本发明涉及一种补肾益气、调节免疫功能药物补肾益寿片的制备工艺。
背景技术：
补肾益寿片的来源：本品系我司研发的中药九类新药，由部颁14册收载的品种补肾益寿胶囊经改剂型而得。
补肾益寿片是由补肾益寿片由红参、制何首乌、枸杞子、淫羊藿、黄精、灵芝、珍珠、丹参、甘草等9味药材及适宜的辅料制成的片剂。红参大补元气，复脉固脱，益气摄血；珍珠安神定惊、名目去翳、解毒生肌；灵芝养心安神，寂肺益气、理气化瘀、滋肝健脾；制何首乌补益精血，固肾乌须；枸杞子滋补肝肾，清肝明目；淫羊藿补肾阳，强筋骨，祛风湿；丹参活血，凉血消肿，清心除烦；黄精补气养阴，健脾，润肺，益肾；甘草补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，调和诸药。全方配伍具有补肾益气、能调节老年人免疫功能趋于正常等功效。
此药是根据补肾益寿胶囊的改剂型品种，其制备工艺与给药途径不变，具有相当的疗效。通过改剂型后，片剂由于受到挤压的作用，相应体积比胶囊大大减小，服用方便。原工艺将红参、珍珠粉碎，混匀，备用。其余灵芝等七味药材分别加10倍量水煎煮二次，合并煎液浓缩至清膏，加适量淀粉，混匀，干燥，干膏粉碎成细粉，与上述红参、珍珠粉混匀，并加入微晶纤维素、乙醇制粒，干燥，干颗粒加硬脂酸镁与适量淀粉，混匀压制成片，包薄膜衣，既得。红参直接粉碎其有效成分人参皂苷不能得到充分的利用，淫羊藿只有用水煎煮，对于水提效果不好的淫羊藿苷不能充分溶出，利用度不高，采用高效湿法制粒的工艺，制得的颗粒均匀度、流动性差，故研究补肾益寿片工艺是很有必要的。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种补肾益寿片制备工艺，根据补肾益寿片处方中药材的特性对红参、淫羊藿进行醇提，提高药材的生物利用度，并采用流化床一步制粒的工艺，改善颗粒的均匀度、流动性，进而提高产品的质量及稳定性，达到疗效的提高。
本发明采用的技术方案是：采用正交试验设计对红参、淫羊藿进行醇提，提高了药物的生物利用度；并采用指标评价法进行流化床一步制粒，提高了颗粒的均匀度和流动性，进而使药品质量得到了很大提高。
本发明所述的补肾益寿片制备工艺，其具体步骤包括如下：
一、中药材的整理炮制、提取
1中药材的炮制
红参：取红参，润透，切薄片，干燥。
珍珠：取净珍珠，碾细，照水飞法制成最细粉。
灵芝：取原药材，除去杂质。
制首乌：取何首乌片或块，照炖法用黑豆汁拌匀，置非铁质的适宜容器内，炖至汁液吸尽，或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，蒸至内外均呈棕褐色，或晒干至半干，切片，干燥。
枸杞子：取原药材，除去杂质。
淫羊藿：取原药材，除去杂质，摘取叶片，喷淋清水，稍润，切丝，干燥。
丹参：除去杂质和残茎，洗净，润透，切厚片，干燥。
甘草：取原药材，除去杂质及芦头，大小分开，闷润至透,切厚片，或斜片，干燥。
黄精：除去杂质，洗净，略润，切厚片，干燥。
2称量、配料
按生产指令领取红参120-130份、珍珠粉4.0-5.0份、灵芝310-320份、制首乌625-635份、枸杞子625-635份、淫羊藿940-950份、丹参310-320份、甘草120-130份、黄精310-320份九味净药材，并核对品名、规格、批号、数量，发现中药材外观不合格，有霉斑或异物，应退回仓库，不得投料。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量,逐料称出，并专人核对。
3红参的提取
取步骤(2)所述的红参粉碎成粗粉，加入8倍量80％乙醇(所述的8倍量指红参1g，需加入体积分数为80％乙醇8mL)，提取2次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
4中药材干燥、粉碎
将步骤(3)红参提取后药渣、珍珠粉分别置于干燥设备中，进行干燥灭菌，将红参药渣进行粉碎，过100目筛，与珍珠粉按等量递增法混匀，药粉装入洁净的容器中，挂上品名、规格、批号、重量，操作人和日期的状态标志。
5淫羊藿的醇提
取步骤(2)所述的淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇(所述的8倍量指淫羊藿1g，需加入体积分数为70％乙醇8mL)，提取3次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
6中药材提取
将步骤(5)淫羊藿醇提后的药渣与灵芝、制首乌、枸杞子、丹参、甘草、黄精药材投入多功能提取罐中加水煎煮两次，每次加相当于药材量10倍的饮用水，煎煮1.5小时，过滤；将滤液与步骤(3)红参提取液、步骤(5)淫羊藿提取液合并。后经贮罐抽至同一浓缩罐中。进行减压浓缩，控制浓缩条件，真空度0.01-0.08Mpa，温度60～70℃，浓缩至相对密度至1.27～1.30(60℃)浓缩液，备用。
二、制剂操作过程和工艺条件
1称量、配料
按生产指令领取补肾益寿片浓缩液、红参珍珠细粉(B细粉)、乙醇、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、核对品名、规格、批号、数量、检验报告单。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量，逐料称出，并有专人核对。
2制粒
流化床一步制粒：将B细粉、微晶纤维素置流化床中，设置进风温度为85℃，取上述浓缩液加纯化水稀释至相对密度为1.14～1.20的浓缩液，当物料温度升至60℃时，开始进液，并根据流化床内物料的情况及时调节进样速度(0-0.5kg/min)、雾化压力(0.09～0.15MPa)、进风量800～1000m3/hr，待浸膏全部喷入后，继续流化干燥一定时间，制成颗粒，即得。
总混：将干燥后的颗粒投入三维运动混合机中，加入适量的淀粉和硬脂酸镁，调整生产总量；总混20分钟，将混合后的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。
3压片：
按0.34g/片进行压片，片重差异限度为±4％，崩解时限≤50分钟。
4薄膜衣
配浆：将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌45分钟，配制成浓度为18.2％包衣液。
包衣：将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。
凉片：包衣结束后，在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，转入凉片间,控制凉片参数：温度为18～26℃；湿度50％以下；时间12小时以上。
5包装
按批包装指令进行包装。
本发明补肾益寿片制备工艺有三个创新点：
创新点一：对处方中红参进行醇提，采用正交试验设计以红参指标成分含量及浸膏得率为评价指标，优选红参的最佳提取工艺，提高红参的生物利用度。
改进此工艺原因有二个：一、红参为方中君药具有大补元气，复脉固脱，益气摄血的功效。其有效成分人参皂苷具有提高人体免疫力、抗衰老等作用。二、原工艺未对红参进行提取，只是粉碎制粉，其有效成分不能得到充分的利用，故本专利改进红参的工艺流程，先提取收集提取液，再将提取后的药渣磨粉，有利于提高红参药材的生物利用度。具体改进及研究如下。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述：
1.1材料与方法
1.1.1实验仪器与实验材料
Agilent1200型高效液相色谱仪(北京京科瑞达科技有限公司)；JA2003型电子分析天平(上海)；KQ100型超声波清洗器(上海精密仪器仪表有限公司)；BuchiR215V型旋转蒸发仪(瑞士步琦有限公司)。
红参药材，批号为：20150301，购自毫州市中正药材饮片有限公司。人参皂苷Rg1对照品(中国药品生物制品检定所，批号：110703-201522)，人参皂苷Rb1，对照品(中国药品生物制品检定所批号：110704-201518)，乙腈、甲醇为色谱纯(天津市凯信化学工业有限公司)，水为纯化水，其余试剂均为分析纯。
1.1.2实验方法
1.1.2.1正交实验方法
采用乙醇加热回流法对红参进行提取，以人参皂苷(按人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1含量之和计)含量和浸膏得率为指标，选择乙醇浓度，提取时间，提取次数，乙醇用量为因素，每个因素选取3个水平，进行L9(34)的正交试验。正交因素和水平见表l。
表1：L9(34)正交试验因素和水平表
1.1.2.2人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1测定方法
1.1.2.2.1色谱条件
色谱柱为AgilentZorbaxSB-C18(150mm×4.6mm，5μm)，以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按表2进行梯度洗脱；柱温为26℃；流速为l ml/min；检测波长为203nm。结果见表2。
表2：流动相洗脱顺序
1.1.2.2.2对照品溶液的制备
精密称取人参皂苷含量Rg1 9.3mg、人参皂苷Rb1 6.7mg，置50ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得对照品混合溶液。
1.1.2.2.3供试品溶液的制备
将红参饮片粉碎成粗粉，称取药材粗粉共9份，每份10g，按照L9(34)表中的方案进行实验，提取液分别浓缩并转移至250ml容量瓶，用适量乙醇稀释至刻度，摇匀，静置，即得样品溶液，精密量取上述醇提液5ml，水浴蒸干，残渣用10ml水溶解，用二氯甲烷萃取两次，每次10ml,合并二氯甲烷，用水10ml洗涤，合并水液用饱和正丁醇提取两次，每次20ml，合并正丁醇液，用1％氢氧化钠洗涤两次，每次20ml,合并碱液，再用正丁醇10ml提取一次，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣加甲醇溶解，定容至10ml即得供试品溶液目。
1.1.2.2.4标准曲线的绘制
精密量取混合对照品溶液1ml、2ml、4ml、6ml、8ml、10ml分别置于10ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀。按1.1.2.2.1色谱条件测定峰面积积分值，以峰面积积分值为纵坐标分别以人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1浓度为横坐标进行线性回归，得人参皂苷Rg1回归方程为Y＝5.6617C+8.4484(R2＝0.9995)，人参皂苷Rb1回归方程为Y＝3.8866C+2.8143(R2＝0.9997)。结果表明，在选定的色谱条件下，人参皂苷Rg1浓度在0.0186-0.186mg/ml，人参皂苷Rb1浓度在0.0134-0.134mg/ml的范围内与峰面积呈现良好的线性关系。
1.1.2..3浸膏得率的测定
精密移取提取液50.00ml，置干燥至恒重的蒸发皿中,水浴蒸干，于105℃真空千燥3h,移至干燥器中冷却30min,迅速精密称定重量，计算，即得。
1.1.2.4供试品含量测定
将l-9号供试品溶液分别用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液10μl，按1.1.2.2.1的色谱条件测定人参皂苷Rg1，人参皂苷Rb1含量，每项试验平行重复3次。
1.2实验结果
通过研究参考相关文献，采用两个评价指标，利用综合评分进行数据处理，人参皂苷含量和干浸膏收率权重系数分别为0.5。评分标准计算公式：分值＝(人参皂苷含量/人参皂苷含量最高值)×50+(浸膏得率/浸膏得率最高值)×50。结果见表3。
表3：正交试验结果
表4：方差分析
注：F0.05(2,2)＝19.00
直观分析表明，以综合评分为标准，各因素影响作用主次顺序为B>A>C>D，方差分析表明，因素A(乙醇浓度)和因素B(提取时间)比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其他两个因素影响不显著(P>0.05)。根据试验结果确定最佳条件为A3B3C2D1，即乙醇浓度为80％，提取时间为2h，提取次数为2次，加醇量为8倍量。
1.3验证实验及结论
取红参药材3份，按照最佳实验条件进行提取，测定人参皂苷含量以及浸膏得率分别为6.08mg/g，6.10mg/g，6.13mg/g和39.78％，40.23％，39.97％。再分别对残留药渣进行含量测定，结果人参皂昔平均含量为0.11mg/g，仅占平均提取量的1.8％，表明该工艺提取率高。因此确定提取工艺为采用8倍量80％乙醇提取2次，每次2h。3次结果说明该工艺合理可行，且重复性较好。
本发明所得出红参的最佳提取工艺为：取处方量红参粉碎成粗粉，加入8倍量80％乙醇(所述的8倍量指红参1g，需加入体积分数为80％乙醇8mL)，提取2次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量，即得。
创新点二：对处方中淫羊藿进行醇提，逐个分析淫羊藿苷提取的影响因素，采用正交试验设计对淫羊藿的醇提取工艺进行优化，提高淫羊藿苷的提取率。
改进此工艺的原因有两个：一：淫羊藿含有淫羊藿苷、黄酮类化合物、多糖、生物碱、木脂素、萜类化合物等多种生物活性成分，味辛甘性温，走肝肾二经。具有免疫调节、益精气、补肾阳，强筋骨等功效。二、淫羊藿药材中淫羊藿苷为其定性定量的指标，有促进免疫功能、补肾壮阳、抗衰老的功效。因淫羊藿苷在乙醇溶液中较易溶出，原工艺只采用水煎煮不利于淫羊藿苷的充分溶出，故本专利对淫羊藿进行研究单独醇提，有利于提高淫羊藿苷的提取率，从而提高淫羊藿药材的生物利用度。具体改进及研究如下：
2.1实验仪器与实验材料
2.1.1试剂与药品
药材购于安徽世贸医药有限公司，淫羊藿苷对照品，由中国食品药品检定研究院提供，批号l10737-201415；乙腈为色谱纯，其他试剂为分析纯，纯净水(自制)。
2.1.2仪器
Agilent1200型高效液相色谱仪(北京京科瑞达科技有限公司)；SPD-M20A型紫外检测器(日本岛津公司)；CosmosilC18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)。
2.2方法与结果
2.2.1淫羊藿苷测定
根据预试验方法，对淫羊藿药材中淫羊藿苷进行定量测定。色谱条件为CosmosilC18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为乙腈-水(3070)；体积流量1ml/min；柱温25℃；检测波长270nm，进样量20μl。
2.2.2醇提取工艺优选
据预试验，淫羊藿药材吸收约3倍量的乙醇溶液，考虑到淫羊藿药材比较疏松，故第1次回流时多加入3倍乙醇溶液。采用L9(34)正交设计优选淫羊藿的醇提取工艺，试验安排见表5，试验结果见表6，方差分析见表7。
表5：醇提取因素水平表
表6：醇提取正交试验结果
表7：醇提取方差分析
注：F0.05(2,2)＝19.00，F0.01(2,2)＝99.00
以淫羊藿苷提取率为指标，极差R表明各影响因素程度为D>C>A>B。方差分析显示因素A、C、D均具有显著性差异。各因素影响趋势为D3>D1>D2，C2>C1>C3，A3>A1>A2。确定最优方案为A3B1C2D3即8倍量70％乙醇回流提取3次，每次2h，第1次需多加入3倍70％乙醇。
2.2.3水提取工艺优选
第1次煎煮时多加入3倍水。采用L9(34)正交设计优选淫羊藿的水提取工艺，试验安排见表8，试验结果见表9，方差分析见表10。
表8：水提取因素水平表
表9：水提取正交试验结果
表10：水提取方差分析
注：F0.05(2,2)＝19.00，F0.01(2,2)＝99.00
以淫羊藿苷提取率为指标，极差R表明各影响因素程度为C>A>B。方差分析显示因素C均具有显著性差异。各因素影响趋势为C2>C3>C1，A3>A2>A1。确定最优方案为A3B1C2即8倍量水量煎煮2次，每次1h，第1次需多加入3倍水。
2.3验证试验
按正交设计优选方案分别对醇提取和水提取工艺进行验证，结果见表11。
表11：醇提取与水提取工艺验证结果
2.4结论
本发明采用醇提取法得到的淫羊藿苷提取率、出膏率高，从而提高了淫羊藿药材的生物利用度，使有效成分充分溶出。因此确定提取工艺为加入3倍70％乙醇浸润，后8倍量70％乙醇回流提取3次，每次2h。
本发明所得出淫羊藿苷的最佳提取工艺为：取处方量淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后入8倍量70％乙醇(所述的8倍量指淫羊藿1g，需加入体积分数为70％乙醇8mL)，提取3次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量，即得。
创新点三：采用流化床一步制粒工艺，以外观，粒径分布，流动性，松密度等粉体学特征为指标评价湿法制粒，流化床一步制粒2种制粒工艺制得的颗粒的优劣。综合考虑各个指标，用流化床一步制粒法制备颗粒的均匀度、流动性好，有利于压片。
改进此工艺的原因有两个：
一：流化床一步制粒技术，是将传统的混合、制软材、制粒、干燥等单元操作于一体。具有操作时间短、物料损失少以及生产效率高的优点。二、原工艺采用高效湿法制粒，与流化床一步制粒相比，其得到的颗粒均匀度、流动性稍差，不利于颗粒的压片。故采用流化床一步制粒有利于改善颗粒的均匀度和流动性。具体改进及研究如下：
3.1仪器与材料
3.1.1仪器与试剂
SL系列高效湿法制粒机(江苏张家港市开创机械制造有限公司)；流化床一步制粒机(深圳市信宜特科技有限公司)；乙醇(天津市凯信化学工业有限公司)；纯化水(自制)。3.1.2方法与结果
3.1.2.1湿法制粒
取处方量红参粉碎成粗粉，加入8倍量80％乙醇提取2次，每次2h。收集其提取液，备用。红参提取后的药渣经干燥、粉碎成细粉与珍珠粉混匀，备用。将淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇回流提取3次，每次2h。收集其提取液，备用。淫羊藿提取后的药渣与灵芝等六味药材，分别加10倍量水煎煮二次，煎煮1.5小时，过滤，将滤液与上述红参提取液、淫羊藿提取液合并。减压浓缩至相对密度至1.27～1.30(60℃)的清膏，备用。取清膏，加适量淀粉混合均匀后，减压干燥，制得的干膏粉碎成细粉，与上述红参珍珠细粉、微晶纤维素投入高效湿法制粒机中，混匀，加入乙醇适量，制成颗粒，即得。
3.1.2.2流化床一步制粒
取处方量红参粉碎成粗粉，加入8倍量80％乙醇提取2次，每次2h。收集其提取液，备用。红参提取后的药渣经干燥、粉碎成细粉与珍珠粉混匀，备用。将淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇回流提取3次，每次2h。收集其提取液，备用。淫羊藿提取后的药渣与灵芝等六味药材，分别加10倍量水煎煮二次，煎煮1.5小时，过滤，将滤液与上述红参提取液、淫羊藿提取液合并。减压浓缩至相对密度至1.27～1.30(60℃)的浓缩液，备用。将红参珍珠细粉、微晶纤维素置流化床中，设置进风温度为85℃，取上述浓缩液加纯化水稀释至相对密度为1.14～1.20的浓缩液，当物料温度升至60℃时，开始进液，并根据流化床内物料的情况及时调节进样速度(0-0.5kg/min)、雾化压力(0.09～0.15MPa)、进风量800～1000m3/hr，待浸膏全部喷入后，继续流化干燥一定时间，制成颗粒，即得。
3.1.2.3颗粒粉体学特征比较
3.1.2.3.1颗粒外观的比较
从外观比较，一步制粒法所得的颗粒为棕色，颜色均匀，表面光滑圆整，湿法制粒所得的颗粒为棕色，颜色不均匀，形状不规则，表面比较粗糙，与造粒时的挤压和撞击有关。
3.1.2.3.2颗粒粒径分布测定
用孔径为20目，40目，60目的药典标准筛筛析颗粒的分布，取3次平均值将l00g颗粒放置在标准筛的最上层，振荡5min，分别取20目以上，20-40目之间，40-60目之间和60目以下颗粒称质量，计算不同大小颗粒的百分比，从粒径分布范围来看，大于20目的大颗粒以湿法制粒多，小于60目的小颗粒以一步制粒稍多，介于20目及60目之间的中等颗粒以一步制粒法多，表明一步制粒的粒径分布较湿法制粒均匀。
3.1.2.3.3颗粒流动性的考察
通过测定休止角来考察颗粒剂的流动性休止角的测定采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸3cm的高度处，将颗粒剂分别沿漏斗壁倒入最上面的漏斗，直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径计算出休止角，分别取3次平均值，结果见表12。
表12：两种制粒方式所制颗粒的休止角
一步制粒所制颗粒休止角较湿法制粒小，流动性好，可能与其表面光滑有一定关系。
3.2结论
流化床一步制粒是将制药过程中传统的混合制粒干燥3个工序在一台机器上完成.其制出的颗粒粒度均匀，流动性好，有利于颗粒的压片。
本发明所得出的最佳制粒工艺为：取处方量红参粉碎成粗粉，加入8倍量80％乙醇提取2次，每次2h。收集其提取液，备用。红参提取后的药渣经干燥、粉碎成细粉与珍珠粉混匀，备用。将淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇回流提取3次，每次2h。收集其提取液，备用。淫羊藿提取后的药渣与灵芝等六味药材，分别加10倍量水煎煮二次，煎煮1.5小时，过滤，将滤液与上述红参提取液、淫羊藿提取液合并。减压浓缩至相对密度至1.27～1.30(60℃)的浓缩液，备用。将红参珍珠细粉、微晶纤维素置流化床中，设置进风温度为85℃，取上述浓缩液加纯化水稀释至相对密度为1.14～1.20的浓缩液，当物料温度升至60℃时，开始进液，并根据流化床内物料的情况及时调节进样速度(0-0.5kg/min)、雾化压力(0.09～0.15MPa)、进风量800～1000m3/hr，待浸膏全部喷入后，继续流化干燥一定时间，制成颗粒，即得。重复3次试验，结果显示该工艺稳定，因此可以采用流化床一步制粒。
本发明的优点是：采用本发明的工艺后，通过实施例的3批次实验测定分析和稳定性考察，可知：
(1)从现有市售的补肾益寿片经过本发明的制备后，其有效成分人参皂苷斑点的较传统工艺更明显，淫羊藿苷得到更充分的溶出，见表13数据，可见采用本发明的工艺制得的补肾益寿片产品有效成分损失较少。
(2)经过加速实验连续考察实施例的三个批次产品；实验条件：将采用本发明所制得的补肾益寿片产品放入加速实验设备中，设定温度40℃±2℃；湿度75％±5％，放置6个月，按1个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察补肾益寿片产品的崩解时限、淫羊藿苷的变化，见表14数据，结果表明此工艺制得的补肾益寿片产品质量稳定。
(3)经过长期实验连续考察市售的3个批次经过本发明的所制得的补肾益寿片产品：实验条件：将产品按市场销售包装规格，放入实验设备中，设定温度25℃±2℃；湿度60％±10％，放置36个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月末分别取样一次，重点考察补肾益寿片产品的崩解时限、淫羊藿苷的变化，见表15数据，结果表明此工艺制得的补肾益寿片产品质量稳定。
1)实施例1的第一批实验：
补肾益寿片的制备方法包括如下步骤：
一、中药材的整理炮制、提取
1中药材的炮制
红参：取红参，润透，切薄片，干燥。
珍珠：取净珍珠，碾细，照水飞法制成最细粉。
灵芝：取原药材，除去杂质。
制首乌：取何首乌片或块，照炖法用黑豆汁拌匀，置非铁质的适宜容器内，炖至汁液吸尽，或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，蒸至内外均呈棕褐色，或晒干至半干，切片，干燥。
枸杞子：取原药材，除去杂质。
淫羊藿：取原药材，除去杂质，摘取叶片，喷淋清水，稍润，切丝，干燥。
丹参：除去杂质和残茎，洗净，润透，切厚片，干燥。
甘草：取原药材，除去杂质及芦头，大小分开，闷润至透,切厚片，或斜片，干燥。
黄精：除去杂质，洗净，略润，切厚片，干燥。
2称量、配料
按生产指令领取红参120份、珍珠粉4.0份、灵芝310份、制首乌625份、枸杞子625份、淫羊藿940份、丹参310份、甘草120份、黄精310份九味净药材，并核对品名、规格、批号、数量，发现中药材外观不合格，有霉斑或异物，应退回仓库，不得投料。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量,逐料称出，并专人核对。
3红参的提取
取步骤(2)所述的红参粉碎成粗粉，加入8倍量80％乙醇(所述的8倍量指红参1g，需加入体积分数为80％乙醇8mL)，提取2次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
4中药材干燥、粉碎
将步骤(3)红参提取后药渣、珍珠粉分别置于干燥设备中，进行干燥灭菌，将红参药渣进行粉碎，过100目筛，与珍珠粉按等量递增法混匀，药粉装入洁净的容器中，挂上品名、规格、批号、重量，操作人和日期的状态标志。
5淫羊藿的醇提
取步骤(2)所述的淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇(所述的8倍量指淫羊藿1g，需加入体积分数为70％乙醇8mL)，提取3次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
6中药材提取
将步骤(5)淫羊藿醇提后的药渣与灵芝、制首乌、枸杞子、丹参、甘草、黄精药材投入多功能提取罐中加水煎煮两次，每次加相当于药材量10倍的饮用水，煎煮1.5小时，过滤；将滤液与步骤(3)红参提取液、步骤(5)淫羊藿提取液合并。后经贮罐抽至同一浓缩罐中。进行减压浓缩，控制浓缩条件，真空度0.01-0.08Mpa，温度60～70℃，浓缩至相对密度至1.27～1.30(60℃)浓缩液，备用。
二、制剂操作过程和工艺条件
1称量、配料
按生产指令领取补肾益寿片浓缩液、红参珍珠细粉(B细粉)、乙醇、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、核对品名、规格、批号、数量、检验报告单。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量，逐料称出，并有专人核对。
2制粒
流化床一步制粒：将B细粉、微晶纤维素置流化床中，设置进风温度为85℃，取上述浓缩液加纯化水稀释至相对密度为1.14～1.20的浓缩液，当物料温度升至60℃时，开始进液，并根据流化床内物料的情况及时调节进样速度(0-0.5kg/min)、雾化压力(0.09～0.15MPa)、进风量800～1000m3/hr，待浸膏全部喷入后，继续流化干燥一定时间，制成颗粒，即得。
总混：将干燥后的颗粒投入三维运动混合机中，加入适量的淀粉和硬脂酸镁，调整生产总量；总混20分钟，将混合后的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。
3压片：
按0.34g/片进行压片，片重差异限度为±4％，崩解时限≤50分钟。
4薄膜衣
配浆：将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌45分钟，配制成浓度为18.2％包衣液。
包衣：将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。
凉片：包衣结束后，在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，转入凉片间,控制凉片参数：温度为18～26℃；湿度50％以下；时间12小时以上。
5包装
按批包装指令进行包装。
2)实施例2的第二批实验：
补肾益寿片的制备方法包括如下步骤：
一、中药材的整理炮制、提取
1中药材的炮制
红参：取红参，润透，切薄片，干燥。
珍珠：取净珍珠，碾细，照水飞法制成最细粉。
灵芝：取原药材，除去杂质。
制首乌：取何首乌片或块，照炖法用黑豆汁拌匀，置非铁质的适宜容器内，炖至汁液吸尽，或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，蒸至内外均呈棕褐色，或晒干至半干，切片，干燥。
枸杞子：取原药材，除去杂质。
淫羊藿：取原药材，除去杂质，摘取叶片，喷淋清水，稍润，切丝，干燥。
丹参：除去杂质和残茎，洗净，润透，切厚片，干燥。
甘草：取原药材，除去杂质及芦头，大小分开，闷润至透,切厚片，或斜片，干燥。
黄精：除去杂质，洗净，略润，切厚片，干燥。
2称量、配料
按生产指令领取红参126份、珍珠粉4.7份、灵芝315份、制首乌630份、枸杞子630份、淫羊藿945份、丹参315份、甘草126份、黄精315份九味净药材，并核对品名、规格、批号、数量，发现中药材外观不合格，有霉斑或异物，应退回仓库，不得投料。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量,逐料称出，并专人核对。
3红参的提取
取步骤(2)所述的淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇(所述的8倍量指淫羊藿1g，需加入体积分数为70％乙醇8mL)，提取3次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
4中药材干燥、粉碎
将步骤(3)红参提取后药渣、珍珠粉分别置于干燥设备中，进行干燥灭菌，将红参药渣进行粉碎，过100目筛，与珍珠粉按等量递增法混匀，药粉装入洁净的容器中，挂上品名、规格、批号、重量，操作人和日期的状态标志。
5淫羊藿的醇提
取步骤(2)所述的淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇(所述的8倍量指淫羊藿1g，需加入体积分数为70％乙醇8mL)，提取3次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
6中药材提取
将步骤(5)淫羊藿醇提后的药渣与灵芝、制首乌、枸杞子、丹参、甘草、黄精药材投入多功能提取罐中加水煎煮两次，每次加相当于药材量10倍的饮用水，煎煮1.5小时，过滤；将滤液与步骤(3)红参提取液、步骤(5)淫羊藿提取液合并。后经贮罐抽至同一浓缩罐中。进行减压浓缩，控制浓缩条件，真空度0.01-0.08Mpa，温度60～70℃，浓缩至相对密度至1.27～1.30(60℃)浓缩液，备用。
二、制剂操作过程和工艺条件
1称量、配料
按生产指令领取补肾益寿片浓缩液、红参珍珠细粉(B细粉)、乙醇、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、核对品名、规格、批号、数量、检验报告单。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量，逐料称出，并有专人核对。
2制粒
流化床一步制粒：将B细粉、微晶纤维素置流化床中，设置进风温度为85℃，取上述浓缩液加纯化水稀释至相对密度为1.14～1.20的浓缩液，当物料温度升至60℃时，开始进液，并根据流化床内物料的情况及时调节进样速度(0-0.5kg/min)、雾化压力(0.09～0.15MPa)、进风量800～1000m3/hr，待浸膏全部喷入后，继续流化干燥一定时间，制成颗粒，即得。
总混：将干燥后的颗粒投入三维运动混合机中，加入适量的淀粉和硬脂酸镁，调整生产总量；总混20分钟，将混合后的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。
3压片：
按0.34g/片进行压片，片重差异限度为±4％，崩解时限≤50分钟。
4薄膜衣
配浆：将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌45分钟，配制成浓度为18.2％包衣液。
包衣：将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。
凉片：包衣结束后，在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，转入凉片间,控制凉片参数：温度为18～26℃；湿度50％以下；时间12小时以上。
5包装
按批包装指令进行包装。
3)实施例3的第三批实验：
补肾益寿片的制备方法包括如下步骤：
一、中药材的整理炮制、提取
1中药材的炮制
红参：取红参，润透，切薄片，干燥。
珍珠：取净珍珠，碾细，照水飞法制成最细粉。
灵芝：取原药材，除去杂质。
制首乌：取何首乌片或块，照炖法用黑豆汁拌匀，置非铁质的适宜容器内，炖至汁液吸尽，或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，蒸至内外均呈棕褐色，或晒干至半干，切片，干燥。
枸杞子：取原药材，除去杂质。
淫羊藿：取原药材，除去杂质，摘取叶片，喷淋清水，稍润，切丝，干燥。
丹参：除去杂质和残茎，洗净，润透，切厚片，干燥。
甘草：取原药材，除去杂质及芦头，大小分开，闷润至透,切厚片，或斜片，干燥。
黄精：除去杂质，洗净，略润，切厚片，干燥。
2称量、配料
按生产指令领取红参130份、珍珠粉5.0份、灵芝320份、制首乌635份、枸杞子635份、淫羊藿950份、丹参320份、甘草130份、黄精320份九味净药材，并核对品名、规格、批号、数量，发现中药材外观不合格，有霉斑或异物，应退回仓库，不得投料。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量,逐料称出，并专人核对。
3红参的提取
取步骤(2)所述的红参粉碎成粗粉，加入8倍量80％乙醇(所述的8倍量指红参1g，需加入体积分数为80％乙醇8mL)，提取2次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
4中药材干燥、粉碎
将步骤(3)红参提取后药渣、珍珠粉分别置于干燥设备中，进行干燥灭菌，将红参药渣进行粉碎，过100目筛，与珍珠粉按等量递增法混匀，药粉装入洁净的容器中，挂上品名、规格、批号、重量，操作人和日期的状态标志。
5淫羊藿的醇提
取步骤(2)所述的淫羊藿加入3倍70％乙醇浸润，后加入8倍量70％乙醇(所述的8倍量指淫羊藿1g，需加入体积分数为70％乙醇8mL)，提取3次，每次2h。收集提取液，减压回收乙醇，即得。
6中药材提取
将步骤(5)淫羊藿醇提后的药渣与灵芝、制首乌、枸杞子、丹参、甘草、黄精药材投入多功能提取罐中加水煎煮两次，每次加相当于药材量10倍的饮用水，煎煮1.5小时，过滤；将滤液与步骤(3)红参提取液、步骤(5)淫羊藿提取液合并。后经贮罐抽至同一浓缩罐中。进行减压浓缩，控制浓缩条件，真空度0.01-0.08Mpa，温度60～70℃，浓缩至相对密度至1.27～1.30(60℃)浓缩液，备用。
二、制剂操作过程和工艺条件
1称量、配料
按生产指令领取补肾益寿片浓缩液、红参珍珠细粉(B细粉)、乙醇、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、核对品名、规格、批号、数量、检验报告单。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量，逐料称出，并有专人核对。
2制粒
流化床一步制粒：将B细粉、微晶纤维素置流化床中，设置进风温度为85℃，取上述浓缩液加纯化水稀释至相对密度为1.14～1.20的浓缩液，当物料温度升至60℃时，开始进液，并根据流化床内物料的情况及时调节进样速度(0-0.5kg/min)、雾化压力(0.09～0.15MPa)、进风量800～1000m3/hr，待浸膏全部喷入后，继续流化干燥一定时间，制成颗粒，即得。
总混：将干燥后的颗粒投入三维运动混合机中，加入适量的淀粉和硬脂酸镁，调整生产总量；总混20分钟，将混合后的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。
3压片：
按0.34g/片进行压片，片重差异限度为±4％，崩解时限≤50分钟。
4薄膜衣
配浆：将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌45分钟，配制成浓度为18.2％包衣液。
包衣：将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。
凉片：包衣结束后，在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，转入凉片间,控制凉片参数：温度为18～26℃；湿度50％以下；时间12小时以上。
5包装
按批包装指令进行包装。
(一)本发明通过上述三个实施例分别考察三批次的本发明制得的补肾益寿片产品，详细叙述如下：
第一批取5盒补肾益寿片产品进行性状、鉴别、崩解时限、重量差异、微生物限度、淫羊藿苷含量测定的检查具体见表13。
第二批取5盒补肾益寿片产品进行性状、鉴别、崩解时限、重量差异、微生物限度、淫羊藿苷含量测定的检查具体见表13。
第三批取5盒补肾益寿片产品进进行性状、鉴别、崩解时限、重量差异、微生物限度、淫羊藿苷含量测定的检查具体见表13。
取传统工艺所制得的补肾益寿片产品5盒进行性状、鉴别、崩解时限、重量差异、微生物限度、淫羊藿苷含量测定的检查具体见表13。
表13：四批补肾益寿片产品的相关数据比较：
据以上数据分析：通过本发明制得的补肾益寿片产品，测出数据与传统工艺制得的补肾益寿片产品比较，人参皂苷的斑点较传统工艺更明显，淫羊藿苷的含量提高。
(二)本发明制得的产品稳定性考察：
加速实验连续考察三个批次；实验条件：将产品按市场销售包装规格要求包装后，放入加速实验设备中，设定温度40℃±2℃；湿度75％±5％，放置6个月，按1个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察补肾益寿片产品的性状、鉴别、崩解时限、重量差异、微生物限度、淫羊藿苷含量测定的检查的变化，数据见表14。
表14：考察三个批次的补肾益寿片产品加速试验的相关数据
长期实验连续考察3个批次：实验条件：将产品按市场销售包装规格包装后，放入实验设备中，设定温度25℃±2℃；湿度60％±10％，放置24个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月末分别取样一次，重点考察补肾益寿片产品的性状、鉴别、崩解时限、重量差异、微生物限度、淫羊藿苷含量测定的检查的变化，数据见表15。
表15：考察三个批次的补肾益寿片产品长期试验的相关数据
通过稳定性考察，对该数据进行分析比较，结果表明本发明制得的补肾益寿片产品质量稳定，方法可靠，在原有的处方基础上，通过工艺的改进获得的本发明产品的质量有充分的保障。