本发明属于医药
技术领域：
，具体的说，涉及一种醋酸阿托西班组合物及其制备方法。
背景技术：
：醋酸阿托西班注射液是由FerringGmbH研制的一种新的抗早产药，为欧洲医学会推荐的一线用药，是一种催产素类似物，是子宫内及脱膜、胎膜上催产素受体的竞争性拮抗剂，可剂直接与催产素竞争催产素受体，抑制催产素和催产素受体结合，从而直接抑制催产素作用于子宫，抑制子宫收缩，也可以抑制磷脂酰肌醇的水解作用，阻断第二信使的生成以及Ca2+的活动，从而间接抑制子宫对催产素的反应，使子宫收缩得到抑制，推迟不足月分娩，达到保胎的目的，在临床上用于治疗早产。阿托西班是由9个氨基酸组成的二硫键型的环状多肽，是1，2，4和8位修饰的缩宫素分子，肽的N端为3-巯基丙酸(巯基与[Cys]6的巯基形成二硫键)，C端为酰胺的形式，N端第二氨基酸是乙基化修饰的[D-Tyr(Et)]2，阿托西班在药品中以醋酸盐的形式存在，通用名为醋酸阿托西班，肽序如下：Mpa-D-Tyr(Et)-IIe-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2XCH3COOH。醋酸阿托西班是妇产科药物中的一种突破产品，在过去几年，许多临床试验已经评估其疗效和安全性，醋酸阿托西班能快速地抑制宫缩，延长妊娠，而对母亲，胎儿和婴儿没有不良影响，因此醋酸阿托西班在临床上有很好的应用前景，具有较高的开发价值。目前，市场上的醋酸阿托西班的溶解性和稳定性较差，现有技术中采用固相氧化，简化了工艺，但是所得粗品纯度低，收率不高，应用价值不高，国外关于阿托西班合成工艺的报道，大多采用Boc固相合成路线，液氨切肽，再采用液相氧化，纯化得醋酸阿托西班，其操作复杂，产生大量三废，不利于工业生产。公开号CN102145162A的专利公开了一种治疗早产药物的注射剂，该制剂由醋酸阿托西班、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧化剂、局部止痛剂和溶剂组成，其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响，该制备工艺主要包括称量、溶解、活性炭吸附热源、过滤、终端过滤、分装与压塞轧盖，该制剂用于抑制子宫收缩，从而达到抗早产的疗效，本发明的醋酸阿托西班的稳定性较好，但是其生物利用度低，并且价格昂贵，并且本发明中加入抗氧化剂和局部止痛剂增加了辅料，从而影响了用药的安全性。现有技术中的醋酸阿托西班的稳定性差、低抑制宫缩效果不明显、用药安全性差等问题。鉴于以上原因，特体提出本发明。技术实现要素：本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供了一种醋酸阿托西班组合物，该组合物的用药安全，抑制宫缩效果明显，不具有副作用，不需要加入抗氧化剂而具有很好的稳定性。本发明的第一目的提供了一种醋酸阿托西班组合物，所述的组合物由醋酸阿托西班、甘露醇、氢氧化钠组成。醋酸阿托西班是妇产科药物中的一种突破产品，在过去几年，许多临床试验已经评估其疗效和安全性，本发明人经过大量的试验研究，通过处方种类及其用量的筛选，研制出了不需要添加抗氧化剂而且其效果同样具有很好的稳定性，还具有较高的生物利用度，抑制宫缩效果明显，本发明的组合物组成简单，辅料少，用药安全，不具有副作用。本发明中的醋酸阿托西班可以为市售的醋酸阿托西班原料药，如海南中和药业有限公司提供的醋酸阿托西班原料药，也可以采用现有技术的方法合成得到的，本发明作为一种优选的技术方案，采用醋酸阿托西班晶体，所述的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。醋酸阿托西班的X-射线粉末衍射在2θ为7.93°、9.69°、11.54°、12.46°、14.03°、17.38°、22.13°、25.08°、28.61°、32.09°处显示有特征峰。进一步的，所述的组合物为水针剂。进一步的，所述的水针剂的组成为：50-80mg/mL的醋酸阿托西班，60-90mg/mL的甘露醇，1mol/L的氢氧化钠调节pH为4.3-4.7。本发明的第二目的提供了一种所述的醋酸阿托西班晶体的制备方法，所述的方法包括如下步骤：(1)在温度40-45℃下，将醋酸阿托西班溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，搅拌溶解；(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为38-42℃；(3)在超声场下，将酯类溶析剂缓慢滴入到所述滤液中，滴加完后两次降温，静置，结晶析出；(4)经洗涤，过滤，真空干燥，得到所述的醋酸阿托西班晶体。其中，步骤(1)中所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷体积比为2.5-3:1。步骤(3)中所述的酯类为乙酸甲酯或乙酸乙酯。步骤(3)中所述的溶析剂的滴加速度为3-3.5％/min。步骤(3)中的两次降温为，第一次以降温速率为3.5-4℃/min，降温至8-10℃，第二次以降温速率1.8-2.0℃/min。降温至-8～-6℃。步骤(3)中静止时间为21-23小时。步骤(4)中干燥后控制水分的含量为3％-4％。由于同一种药物，不同的内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能力的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小，因此化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也会不同，因此不同的晶型可以改变稳定性差的化合，提高其稳定性和溶解性。结晶是一个复杂的过程，结晶过程中的各个因素，其中溶剂的选择及其用量，养晶时间，降温速率和降温次数都有影响，本发明采用两次降温以及在超声的条件下结晶，严格控制降温速率等因素，因此，本发明人在对醋酸阿托西班进行了大量的研究后，通过改变结晶条件得到的一种醋酸阿托西班晶体，试验发现，该晶型结构的醋酸阿托西班形成的组合物具有更好的稳定性和较好的抑制宫缩的作用。本发明的第三目的提供了一种醋酸阿托西班组合物的制备方法，所述的方法包括如下步骤：(1)取一定体积的注射用水置于已清洁的配液罐中，加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解；(2)向上述溶液中加入处方量的醋酸阿托西班，搅拌使其完全溶解；(3)用1mol/L的NaOH溶液调节步骤(2)溶液的pH值为4.3-4.7，然后补加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；(4)保持溶液温度不变，取溶液检测合格后，过滤；(5)灌装、扎盖、灯检。进一步的，步骤(1)中注射用水的体积为65％-75％的配液总体积。进一步的，步骤(1)-(4)中溶液温度控制在13℃-17℃。现有技术中一般将处方中的各组药品一起混合，这样容易产生溶解不均匀，或者产生反应等问题产生，本发明中首先加入大量的注射用水充分的溶解甘露醇，并且保持溶解的温度不变，可以使得甘露醇充分溶解，然后加入醋酸阿托西班使其完全溶液，可以防止甘露醇与醋酸阿托西班之间产生分层，增加了其稳定性，本发明经过逐个的加入醋酸阿托西班水针剂中的各组分，保证整个过程的温度控制在13℃-17℃之间，保证了处方中各种组分的溶解均匀，从而不需要添加抗氧化剂就可以具有很好的稳定性，长时间储存稳定，杂质少。进一步的，步骤(4)中过滤为将溶液经二级0.2μm过滤器除菌过滤到已灭菌的装药桶中。现有技术中醋酸阿托西班水针剂需要经过灭菌处理，本发明不需要灭菌处理和检漏步骤，只需要简单的过滤处理就可以具有很好的稳定性，较高的生物利用度，并且采用本发明的制备方法简单，生产成本低。与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明提供了一种新的醋酸阿托西班组合物，该组合物的用药安全，抑制宫缩效果明显，不具有副作用，不需要加入抗氧化剂且具有很好的稳定性，长时间存储杂质少，本发明提供了一种制备醋酸阿托西班注射液的制备方法，保持整个配液过程中温度不变，形成的醋酸阿托西班注射液性能稳定，长时间存储具有较好的稳定性。附图说明图1本发明所述的醋酸阿托西班晶体的X-射线粉末衍射图。具体实施方式实施例1(1)在温度13℃下，取650mL的注射用水置于已清洁的配液罐中，加入60mg甘露醇，搅拌使其完全溶解；(2)保持温度13℃下，向上述溶液中加入50mg醋酸阿托西班原料药，搅拌使其完全溶解；(3)在13℃下，用1mol/L的NaOH溶液调节步骤(2)溶液的pH值为4.3，然后补加注射用水至1000mL，搅拌使混合均匀；(4)保持溶液温度13℃不变，取溶液检测合格后，将溶液经二级0.2μm过滤器除菌过滤到已灭菌的装药桶中；(5)灌装、扎盖、灯检。实施例2(1)在温度15℃下，取700mL的注射用水置于已清洁的配液罐中，加入70mg甘露醇，搅拌使其完全溶解；(2)保持温度15℃下，向上述溶液中加入60mg醋酸阿托西班原料药，搅拌使其完全溶解；(3)在15℃下，用1mol/L的NaOH溶液调节步骤(2)溶液的pH值为4.5，然后补加注射用水至1000mL，搅拌使混合均匀；(4)保持溶液温度15℃不变，取溶液检测合格后，将溶液经二级0.2μm过滤器除菌过滤到已灭菌的装药桶中；(5)灌装、扎盖、灯检。实施例3(1)在温度17℃下，取750mL的注射用水置于已清洁的配液罐中，加入90mg甘露醇，搅拌使其完全溶解；(2)保持温度17℃下，向上述溶液中加入80mg醋酸阿托西班原料药，搅拌使其完全溶解；(3)在17℃下，用1mol/L的NaOH溶液调节步骤(2)溶液的pH值为4.7，然后补加注射用水至1000mL，搅拌使混合均匀；(4)保持溶液温度17℃不变，取溶液检测合格后，将溶液经二级0.2μm过滤器除菌过滤到已灭菌的装药桶中；(5)灌装、扎盖、灯检。实施例4(1)在温度16℃下，取750mL的注射用水置于已清洁的配液罐中，加入80mg甘露醇，搅拌使其完全溶解；(2)保持温度16℃下，向上述溶液中加入70mg醋酸阿托西班原料药，搅拌使其完全溶解；(3)在16℃下，用1mol/L的NaOH溶液调节步骤(2)溶液的pH值为4.7，然后补加注射用水至1000mL，搅拌使混合均匀；(4)保持溶液温度17℃不变，取溶液检测合格后，将溶液经二级0.2μm过滤器除菌过滤到已灭菌的装药桶中；(5)灌装、扎盖、灯检。实施例5醋酸阿托西班晶体的制备1)在温度43℃下，将2.5g醋酸阿托西班溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶剂中，其中N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷体积为9ml，体积比为2.8:1，搅拌溶解；(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为40℃；(3)在超声场下，将20ml乙酸甲酯以滴加速度3.2％/min缓慢滴加到所述滤液中，滴加完后以降温速率为3.8℃/min，降温至9℃，第二次以降温速率1.9℃/min。降温至-7℃，静置22小时，结晶析出；(4)经洗涤，过滤，真空干燥，控制干燥后的水分为3％，得到所述的醋酸阿托西班晶体。得到的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。实施例6醋酸阿托西班晶体的制备(1)在温度44℃下，将2.8g醋酸阿托西班溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶剂中，其中N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷体积为10ml，体积比为3:1，搅拌溶解；(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为41℃；(3)在超声场下，将20ml乙酸甲酯以滴加速度3％/min缓慢滴加到所述滤液中，滴加完后以降温速率为3.8℃/min，降温至10℃，第二次以降温速率2℃/min。降温至-7℃，静置23小时，结晶析出；(4)经洗涤，过滤，真空干燥，控制干燥后的水分为4％，得到所述的醋酸阿托西班晶体。得到的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与图1基本一致。实施例7一种醋酸阿托西班水针剂，其组成和制备方法同实施例1，不同之处为，所述的醋酸阿托西班采用实施例5制备的醋酸阿托西班晶体。实施例8一种醋酸阿托西班水针剂，其组成和制备方法同实施例2，不同之处为，所述的醋酸阿托西班为实施例6制备的醋酸阿托西班晶体。试验例1稳定性试验试验样品1：实施例1制备的醋酸阿托西班注射液；试验样品2：实施例7制备的醋酸阿托西班注射液；对照样品1：按照CN102145162A中实施例1制备的醋酸阿托西班注射液。加速试验：根据中国药典二部标准(2010年版)测定加速试验，将测试样品放入温度为40±2℃，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别在0、1、2、3、6月时取样测定，结果如表1所示：表1加速试验结果从表1可以看出本发明的醋酸阿托西班注射液与现有技术的醋酸阿托西班的杂质减少，含量增加，表明本发明的醋酸阿托西班组合稳定性增加。本发明人对其他实施例的注射液也进行了上述的试验，结果与上述试验结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。试验例2醋酸阿托西班注射液局部安全性考察分别进行了肌肉注射刺激性试验和溶血性试验1、肌肉注射局部刺激反应试验(1)取新西兰兔6只，体重2.0-2.5kg，分别于新西兰兔左侧股四头肌处注射实施例1的注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水，于末次给药48h后取6只新西兰兔，用20％乌拉坦，剂量为5ml/kg静脉麻醉，解剖股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应。(2)根据刺激反应症状和评分标准，新西兰兔肌注射醋酸阿托西班注射液后48h后，给药部位仅有轻度充血(直径<0.5cm)，无明显刺激反应，其平均刺激反应分值均小于2.0，表明本研究制备的醋酸阿托西班注射液无刺激性。病理切片结果，给药及停药后，受试给药组与对照组镜下见细胞完整，横纹清晰，未见细胞出现变性或坏死变化，间质未见水肿及炎症细胞浸润，表明本发明制备的醋酸阿托西班注射液肌内注射无刺激性。2、溶血性试验制备2％新西兰兔红细胞悬液，取10ml干净玻璃试管7支，编号，1至5号管为供试品，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管(完全溶血对照)，按表2所示，依次加入2％红细胞悬液，0.9％氯化钠溶液或蒸馏水，混匀后，立即置(37±0.5℃)的恒温水域中进行温育，观察并记录各管的溶血情况，观察0.5h、1h、2h、3h、6h的结果。表2溶血试验设计表试管编号12345672％红细胞悬液(ml)2.52.52.52.52.52.52.5生理盐水(ml)2.02.12.22.32.42.50蒸馏水(ml)0000002.55％试验样品1(ml)0.50.40.30.20.1005％试验样品2(ml)0.50.40.30.20.1005％对照样品1(ml)0.50.40.30.20.100注：本试验例中试验样品与对照样品与试验例1相同。结果显示，蒸馏水对照管在0.5h完全溶血，生理盐水和试验样品1和试验样品2各醋酸阿托西班注射液在6小时内均无溶血现象，轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸阿托西班注射液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明本发明的醋酸阿托西班注射液无红细胞凝集反应。并且试验样品2比试验样品1的分散性能好，对照样品1中的醋酸阿托西班注射液管底沉积的红细胞不能完全分散，表明有红细胞凝集反应，从以上的结果分析可知，本发明的注射液用药安全较对照样品1安全。本发明人对其他实施例的注射液也进行了上述的试验，结果与上述试验结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。以上实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。当前第1页1 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