/2014/081449)(通过引用的方式将其完整并入本文中)更详细描述的)，布置在靶组织n周围。光分别经由递送段ds递送至施加器a，以基本上在施加器内形成光场。光场可以设置成提供0.01-50mw/mm2强度范围内的靶组织光照，并且可以取决于以下的一个或多个因素：所用的特定视蛋白、其在组织内的浓度分布、组织光学性质和靶结构的大小，或其在较大组织结构中的深度。尽管为了本发明图中的简明和清楚没有显示，但如果与结构内的光穿透深度相比是大的靶结构，可以针对该特定的靶结构使用多个施加器和/或递送段。递送段ds可以配置为光纤，如105μm芯直径/125μm包层直径/225μm丙烯酸酯涂覆的0.22na阶跃折射率光纤，包裹在保护鞘中，例如300μmod硅酮管。连接器c可以配制成可操作地将来自递送段ds的光耦合到施加器a。递送段ds可以进一步分别包括起伏u，其可以提供应变消除。递送段ds可以经由光学馈通oft可操作地连接到壳体h。自壳体h内的光源ls1和ls2向递送段ds提供光。光源ls1和ls2可以设置为led和/或激光，其提供光谱上不同的输出，以激活和/或失活存在于靶组织内的视蛋白，如通过治疗范例所示的。例如，ls1可以设置成蓝色激光源，如来自roithnerlasertechnik的ld-445-20，其产生高达20mw的450nm光，适用于使用视蛋白的光遗传干预中，所述视蛋白的实例为chr2和/或ic1c2和/或ichr2。光源ls2可以设置成不同于ls1的激光，如来自qdphotonics的qld0593-9420，其产生高达20mw的589nm光，适用于例如使用nphr的光遗传抑制或失活ic1c2。备选地，波长接近635nm的红光光源也可以用于这些目的。光源ls1&ls2可以独立地由控制器cont控制，使得针对它们各自的靶组织特性，独立配置提供给它们的曝光。为清晰起见，壳体h内部显示的控制器cont是相对于图10更详细描述的控制器的简化形式。外部临床医生编程器模块和/或患者编程器模块c/p可以通过遥测模块tm，借助天线ant通过通讯连接cl与控制器cont通讯。电源ps，为清晰起见未显示，可以使用外部充电器ec无线再充电。另外，外部充电器ec可以设置成驻留在固定装置mountingdevice内部。固定装置mountingdevice可以是背心(vest)，如针对这个示例性实施方式特别充分地设置。外部充电器ec以及外部临床医生编程器模块和/或患者编程器模块c/p和固定装置mountingdevice可以位于体外空间esp内，而系统的剩余部分被植入并且可以位于体内空间isp内。图32至37和99涉及一个实例壳体h的各种组件和其他系统方面，其中至少其元件与这个示例性实施方式的配置是密切相关的。图102显示一个透皮光学馈通或端口的实施方式，作为非限制性实例，所述透皮光学馈通(feedthrough)或端口(port)包含外部递送段dse，所述外部递送段接着路由通过由位于体外空间es的外部密封件sse和位于体内空间is的内部密封件ssi组成的密封。这些密封件可以借助压紧件compr结合在一起以基本上维持对透皮光学馈通coft的无感染密封。内密封件ssi可以包含医用织物密封面和与之连接的一个更刚性件，以在形成透皮密封时更充分地从压紧件compr赋予压力。作为非限制性实例，医用织物/纺织品可以选自涤纶、聚乙烯、聚丙烯、硅氧烷、尼龙和ptfe。织造和/或非织造的纺织品可以用作内部密封ssi的组分。也可以使得织物或其上组分洗脱化合物以调节伤口愈合并改善密封的特征。作为非限制性实例，这类化合物可以选自血管内皮生长因子(vegf)、糖胺聚糖(gag)和其他细胞因子。例如，可应用的医用纺织品可以从供应商如dupont和atextechnologies获得。递送段ds可以连接至施加器a的光和/或电连接，为清晰目的未显示。外部递送段dse可以连接至壳体h的光和/或电输出，为清晰目的未显示。患者的表面(这个实例子中标为皮肤skin)可以通过表皮提供可在其上形成密封的天然部件。有关将外部递送段des(通过皮肤skin)密封到压紧件compr的手段，其细节已经在本文他处就壳体h内部的光馈通进行了讨论。图103涉及，与图102描述的经皮开口一起使用的，示例性治疗装置。图32至37、99和101涉及一个实例壳体h的各组件和其他系统方面，其中至少其元件与这个示例性实施方案的配置是密切相关的。如本文中使用的，术语“表面强度”和“强度”可以互换使用，除非另外指出。参考图104a-108g，描述了研究和相关结果的各个方面。参考图104a-104k，举例说明，在临床前模型中使用光遗传治疗抑制疼痛的概念和多个方面的数据证据。如图104a和104b中所示，用nphr转染原代背根神经节(drg500)并电刺激(504)。参考图104b，黄光(502)的施加减少了诱发的动作电位(506)，证明了体外感觉神经元活性的光遗传抑制。参考图104c和104d，给六周大的小鼠在坐骨神经(508)中注射1×1011vg的aav6:hsyn-nphr-yfp并且在3周后处死。参考图104e-104h(510、512、514、516)，在drg中的疼痛感觉神经元(ib4+)中观察到nphr-yfp表达，但在非疼痛感觉神经元(nf200+)中没有。白色箭头表示双重标记的细胞。nphr-yfp也向下运送至皮肤中的神经末梢，它们在那随后可以通过经皮光递送(518)来调节，如图104i中所示的。参考图104j的图表(520)，光的施加降低了aav6:nphr小鼠中的机械阈值水平，但在野生型小鼠中没有，如通过vonfrey纤维丝测试所测定。参考图104k的图表(522)，aav6:nphr结合光递送也在神经损伤后3天阻断了急性疼痛，而aav6:yfp没有呈现出这种现象。参考图105a-105h，说明了疼痛抑制的临床前阶段的各个方面。如图105a中所示，可以设置实验流程(524)来测定神经病理性疼痛建立后病毒递送是否也可以导致疼痛抑制。参考图105b的图表(526)，正经历慢性压迫性损伤(“cci”)的小鼠具有在整个时间稳定的降低的机械阈值水平。参考图105c的图表(528)，诱导机械性痛敏后两周，通过神经注射递送aav6:nphr，并且在四周后响应光而导致疼痛抑制。使用aav6:yfp没有观察到这种效果。参考图105d，nphr是每光子主动运送一个氯离子的氯泵(530)。参考图105e，ic1c2是响应一光子打开的氯通道(532)并且可以允许多个离子跨其浓度梯度运送。参考图105f的图表(534)，在胞外氯浓度高的条件下，表达ic1c2的原代神经元响应蓝光(例如，473nm)而被抑制。参考图105g的图表(536)，ic1c2的两个变体展示了每光强度的光电流高于nphr，推定是由每光粒子数量可以运送更多离子的能力引起的。参考图105h的图表(538)，将aav6:ic1c2神经注射至预先存在cci的小鼠中，导致施加光后降低的疼痛。参考图106a-106d，举例说明了用于神经病理性疼痛的光遗传治疗的鞘内递送的各个方面。参考图106a，举例说明了方案(540)，其中使用腰椎穿刺方法，将表达yfp或ic1c2-yfp的aav8注入已经经历cci的小鼠的鞘内空间中。如图106b的组织荧光图像(542)中所示，aav8:yfp注射后四周，处死动物，解剖组织上的总荧光揭示了多个drg和脊髓中的强烈表达。切片揭示了左右腰椎drg中以及在颈部水平的转导。如预期的，在用神经元标志物共定位的多个drg中观察到了aav8:ic1c2的表达。参考图106c的图表(544)，cci递送后2周给予时，在施加光时，鞘内注射的aav8:ic1c2而不是aav8:yfp逆转了机械性痛敏。注意，在未损伤的爪中也观察到了这种作用。参考图106d的图表(546)，痛敏的减轻程度与转导的细胞的百分比相关。参考图107a-107e，举例说明了第二个神经病理性疼痛模型中的疼痛抑制的各个方面。参考图107a，为了确定这种方法是否适用于其他慢性疼痛形式，在复杂性局部疼痛综合征(crps)小鼠模型(548)中进行了aav8:ic1c2的鞘内递送。参考图107b，通过将胫骨折断并固定腿(胫骨骨折错位)4周来产生crps小鼠模型(548)。参考图107c和图107d的图(552)，在石膏去除后(550)，存在随着时间稳定的机械阈值显著降低。参考图107e的图表(554)，施加光后，用aav8:ic1c2处理，可以逆转机械阈值的降低，但使用载体不可以。这证明了在不同神经病理性疼痛模型中，可以实现机械性痛敏的光遗传抑制。参考图108a-108g，举例说明了用于神经病理性疼痛的光遗传治疗的直接背根神经节(“drg”)递送的各个方面。参考图108a，将各种剂量的表达ic1c2的aav5或aav2直接注入大鼠的腰椎drg中(556)。使用大鼠是因为小鼠通常太小，不能精确地靶向神经节。参考图108b的图像(558)，注射后三周，观察到了aav5的强烈表达，观察到在使用较高剂量载体时高达30％的细胞表达视蛋白，如图108c的图表(560)中所示。参考图1108d的图表(562)，随物种的改变，产生了复杂性局部疼痛综合征(“crps”)大鼠模型。注意，胫骨骨折/石膏固定导致随着时间稳定的机械性痛敏(尽管作为老化大鼠的函数，实际阈值水平随时间提高)。参考图108e的图表(564)，crps产生后4周给予时，施加光时，aav5:ic1c2的直接drg注射逆转了机械性痛敏，但载体没有。注意，机械阈值恢复至年龄匹配的野生型同窝出生大鼠的水平。参考图108f的图表(566)，痛敏的减轻程度与转导细胞的百分比相关。参考图108g的图表(568)，cci后2周给予时，施加光时，aav5:ic1c2的直接drg注射也逆转了机械性痛敏，但载体没有。这些结果证明了本发明的疗法可靠地治疗疼痛的生物学活性和特异性。关于构建体变体方案，一个构建体可以包含通过泛素启动子(如cmv或cag)或神经元特异性启动子(如hsyn或nf200)驱动的光激活蛋白(视蛋白、通道或泵)的编码序列，使用或未用调控元件(如wpre或β球蛋白内含子)和多腺苷酸化信号。本文中描述了本发明的多种示例性实施方式。在非限制性含义下参考这些实施例。提供它们以展示更广泛适用的本发明方面。可以对描述的本发明做出各种改变并且可以替换等同物而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以作出许多修改以使得特定情形、材料、材料组成、方法、加工行为或步骤适应于本发明的目的、精神或范围。另外，如本领域技术人员将领会，本文所描述和展示的每种个体变型具有可以轻易地与其他几种实施方式的任一者的特征分离或与之组合的独立组分和特征，而且不脱离本发明的范围或精神。全部这些修改均意图处于与本公开相关的权利要求的范围之内。用于实施主题诊断流程或干预流程的所述任何装置可以在包装的组合中提供，用于执行这类干预。这些供给“试剂盒”还可以包含使用说明书并包装在如通常用于此目的无菌托盘或容器中。本发明包括可以使用主题装置进行的方法。所述方法可以包括提供这种合适装置的行为。这类提供可以由最终使用者进行。换而言之，“提供”行为仅需要最终使用者在主题方法中获得、取得、接近、定位、建立、启动、加电或提供必要装置的另外行动。本文中描述的方法可以按所述事件的逻辑上可能的任何顺序以及按事件的所述顺序实施。上文已经阐述了本发明示例性方面，连同关于材料选择和制造的细节。对于本发明的其他细节，这些细节可以联系以上参考的专利和出版物来理解，以及是本领域技术人员通常已知或理解的。例如，本领域技术人员将认识到，如果需要，一种或多种润滑涂层(例如，亲水性聚合物，如基于聚乙烯吡咯烷酮的组合物，含氟聚合物，如四氟乙烯，亲水性凝胶或硅酮)可以结合装置的各个部分来使用，如活动连接部分的相对大的界面，以助于低摩擦操作或这些部件相对于仪器的其他部分或在组织结构附近前进。在如通常或逻辑上使用的附加动作方面，就基于方法的本发明各方面，同样可以适用。此外，尽管已经参考任选并入多种特征的几个实例描述本发明，但是本发明不意在限于那些相对于本发明的每种变型被描述或显示的实例。可以对描述的本发明做出多种改变并且可以替换等同物(无论是否在此描述或为了简洁而不包括)而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，在提供数值范围的情况下，应当理解，本发明范围内涵盖在这个范围的上限和下限之间的每个居间值或所述范围中任何其他所述值或居间值。另外，还考虑，描述的本发明变型方案的任何可选特征均可以，单独地或组合本文所述的任何一个或多个特征，进行阐述和要求保护。对单个事项的提及包括存在多个相同事项的可能性。更具体地，如本文和相关的权利要求中所用，单数形式“a”、“an”、“所述”和“the”包括复数称谓，除非另外专门指出。换而言之，在以上描述中和与本公开相关的权利要求中，冠词的使用允许“至少一个”的主题事项。进一步指出，可以涵盖这样的权利要求以排除任何可选元素。由此，本声明意在作为使用此类排除性术语如“单独”、“仅”等来述及权利要求要素或使用“否定式”限制的引用基础。在不使用这类排他性术语的情况下，在与本公开相关的权利要求中，术语“包含”应当允许纳入任何额外要素——无论在这类权利要求中是否例举给定数目的要素，或附加的特征可能被视作转变这类权利要求中所述的要素的性质。除非如本文中特别限定，本文所用的全部技术术语和科学术语意在按尽可能宽的通常理解含义给出，同时维持权利要求有效性。本发明的范围不限于提供的实例或主题说明书，而仅受到与本公开相关的权利要求用语的范围限制。当前第1页12