本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有高产热效率的骨水泥。
背景技术：
骨是仅次于肺脏和肝脏的第三大恶性肿瘤转移好发部位[1]，约70％的前列腺癌乳腺癌患者，30％-40％的肾癌、甲状腺癌患者和10％的胃肠道肿瘤患者易出现骨转移[2]。骨肿瘤常引起剧烈疼痛，其最常见的并发症为病理性骨折，使病人活动受限，严重影响生命质量[3]。传统的保守治疗要求患者固定患肢并卧床休息数月，但是长时间的卧床会给患者的生活带来极大的不便，大大降低了患者的生活质量，同时也大大增加了老年人患老年痴呆的风险[4].1938年聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)被首次运用于猴子颅骨缺损的填充，自此历经多年改进聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)最终蜕变成为临床上广泛使用骨科修复材料，骨水泥填充的疗法大大缩短了骨肿瘤并发病理性骨折的治疗周期[5]。然而，传统的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥仅具有骨修复作用，并不能治疗肿瘤骨转移。现行的骨肿瘤治疗方案多为刮除植骨辅以放、化疗，此方法存在的主要缺点是：一是复发率高，二是易对周围健康组织造成损伤。故寻找一种既可以局部杀死肿瘤细胞又能够修复骨缺损的材料就变的十分棘手。
1957年Glichrist等人首先提出了磁热疗的概念[6]。磁热疗是利用磁性物质在交变磁场中产生的损耗，将电磁能转换成热能，进而实现组织内靶向热疗。肿瘤细胞的存活温度比正常细胞低2-3℃，当肿瘤细胞温度上升到42-45℃以上，细胞内的许多结构和蛋白质的功能就会发生不可逆的损伤，因而肿瘤组织出现死亡。磁热疗靶向性高，副作用小，且磁介质一次植入后可根据需要多次重复使用，特别适合治疗处于身体深处的骨肿瘤[7]。近期研究显示，热疗还可与化疗和放疗协同进行以提高疗效,更可通过激活自身免疫能力对抗肿瘤[8](Kokubo等首次提出了以铁磁陶瓷材料为介质用局部磁热疗的方法治疗肌肉骨骼系统的肿瘤[9],Portela A等以SiO2-Al2O3-Fe2O3-MgO-CaO体系的生物活性玻璃陶瓷粉为固相，以水为液相，制备了产热值为2.11W g-1的磁性骨水泥[10],其产热性能远不能达到临床治疗要求。这些生物活性玻璃材料长期处于研发状态，还不能运用于临床。Matsumine等首次制成含有微米级Fe3O4的磷酸钙骨水(CPC)[11],然而磷酸钙骨水泥(CPC)的力学强度要普遍小于临床上广泛运用的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)，不适用于承重骨的骨缺损填充材料。Kenji Takegami等人首次将Fe3O4粉末混合聚甲基丙烯酸甲酯制成磁性骨水泥，但其磁性颗粒含量达到60％～80％时才能达到治疗所需温度。)然而一些研究表明，纳米颗粒通过血液循环进入人体后，最终积聚在在肝脏和肾脏，纳米颗粒对人体的长期影响目前还不是很清楚[10]。人体是个循环系统，当磁性纳米颗粒在肿瘤部位产热后，其热量会被肿瘤组织周围的血液循环很快带走，导致组织温度达不到热疗要求，这对磁性纳米颗粒在交变磁场中的产热能力提出了极为苛刻的要求。同时根据医学上的推荐人体极限安全范围[12],人体所处磁场的频率(f)和强度(H)的乘积不高于6×107Oe/s。因此在磁热疗过程中，为了减小潜在的副作用，同时满足人体安全极限的磁场条件，临床治疗期望在提高纳米颗粒加热性能的同时剂量尽可能减小。
技术实现要素：
针对现有技术中的骨水泥存在加热效率低，磁性纳米颗粒用量大，使用过程中磁场的频率(f)和强度(H)的乘积较高而对人体存在潜在副作用的缺陷，我们提出一种具有高产热效率的骨水泥。
本发明所述的骨水泥原料中，包括质量百分数为0.2～1.0％的磁性纳米颗粒MxFe3-xO4；
所述磁性纳米颗粒MxFe3-xO4中，M为钴/锰/锌中一种或几种物质的混合物，X的取值范围为0.1～1。
优选的，所述M为锌。
进一步的优选，磁性纳米颗粒为Zn0.7Fe2.3O4。
优选的，所述M为锌与锰的混合物，所述锌的物质的量百分数为5％-90％。
进一步的优选，所述磁性纳米颗粒MxFe3-xO4为Zn0.5Mn0.5Fe2O4。
优选的，所述M为锰、锌和钴的混合物，锰的物质的量百分数为10％～89％、锌的物质的量百分数为10％～89％、钴的物质的量百分数为1％～30％。
优选的，所述磁性纳米颗粒MxFe3-xO4的制备方法包括如下步骤：
将铁前驱物与M前驱物混合，得混合物，将所述混合物与1,2～十六烷二醇一起添加到卞醚、油酸和油酸胺的混合液中，并搅拌均匀；在氩气或氮气气氛下，将所述混合液在110～130℃下保温20～40min；然后升温到190～210℃，保温20～40min；最后升温到290～310℃，保温20～40min，冷却到室温后，分离得到磁性纳米颗粒MxFe3-xO4；
所述M前驱物为乙酰丙酮锌、乙酰丙酮钴或乙酰丙酮锰中的一种或几种物质的混合物；
所述铁前驱物与M前驱物混合的过程中，按铁元素与M前驱物中金属元素的物质的量总量计算，每3.0摩尔的金属元素中，M前驱物中金属元素的物质的量为0.1～1.0摩尔；
优选的，所述骨水泥的原料为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或磷酸钙(CPC)。
本发明的另一目的是提供本发明所述骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1)将骨水泥原料和磁性纳米颗粒均在温度22～25℃，相对湿度40％-50％的条件下静置2～4h；
2)将磁性纳米颗粒溶于骨水泥溶液中，超声使所磁性纳米颗粒在所述骨水泥溶液中均匀分散，再将分散有磁性纳米颗粒的溶液与骨水泥原料混合均匀，得骨水泥混合料；
3)将所述骨水泥混合料置于模具中塑形，得骨水泥。
所述骨水泥原料为聚甲基丙烯酸甲酯或磷酸钙；优选聚甲基丙烯酸甲酯。
本发明所述的骨水泥溶液为溶解对应的骨水泥原料的溶液，如聚甲基丙烯酸甲酯的溶液为PMMA，磷酸钙的溶液为水。
本发明所述高产热效率的骨水泥，具有如下有益效果：
1)在骨水泥原料中添加本发明所述的具有高产热效率的磁性纳米颗粒MxFe3-xO4，在添加量仅为1％左右的情况下就具有较高的加热效率，大大减少了添加量；
2)本发明所述的骨水泥在应用的过程中，磁场的频率(f)和强度(H)的乘积仅为4.68×109Am-1s-1，不会对人体带来潜在副作用。
附图说明
图1为骨水泥原料为PMMA加上0.5％的Zn0.7Fe2.3O4在390KHz，12KA/m的外加磁场下的升温曲线；
图2为骨水泥原料为PMMA加上0.5％的Zn0.5Mn0.5Fe2O4在390KHz，12KA/m的外加磁场下的升温曲线；
图3为骨水泥原料为PMMA加上1％的Zn0.7Fe2.3O4在390KHz,12KA/m的外加磁场下的升温曲线；
图4为骨水泥原料为CPC加上0.5％的Zn0.7Fe2.3O4在390KHz，12KA/m的外加磁场下的升温曲线；
图5为骨水泥原料为PMMA加上0.5％的Fe3O4在390KHz，12KA/m的外加磁场下的升温曲。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中所涉及的磁性纳米颗粒由如下方法制备而成：
将铁前驱物与M前驱物混合，得混合物，将所述混合物与1,2～十六烷二醇一起添加到卞醚、油酸和油酸胺的混合液中，并搅拌均匀；在氩气或氮气气氛下，将所述混合液在120℃下保温30min；然后升温到200℃，保温30min；最后升温到300℃，保温30min，冷却到室温后，分离得到磁性纳米颗粒MxFe3-xO4；
所述M前驱物为乙酰丙酮锌、乙酰丙酮钴或乙酰丙酮锰中的一种或几种物质的混合物。
实施例1
本实施例涉及一种具有高产热效率的骨水泥，其骨水泥原料为PMMA，在其中添加0.5％的磁性纳米颗粒Zn0.7Fe2.3O4；
本实施例还涉及这种磁性骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1)将PMMA、MMA和磁性纳米颗粒于23℃，相对湿度40％-50％环境下放置2h以上，
2)称量PMMA粉末1.99g置于坩埚中，称量磁性纳米颗粒0.01g，并将磁纳米颗粒溶于1ml的MMA溶液中，超声使颗粒在溶液中均匀分散，再将含有磁性纳米颗粒的混合溶液注射到盛有PMMA粉末的坩埚中混合均匀。
3)将混匀的混合物转移至直径为6mm,高为12mm的圆柱形模具中约10min待其完全聚合后，脱模。
本实施例还涉及这种磁性纳米骨水泥的具体应用，如下：
将脱模后的骨水泥放入线圈中，在390KHz,12KA/m的外加磁场下，用光纤温度传感器监测它随时间的升温情况，以37℃作为起始温度，150s后即可上升13℃达到50℃(其温度变化如图1)，而在46℃以上时肿瘤细胞内的许多结构和蛋白质的功能就会发生不可逆的损伤，因而肿瘤组织出现死亡，因此本例磁性骨水泥在交变磁场下完全达到治疗所需温度，为局部磁热疗治疗肿瘤提供了可能。本实施例中磁场的频率(f)和强度(H)的乘积为4.68×109Am-1s-1，不会对人体带来副作用。
实施例2
与实施例1相比，其区别在于，所述磁性纳米颗粒为Zn0.5Mn0.5Fe2O4，其添加量为0.5％。
本实施例还涉及这种骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1)将PMMA、MMA和磁性纳米颗粒于23℃，相对湿度40％-50％环境下放置2h以上，
2)称量PMMA粉1.99g置于坩埚中，称量磁性纳米颗粒0.01g，并将磁纳米颗粒溶于1ml的MMA溶液中，超声使颗粒在溶液中均匀分散，再将含有磁性纳米颗粒的混合溶液注射到盛有PMMA粉末的坩埚中混合均匀。
3)将混匀的混合物转移至直径为6mm,高为12mm的圆柱形模具中约10min待其完全聚合后，脱模。
本实施例还涉及这种弹性纳米骨水泥的具体应用，如下：
将脱模后的骨水泥放入线圈中，在390KHz,12KA/m的外加磁场下，用光纤温度传感器监测它随时间的升温情况，以37℃作为起始温度，200s后即可上升13℃达到50℃(其温度变化如图2)，而在46℃以上时肿瘤细胞内的许多结构和蛋白质的功能就会发生不可逆的损伤，因而肿瘤组织出现死亡，因此本例磁性骨水泥在交变磁场下完全达到治疗所需温度，为局部磁热疗治疗肿瘤提供了可能。本实施例中磁场的频率(f)和强度(H)的乘积为4.68×109Am-1s-1，不会对人体带来副作用。
实施例3
与实施例1相比，其区别在于，所述磁性纳米颗粒为Zn0.7Fe2.3O4，其添加量为1％。
本实施例还涉及这种骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1)将PMMA、MMA和磁性纳米颗粒于23℃，相对湿度40％-50％环境下放置2h以上，
2)称量PMMA粉1.99g置于坩埚中，称量磁性纳米颗粒0.02g，并将磁纳米颗粒溶于1ml的MMA溶液中，超声使颗粒在溶液中均匀分散，再将含有磁性纳米颗粒的混合溶液注射到盛有PMMA粉末的坩埚中混合均匀。
3)将混匀的混合物转移至直径为6mm,高为12mm的圆柱形模具中约10min待其完全聚合后，脱模。
本实施例还涉及这种弹性纳米骨水泥的具体应用，如下：
将脱模后的骨水泥放入线圈中，在390KHz,12KA/m的外加磁场下，用光纤温度传感器监测它随时间的升温情况，以37℃作为起始温度，100s后即可上升13℃，中心温度达到50℃(其温度变化如图3)，而在46℃以上时肿瘤细胞内的许多结构和蛋白质的功能就会发生不可逆的损伤，因而肿瘤组织出现死亡，因此本例磁性骨水泥在交变磁场下完全达到治疗所需温度，为局部磁热疗治疗肿瘤提供了可能。本实施例中磁场的频率(f)和强度(H)的乘积为4.68×109Am-1s-1，不会对人体带来副作用。
实施例4
本实施例涉及一种具有高产热效率的骨水泥，其骨水泥原料为磷酸钙(CPC)，磁性纳米颗粒为Zn0.7Fe2.3O4，其添加量为0.5％。
本实施例还涉及这种骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1)将CPC和磁性纳米颗粒于23℃，相对湿度40％-50％环境下放置2h以上，
2)称量CPC粉末1.99g置于坩埚中，称量磁性纳米颗粒0.01g，并将磁纳米颗粒溶于0.32ml的无菌注射用水(H2O)中，超声使颗粒在溶液中均匀分散，再将含有磁性纳米颗粒的混合溶液注射到盛有CPC粉末的坩埚中混合均匀。
本实施例还涉及这种磁性纳米骨水泥的具体应用，如下：
上述混匀放入模具后约5min待其完全聚合后，脱模，将其放入线圈中，在390KHz,12KA/m的外加磁场下，用光纤温度传感器监测它随时间的升温情况，以37℃作为起始温度，200s后即可上升13℃，达到50℃(其温度变化如图4)，而在46℃以上时肿瘤细胞内的许多结构和蛋白质的功能就会发生不可逆的损伤，因而肿瘤组织出现死亡，因此本例磁性骨水泥在交变磁场下完全达到治疗所需温度，为局部磁热疗治疗肿瘤提供了可能。本实施例中磁场的频率(f)和强度(H)的乘积为4.68×109Am-1s-1，不会对人体带来副作用。
对比例1
与实施例1相比，区别在于，向PMMA中添加0.5％的Fe3O4，在390KHz,12KA/m的外加磁场下，用光纤温度传感器监测它随时间的升温情况，以37℃作为起始温度，600s后即可上升10℃，中心温度达到47℃(其温度变化如图5)，而在46℃以上时肿瘤细胞内的许多结构和蛋白质的功能就会发生不可逆的损伤，因而肿瘤组织出现死亡，因此本例磁性骨水泥在交变磁场下完全达到治疗所需温度，为局部磁热疗治疗肿瘤提供了可能。本实施例中磁场的频率(f)和强度(H)的乘积为4.68×109Am-1s-1，不会对人体带来副作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。