本发明涉及口服颗粒组合物，包含不良口味剂或苦味剂。
背景技术：
现在已经提出以口服组合物的颗粒形式提供活性剂，例如咖啡因、维生素和补充剂或药物产品。在接触使用者的味蕾时，一些活性剂会产生不良口味或苦味。
研究人员已经努力尝试减轻或减少以口服颗粒组合物形式服用时由不良口味剂或苦味剂产生的不良口味或苦味。这些尝试包括将不良口味剂或苦味剂包封在非不良口味或非苦味的包封剂例如脂质或碳水化合物中，和/或将掩味剂、味觉受体阻断剂或味觉受体竞争剂与不良口味剂或苦味剂混合。
一种以firestartm销售的产品提供了一种咖啡因，苦味剂的口服剂型。该产品包含由被包封的咖啡因颗粒、白砂糖的载体颗粒和调味剂组成的颗粒组合物。白砂糖和调味剂用于减少咖啡因的苦味。特别地，调味剂起阻挡味觉受体和/或与咖啡因的苦味竞争的作用。白砂糖通过减少与舌头上的味觉受体接触的被包封咖啡因颗粒的量，从本质上稀释苦咖啡因味道的影响，并通过提供甜味起作用，所述甜味与通常由咖啡因颗粒产生的苦味相竞争和/或掩盖苦味。糖和调味剂各自刺激唾液产生，这可能使得被包封的咖啡因颗粒被更快地吞咽，白沙糖和/或调味剂可帮助将被包封的咖啡因颗粒从口中带出以便吞咽。从而白沙糖和调味剂降低了苦味咖啡因组分在口中的停留时间。与被封装的咖啡因相比，白沙糖在口中的溶解速率要快得多。这些因素分别和共同地促进了糖的甜味掩盖咖啡因的苦味。
尽管包封、白沙糖和调味剂可以非常有效地阻断或掩盖活性咖啡因组分的苦味，本申请的发明人已经认识到，在包含被包封的咖啡因、白砂糖和调味剂的组合物已大体上被吞咽之后，口中仍然存在苦味的余味。这种情况可发生在当被包封的咖啡因颗粒在口中的停留时间足够长，以至咖啡因的至少一部分溶解并与味蕾接触时。这种情况可发生在当大部分糖和调味剂先于所有的咖啡因被溶解和/或被吞咽时。如果被包封的咖啡因颗粒留在口中，例如在舌头的凹槽中，则可能发生至少一些被包封的咖啡因颗粒在口中的停留时间大于其他成分。其结果是在大部分组合物被吞咽后，可能依然存在苦味或不愉快的余味。
更普遍地，口服的颗粒组合物，包含：不良口味或苦味活性组分和载体组分(例如糖和/或调味剂)，其中载体组分以上述方式减轻苦味的影响。当一些不良口味或苦味活性组分在口中的停留时间比载体组分的停留时间更长时，和/或具有比载体组分持续时间更长的风味特征时，该口服的颗粒组合物会产生苦味余味。当载体组分的量不足以充分快速地从口中冲洗活性组分，以避免其释放不良口味或苦味时，也可能会产生余味。
本发明的实施例解决了上述问题的至少一部分。
技术实现要素：
以前掩盖某些成分的不良口味或苦味的尝试集中于在口中实现快速溶解并迅速带走不良口味材料。这一点在制药工业中很明显，因为在快速溶解药片和快速熔解技术的发展中，赋形剂的关键功能是快速溶解和掩味。然而，本申请的发明人已经发现，通过将不良口味或苦味的试剂配制成两相制剂，可以更有效地掩盖不良口味剂或苦味试剂的余味，其中第一相通常是快速溶解的物质，同时第二相不是快速溶解的物质，因此会在口中停留时间更长。
因此，在本发明中，第一载体相包含不良口味剂或苦味剂和载体组分。载体相是自由流动的颗粒相，能很快从口中清除，带走大部分不良口味剂或苦味剂。第二相在本申请中被称为保留相。所述保留相比载体相在口中停留时间更长。保留相，例如可以包含比载体相更大的颗粒，和/或可以包含具有比载体组分溶解度更低的材料。保留相可以含有调味剂和/或掩味剂，一旦大部分载体相被清除，口中存在的这种物质可用于对抗在食用不良口味剂或苦味剂时能感受的苦味余味。
因此，本发明提供一种适于口服的颗粒组合物，包含：
载体相，为自由流动的颗粒相，包含不良口味剂或苦味剂和第一颗粒剂；以及
保留相，包含第二颗粒剂，其中所述第二颗粒剂是调味剂和/或掩味剂或包含调味剂和/或掩味剂，其中所述第二颗粒剂不是口香糖，
并且其中保留相(r90：保留)在口中的停留时间大于载体相(r90：载体)在口中的停留时间。
本发明还提供了一种适于口服的颗粒组合物，包含：
载体相，为自由流动的颗粒相，包含不良口味剂或苦味剂和第一颗粒剂，所述第一颗粒剂为糖基或人造甜味剂基载体组分；以及
保留相，包含第二颗粒剂，其中所述第二颗粒剂是跳跳糖，其作为保留组分；
其中所述糖基或人造甜味剂基载体组分的平均粒径小于所述跳跳糖保留组分的平均粒径。
本发明还提供了一种适于口服的自由流动的颗粒组合物，包含：
载体相，为自由流动的颗粒相，其中所述载体相包含平均粒径小于800μm的被包封的咖啡因颗粒，和糖基载体组分，其包括平均粒径在100μm至500μm范围内的颗粒；以及
保留相，包含糖基保留组分，其包括平均粒径至少为800μm的颗粒。
本发明还提供了本文所述的任意一种颗粒组合物的口服剂型，以及包含所述口服剂型的包装剂型。
这里所使用的术语“不良口味剂或苦味剂”通常指的是一种生物活性成分，其给予使用者苦味或其他不良口味或不愉快的味道。
这里所使用的术语颗粒剂(第一颗粒剂和第二颗粒剂)通常是指具有颗粒的成分，例如具有颗粒或粉末形式。从一方面来讲，颗粒剂没有不良口味剂或苦味。
这里使用的术语“载体组分”通常是指为组合物中大体积的物质，其用于促进吞咽不良口味剂或苦味剂。在本申请中载体组分指的是第一颗粒剂。这里使用的术语“载体相”是指自由流动的颗粒相，其包含载体组分和不良口味剂或苦味剂，此外还可以包含一种或多种组分。载体相通常由可以快速从口中清除的材料组成。构成载体相的组分可以是复合物或可以彼此结合，例如不良口味剂或苦味剂可以与载体组分结合。或者，它们也可以是简单的混合物。无论是复合物还是混合物，载体相整体在口中的停留时间小于保留相在口中的停留时间。
本申请使用的术语保留组分通常是指具有尺寸特性和/或溶出特性的成分，从而使得其在口中的停留时间大于载体组分/相在口中的停留时间。在本申请中保留组分可以是第二颗粒剂。本申请所用的术语保留相是指包含保留组分，此外还可以包含一种或多种其他组分的相。保留的相可以只包含保留组分(即由保留组分组成)。在保留相包含多于一种组分的情况下，这些组分可以是复合物，或者是简单的混合物。通常，保留相中的其他组分与保留组分复合、结合或以其他方式相关联，从而使其在口中具有较长的停留时间。保留相在口中的停留时间大于载体相在口中的停留时间。
本申请使用的术语自由流动的颗粒组合物通常是指其中的颗粒通常不会粘在一起或聚积以形成团聚体的颗粒组合物。
本申请使用的术语糖基通常是指主要由一种或多种糖组成或包含一种或多种糖的试剂，例如，其可以以自由流动的颗粒组合物形式存在，通常为粉末，并嵌入基材或复合物的一部分中。
本申请使用的术语粒径可以指平均粒径、中值粒径或指以粒径分布例如以质量中值直径(d50)定义的粒径。粒径可以通过任何适当的措施来测定，只要在需要进行比较时，每种试剂应用相同的标准。测定粉末和颗粒材料的技术人员知晓这些用于测定平均粒径或中值粒径或粒度分布的合适技术。这些技术的例子包括样品中颗粒的最长长度的测量值的平均值或中值、样品中颗粒的相应中点测量的长度的值的平均值或中值、或者样品中预定部分例如10％、50％或90％的颗粒可以通过的筛孔直径。例如，可以使用马尔文粒度分析仪3000(malvernmastersizer3000)来测定平均粒径或中值粒径。
粒径分布可以表示为dx，其中x是直径等于或小于指定尺寸的样品的质量百分比。因此，d50为800μm指的是50％质量百分比的样品的直径等于或小于800μm，即质量百分比为50％的样品中通过了800μm直径的筛。样品的d50也称为质量中值直径。也可以使用光学测量系统来测量d50或其他粒径分布。这些方法对于本领域技术人员来说是已知的。可以使用马尔文粒度分析仪3000(malvernmastersizer3000)来测定粒径分布。
本申请所限定的在口中的停留时间(r90)定义为质量百分比为90％的测试材料从口中被清除的时间。测定方法如下：在口中添加预定质量的材料(例如1g)；清空口中物质并测量剩余的质量来测定在设定时间段(例如5秒)之后留在口中的物质。测试是在没有咀嚼的情况下进行的。然后逐渐增加间隔时间重复该测试，以确定90％或更多质量的物质被清除所需的时间。通常，使用从至少5个(例如至少10个、至少15个或至少20个)人获得的结果来确定平均停留时间。当确定载体相(即整个相)的停留时间时，上述测试是按照材料的复合物或混合物在载体相中的比例进行的。
本申请所用的水中溶解速率中的溶解时间是由在37℃，将1g待测材料加入10ml水中，用磁力搅拌器以30转/分钟旋转测得。溶解速率定义为50％初始质量溶解的时间。通过过滤和测量剩余质量，可以在不同的时间间隔测定溶解的质量。本申请中溶解速率可以简称为1g材料溶解50％所花需的时间，也称为溶解时间。
本申请使用的术语口服颗粒组合物指的是适用于口服给药的颗粒组合物。这些术语可以互换使用。
本申请使用的术语跳跳糖是指包含甜味剂和气相的固体组合物。通常，气相以固体组合物包封的气体气泡形式存在。优选将气相加压至高于1atm(101kpa)的压力。优选地，所述气体包含二氧化碳。更优选地，所述气体是二氧化碳。通常，甜味剂是糖或人造甜味剂。合适的人造甜味剂的例子包括甜叶菊、邻磺酰苯甲酰亚胺、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、乙酰磺胺酸钾、爱德万甜(advantame)、山梨糖醇、木糖醇和异麦芽酮糖醇。合适的人造甜味剂的具体实例包括甜叶菊、邻磺酰苯甲酰亚胺、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、乙酰磺胺酸钾、爱德万甜(advantame)、山梨糖醇和木糖醇。合适的糖的例子包括蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、麦芽糖和乳糖。优选的甜味剂包括蔗糖、右旋糖(dextrose)、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甜叶菊、乙酰磺胺酸钾和邻磺酰苯甲酰亚胺，例如蔗糖、葡萄糖(右旋糖)、甜叶菊和乙酰磺胺酸钾。
具体实施例
如本申请所述，提供了一种口服颗粒组合物，通常为适用于口服和口服给药的自由流动的颗粒组合物，包含载体相和保留相。载体相包含不良口味剂或苦味剂和载体组分(或第一颗粒剂)。保留相包含保留组分(第二颗粒剂)。保留的组分是调味剂和/或掩味剂或包含调味剂和/或掩味剂。因此，在一种形式中，组合物包含不良口味剂或苦味剂，第一颗粒剂(载体组分)和第二颗粒剂(保留组分)。
本申请描述的口服颗粒组合物可以应用于特别的亚种群，其中当使用片剂例如婴儿或幼儿(儿科使用)和某些老年患者时，依从性问题可能不是最佳的，在这两种情况下注意到对服用片剂的抵抗和/或麻烦，和/或对服用不良口味粉末的抵抗。具体应用可能包括为儿童提供安非他命，为老年患者提供血压或脂质控制药物的条款。
从口中清除
本发明的一个特点是所述组合物包含具有调味和/或掩味性质的保留相，其在口中的停留时间大于载体相在口中的停留时间。
因此，保留相(r90：保留)的停留时间多于载体相(r90：载体)的停留时间，或r90：保留>r90：载体。通常，r90：保留至少比r90：载体多5秒，优选地，至少多10秒；更优选，至少多15秒。例如，r90：保留可能比r90：载体多3分钟。换言之：
(r90：保留)-(r90：载体)>0，优选至少5秒，更优选至少10秒，再优选至少15秒。
r90：保留的优选值为至少10秒，至少20秒，至少30秒或至少1分钟，例如1至2分钟或1至3分钟。r90：载体的优选值为30秒或更小，20秒或更小，10秒或更小，最优选5秒或更小或3秒或更小，例如0.5至20秒，0.5至10秒或更优选0.5至5秒或0.5至3秒。在优选的组合物中，r90：载体为0.5至5秒，并且r90：保留为至少10秒。
在受控条件下，口中的停留时间通常由水中的溶解速率来反映。因此，当保留相在水中溶解地比载体相更慢时，可以实现保留相的较长停留时间。因此，通常，如本文所定义，保留相在水中的溶解速率大于载体相在水中的溶解速率。通常，保留相的溶解速率比载体相的溶解速率至少大5秒，优选至少10秒，更优选至少15秒。例如，保留相的溶解速率可以高达3分钟，例如，比载体相的溶解速率大1分钟或大30秒。
本发明的一个优选方面，保留相的溶解速率为至少10秒但不超过600秒，优选20至500秒，更优选30至300秒，再优选至少1分钟(例如60至240秒)，例如90到210秒。优选地，载体相的溶解速度为30秒或更小，优选20秒或更小，更优选10秒或更小，5秒或更小或3秒或更小，例如0.5到20秒。
本发明的一个特别优选的方面，载体相在口中停留时间r90：载体少于30秒，例如3至30秒或3至10秒，并且保留相在水中的溶解速率，如本申请所测定，为至少30秒，优选至少45秒或至少1分钟，例如90秒到210秒。
通过控制各种参数，特别是所用材料的粒径和溶解度，可以实现颗粒组合物的保留相在口中的更高停留时间。例如，保留组分可以是比载体组分和/或不良口味剂或苦味剂更难溶的物质。因此，在一些实施例中，保留组分是缓慢溶解的材料或在口中不溶的材料，例如干果或果冻。尽管如此，优选的是保留组分在口中能够完全溶解。更优选的是保留组分在口中不咀嚼而能够完全溶解。这样就可以获得本发明的全部好处。在不良口味剂或苦味剂溶解之前的咀嚼的行为可能导致不良口味剂或苦味剂的颗粒结合到保留相中，导致不良口味或苦味在口中持续较长时间。特别地，在口香糖中观察到这种现象，在咀嚼时，第一颗粒剂和不良口味剂或苦味剂的颗粒可以掺入口香糖中。导致口腔中持续存在不良口味或苦味，以及第一颗粒剂与使用者的牙齿摩擦而产生的不愉快感觉。通过使用不需要咀嚼就能在口中完全溶解的第二颗粒剂来解决这个问题，例如第二颗粒剂在口中停留时间长达3分钟，优选长达2分钟，或如本申请所定义，第二颗粒剂在水中的溶解速率高达300秒，高达240秒或高达210秒。例如，第二颗粒剂优选不具有延展性。
可选地或附加地，保留组分的平均粒径可大于不良苦味剂或苦味剂和/或载体相的平均粒径，导致其溶解更慢。例如，保留组分可以是跳跳糖、颗粒糖、或甜味剂颗粒，平均粒径大于300μm，优选至少500μm或更优选至少800μm。优选地，在本实施例中，载体相的颗粒为小尺寸，例如平均粒径小于500μm，优选小于300μm，例如小于250μm或小于200μm。
例如，可以通过使用糖基或甜味剂基颗粒材料的保留组分，包含不良口味剂或苦味剂的载体相，以及由糖基或甜味剂颗粒材料构成的载体组分来实现保留相在口中更长的停留时间，其中所述糖基或甜味剂基颗粒材料的保留组分平均粒径至少500μm，优选至少800μm；所述包含不良口味剂或苦味剂的载体相的平均粒径小于500μm，优选小于300μm或小于250μm或小于200μm；所述糖基或甜味剂颗粒材料的载体组分的平均粒径小于500μm，优选小于300μm或小于250μm或小于200μm。
在口中实现理想的相对停留时间的组合物的更多具体实例在下文中列出。以替代方式控制口中停留时间的替代组合物也将提供本申请设想的益处，即掩盖不良口味剂或苦味剂的余味。
调味
保留相具有掩味或调味的作用，其比不良口味剂或苦味剂持续时间更长或者比不良口味剂或苦味剂的后味更强。保留相在口中的停留时间明显大于载体相在口中的时间的情况下，调味和/或掩味效果就没那么重要了。然而，保留相在口中的停留时间例如比载体相在口中的停留时间长不超过3秒的情况下，可以选择更强的调味或掩味效果。
例如，如果保留相的停留时间比载体相的停留时间更长的时间不超过3秒，则可以向保留组分添加调味剂。或者，保留相可以包含具有较强调味作用的高甜度糖或甜味剂颗粒，例如乙酰磺胺酸钾(acesulfamek)、阿斯巴甜、邻磺酰苯甲酰亚胺、环璜酸盐和/或三氯蔗糖，而载体相可以包含具有甜度较低的糖或甜味剂，例如蔗糖或果糖。
口服制剂
本申请所述的载体相是自由流动的颗粒相。自由流动的颗粒相由能够流动的颗粒组成，因此不被压缩、凝聚或以其他物理结合方式结合另一种材料。载体相自由流动的能力使载体相在口服制剂在口服或服用时快速溶解。因此，不良口味剂或苦味剂更快地从口中被带出。
保留相是颗粒相，任选地可以是自由流动的颗粒形式。但是，当存在于保留相中时，凝聚颗粒也具有预期的效果。保留相的颗粒以与载体相不同的相存在于组合物中。在本发明的范围内，这意味着保留相不以任何方式与载体相的颗粒结合、压缩或物理或化学结合。因此，载体相和保留相能够相对于彼此自由地移动。其优点在于，颗粒在口中的停留时间不同，并避免例如由于与载体组分的物理结合而使保留组分过快地从口中清除。例如，将保留组分和载体组分的混合物压缩成单一片剂不会导致组合物中的两个单独的相能够相对于彼此自由移动。在这种片剂形式中，由于其在片剂中的物理或化学关联，不同的成分常常在相似的时间范围内从口中清除。
现有技术中的各种产品由于颗粒之间的物理结合而没有实现本发明的优点，这意味着它们不能作为单独的相自由移动。例如，us2003/235613描述了包含跳跳糖和其他成分的片剂。跳跳糖或者与其他成分物理压缩在一起，或者在糖果的生产中将所有成分混合，从而获得包含所有成分的单一颗粒材料。类似地，wo2009/007770描述了向口香糖表面添加自由流动剂。称之为自由流动剂是因为它使口香糖颗粒具有自由流动的特性。然而，自由流动剂结合或粘附到口香糖颗粒上，因此其本身不是自由流动颗粒材料的单独相。在这些实施例中，由于成分的物理或化学结合，仅存在单一相。载体相不是单独的自由流动颗粒相。
本发明的两相体系相对于本领域已知的药物产品的速融片剂、可咀嚼片剂和快速溶解片剂具有优点。这些产品通常为压缩形式，例如片剂，并包括旨在快速溶解的混合成分。但是，由于这些材料被压缩成片剂，颗粒不能相对于彼此自由移动，因此不存在于单独的相中。本发明包含载体相和单独的保留相，所述载体相为自由流动的颗粒相，因此，与速融片剂或快速溶解片剂相比，本发明具有改善的调味和/或掩味性质。
组合物组分：不良口味剂或味苦味剂
如本文所述，不良口味剂或苦味剂是生物活性剂或成分，其给予使用者苦味或其他不愉快的味道。不良口味或苦味可能是由于不良口味剂或苦味剂与2型味觉受体(tas2rs)之间的相互作用而产生的，已知其起到苦味受体的作用。因此，不良口味剂或苦味剂可能是一种刺激2型味觉受体(tas2r)的物质，特别是当被放在口中时。
在实施例中，所述不良口味剂或苦味剂可包含至少一种以下成分：咖啡因；一种或多种维生素或矿物质或其组合物；以及选自非处方药或处方药的活性药物成分。非处方药的例子包括抗炎药如布洛芬或阿司匹林、止痛药(镇痛剂)例如扑热息痛、可待因/对乙酰氨基酚的复方制剂(cocodamol)或可待因(例如扑热息痛或可待因)、抗组胺、感冒或流感治疗药、保健品、防止恶心药物、晕车药、胃灼伤治疗药、辅助消化剂或其组合。处方药的实例包括抗精神病药物、心血管药、中枢神经系统药、胃肠药、抗感染药、抗癌药、肥胖症，糖尿病或疼痛治疗药包括偏头痛药、类固醇、免疫类药物、激素类药物、妊娠/试管受精药物和注意力缺陷多动障碍药物，并且可以更具体地包含右美沙芬、双氯苯双胍己烷(chlorhexidine)、愈创甘油醚、假麻黄碱、过氧化物、他汀类药物、对乙酰氨基酚、苯海拉明、多西拉敏、枸橼酸西地那非、氯苯哌酰胺、哌醋甲酯、安非他命、右旋安非他命、安非他命/右旋安非他命、右哌醋甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、去甲替林、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、舍曲林和文拉法辛或其组合。例如，药物可以包括抗精神病药物、心血管药、中枢神经系统药、胃肠药、抗感染药、抗癌药、肥胖症，糖尿病或疼痛治疗药包括偏头痛药、类固醇、免疫类药物、激素类药物、妊娠/试管受精药物，并且可以更具体地包含右美沙芬、双氯苯双胍己烷、愈创甘油醚、假麻黄碱、过氧化物、他汀类药物、对乙酰氨基酚、苯海拉明、多西拉敏、枸橼酸西地那非和氯苯哌酰胺或其组合。可以设想，本发明也可以用于处方药(non-over-the-counterdrugs)。
用作不良口味剂或苦味剂的药物的优选实施例是：(a)一种或多种药物，选自阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、可待因/对乙酰氨基酚的复方制剂(cocodamol)和可待因，上述每一种药物任选地与咖啡因和/或苯肾上腺素或其药学上可接受的盐组合存在；(b)抗组胺剂；以及(c)一种或多种药物，选自哌醋甲酯、安非他命、右旋安非他命、安非他命/右旋安非他命、右哌醋甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、哌醋甲酯、阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、去甲替林、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、舍曲林和文拉法辛或其组合。也可以设想任意上述药物彼此组合的或与一种或多种其他的活性剂组合的组合物。不良口味剂或苦味剂的具体例子是：(a)一种或多种药物，选自阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、可待因/对乙酰氨基酚的复方制剂(cocodamol)和可待因，上述每一种药物任选地与咖啡因和/或苯肾上腺素或其药学上可接受的盐组合存在；(b)抗组胺剂。
所述不良口味剂或苦味剂，例如，可包含一种或多种药物，选自阿维a、阿昔洛韦、槟榔碱、叔丁啡、布舍瑞林、丁螺环酮、卡托普利、卡马西平、卡维地洛、氯化十六烷基吡啶、醋酸氯己定、马来酸氯苯那敏、克霉唑、维生素b12、达那唑、登布茶碱、双氯芬酸钠、地尔硫卓、内吗啡肽1、酒石酸麦角胺、芬太尼、氟比洛芬、胰高血糖素样肽、促性腺激素释放激素、肼苯哒嗪、醋酸氢化可的松、布洛芬、胰岛素、酮洛芬、乳铁蛋白、亮氨酸脑啡肽、利多卡因、黄体生成素释放激素、褪黑激素、胃复安、酒石酸美托洛尔、甲硝哒唑、咪康唑、硫酸吗啡、纳布啡、环丙甲羟二羟吗啡酮、尼古丁、硝苯地平、尼美舒利、制霉菌素(nyastatin)、醋酸奥曲肽、奥美拉唑、催产素、戊唑辛、匹鲁卡品、心得乐、吡罗昔康、垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pacap)、氢化泼尼松、蜂胶、普萘洛尔、普罗瑞林(trh)、重组人表皮生长因子、重组人干扰素、鲑鱼降钙素、水飞蓟素、硫酸特布他林、睾酮、茶碱、硫秋水仙苷、促甲状腺素释放激素(thytropinreleasinghormone)、醋酸曲安缩松、戊脉安、哌醋甲酯、安非他命、右旋安非他命、安非他命/右旋安非他命、右哌醋甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、哌醋甲酯、阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、去甲替林、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、舍曲林和文拉法辛。
所述不良口味剂或苦味的试剂具体可包含一种或多种药物，选自阿维a、阿昔洛韦、槟榔碱、叔丁啡、布舍瑞林、丁螺环酮、卡托普利、卡马西平、卡维地洛、氯化十六烷基吡啶、醋酸氯己定、马来酸氯苯那敏、克霉唑、维生素b12、达那唑、登布茶碱、双氯芬酸钠、地尔硫卓、内吗啡肽1、酒石酸麦角胺、芬太尼、氟比洛芬、胰高血糖素样肽、促性腺激素释放激素、肼苯哒嗪、醋酸氢化可的松、布洛芬、胰岛素、酮洛芬、乳铁蛋白、亮内啡呔、利多卡因、黄体激素释放激素、褪黑激素、胃复安、酒石酸美托洛尔、甲硝哒唑、咪康唑、硫酸吗啡、纳布啡、环丙甲羟二羟吗啡酮、尼古丁、硝苯地平、尼美舒利、制霉菌素(nyastatin)、醋酸奥曲肽、奥美拉唑、催产素、戊唑辛、匹鲁卡品、心得乐、吡罗昔康、垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pacap)、氢化泼尼松、蜂胶、普萘洛尔、普罗瑞林(trh)、重组人表皮生长因子、重组人干扰素、鲑鱼降钙素、水飞蓟素、硫酸特布他林、睾酮、茶碱、硫秋水仙苷、促甲状腺素释放激素(thytropinreleasinghormone)、醋酸曲安缩松、戊脉安。
本发明组合物中的药物活性成分可以以任何药学上可接受的盐形式存在。本领域技术人员已知这些盐形式。例如，在《药用盐手册》(handbookofpharmaceuticalsalts)(p.h.stahl&c.g.wermuth，德国化学学会出版社，2002年版)：性质、选择和使用章节描述了选择和制备药学上可接受的盐的基本原则。
以颗粒形式提供不良口味剂或苦味剂，以易于使用并增加依从性。不良口味剂或苦味剂可以是被吸收到基材颗粒中的液体或负载到基材颗粒上的溶液。苦味剂的分子或颗粒可以与基材颗粒共价和/或离子结合。合适的基材颗粒包括本领域已知的用于药物组合物的载体或赋形剂。
在实施例中，所述不良口味剂或苦味剂被包封。也就是说，不良口味剂或苦味剂的颗粒(无论是负载在基材中的离子，通过基材负载的离子还是与基材一起负载的离子)被涂覆或集成到本身不是不良口味剂或苦味剂的包囊剂或包封剂的结构中。封装通过在舌头和至少一些不良口味剂或苦味剂之间充当屏障来帮助减少或减轻味蕾暴露于不良口味剂或苦味剂。已经发现封装增加了在口中的时间，在此期间使用者可以舒适地将组合物保持在口中，之后才感受不良口味剂或苦味剂。封装也可以用于控制不良口味剂或苦味剂的释放速率(例如通过溶解)。一般而言，生物活性需要不良口味剂或苦味剂，通过封装的程度和所用的包封剂的用量对抗所需溶解速率来平衡封装的调味改善效果(其中封装越多，不良口味剂或苦味剂的感受减少的越好)。
包封剂优选为在唾液中的溶解速率比第一种颗粒剂慢的材料，并且在唾液中的溶解速率可比不良口味剂或苦味剂慢。包封剂本身可以是不溶于水或几乎不溶于水的材料。在实施例中，包封剂可以包含一种或多种脂质或碳水化合物。可以选择适应不良口味剂或苦味剂性质的包封剂。在不良口味剂或苦味剂是咖啡因的实施例中，可以使用脂质包封剂。单硬脂酸甘油酯(e471)是合适的脂质的例子。在一些实施例中，包封剂可包含至少一种脂质和至少一种碳水化合物，其中碳水化合物可以是糖和/或淀粉。在其他实例中，包封剂至少主要包含一种或多种碳水化合物，优选至少一种淀粉，其可以在唾液中提供理想的溶解速率。
可以理解的是，本领域技术人员熟悉各种合适的封装技术，其可以包括喷雾干燥微胶囊技术、空气悬浮涂膜技术、锅包衣技术、核-壳封装技术中的一种或多种，例如可以使用振动喷嘴和离心挤出技术(如果不良口味剂或苦味剂是液体)。
无论颗粒是否被包封，以及不管使用了哪种包封技术或技术，不良口味剂或苦味剂的颗粒可以涂覆在一层或多层甜味剂、调味剂、掩味剂或品味阻滞剂中，例如糖或糖果壳。
在一些实施例中，所述包封是指包封不良口味剂或苦味剂的所得颗粒包含所述不良口味剂或苦味剂的核，该核大体上被一层包封剂包围。在其他实施例中，所得包封不良口味剂或苦味剂的颗粒包含包封基质，通过所述包封基质将不良口味剂或苦味剂的颗粒嵌入和分散。一些不良口味剂或苦味剂的颗粒可能会从基质中突出。在一些实施里中，可以提供两种被包封的颗粒的混合物。
对带有脂质包封剂的咖啡因颗粒进行的用户依从性测试表明，与未包封的咖啡因相比，两种包封类型都显著改善了味道特征。所报道的味道特征的改善包括口腔中颗粒的给定停留时间段内感受到的不良口味或苦味的量级减小，以及包封的颗粒可在口中具有更长的停留时间，在该停留时间期间后才感受到显著的不良口味或苦味。
可以选择包封剂与不良口味剂或苦味剂的比例，以提供包封剂的理想粒径和/或溶解速率和/或不良口味剂或苦味剂的释放速率。在一个实施例中，不良口味剂或苦味剂是咖啡因，其被包封在脂质例如单硬脂酸甘油酯(e471)中，已经发现，包封剂与咖啡因的质量比1：1时对于减少咖啡因苦味的感受是有效的。
不良口味剂或苦味剂(无论是否被包封)在口中的停留时间通常小于30秒，例如0.5至30秒，优选1至20秒或1至10秒，最优选1至5秒。未被包封的不良口味剂或苦味剂在水中的溶解时间(由本文限定的测量值)通常为0.5至30秒，优选15至20秒或1至10秒，最优选1至5秒。在不良口味剂或苦味剂被包封的情况下，其在水中可能需要更多的溶解时间，这是由于包封剂本身的溶解速率缓慢。在这种情况下，为了实现更少的停留时间，可通过使用小颗粒(例如具有如下所述的平均粒径和/或颗粒分布)和/或通过结合，优选将被包封的不良口味剂或苦味剂和第一颗粒剂结合，例如形成复合物，和/或通过使用较高质量比的第一颗粒剂与不良口味剂或苦味剂，用于将被包封的不良口味剂或苦味剂更快地从出口带出。
通常根据载体相中颗粒的大小选择不良口味剂或苦味剂的颗粒大小(可以选择为大体积、口感好并且在尽可能短的时间内容易被吞咽，从而将不良口味剂或苦味剂从口中带出)。不良口味剂或苦味剂的颗粒(无论是否被包封)的大小通常选择为与载体组分的颗粒的大小相似、相等或小于所述载体组分的颗粒大小，以促进载体运动，将不良口味剂或苦味剂从口中带出。通常，不良口味剂或苦味剂的颗粒小于载体组分颗粒。这也可以通过限制灌装容器期间的分离来帮助生产口服颗粒组合物的包装剂型。
典型地，不良口味剂剂或苦味剂的颗粒的粒径分布为：d50为800μm或更小，优选500μm或更小，更优选200μm或更小。更具代表性的是，d75为800μm或更小，优选500μm或更小，更优选200μm或更小。最典型地，d90为800μm或更小，优选500μm或更小，更优选200μm或更小。
优选地，所述不良口味剂或苦味剂可以为颗粒形式，典型地为粒状形式，其中所述不良口味剂或苦味剂的颗粒平均粒径为800μm或更小和/或如上文所定义的粒度分布。更优选地，所述不良口味剂或苦味剂以自由流动的颗粒形式，通常为粉末，其中所述不良口味剂或苦味剂的颗粒可具有500μm或更小的平均粒径和/或如上所定义的粒度分布。最优选地，所述不良口味剂或苦味剂为自由流动的颗粒形式，通常为粉末，其中所述不良口味剂或苦味剂的颗粒可具有200μm或更小的平均粒径和/或如上所定义的粒度分布。
在所述不良口味剂或苦味剂被包封的实施例中，所述被包封的不良口味剂或苦味剂颗粒可具有800μm或更小的平均粒径和/或如上文所定义的粒径分布。优选地，所述被包封的不良口味剂或苦味剂颗粒可具有500μm或更小的平均粒径和/或如上文所定义的粒径分布。更优选地，所述被包封的不良口味剂或苦味剂颗粒可具有200μm或更小的平均粒径和/或如上文所定义的粒径。通常，所述被包封的不良口味剂或苦味剂是咖啡因，所述包封剂是脂质。包封在脂质中的咖啡因的平均粒径通常为800μm或更小，和/或如上文所定义的粒径分布，优选为500μm以下的平均粒径和/或如上文所定义粒径分布，更优选为200μm以下的平均粒径和/或如上文所定义粒径分布。
一般而言，任何提及的不良口味剂或苦味剂的颗粒大小都是指包含可能存在的任何包封剂的不良口味剂或苦味剂的大小。
第一颗粒剂(载体组分)
选择第一颗粒剂以提供至少一种以下功能：减少口中的不良口味剂或苦味剂的停留时间，例如通过促进(例如，促进或增加速度或舒适性)吞咽和/或不良口味剂或苦味剂的溶解；减少或减轻不良口味剂或苦味剂在口中产生不良口味剂或苦味的程度，例如通过与之竞争、阻断或掩盖不良口味剂或苦味剂的味道；以及通过提供至少部分物理屏障效应来提供大体积以增加使用者的依从性和/或减少与味蕾接触的不良口味剂或苦味剂的量。
第一颗粒剂可以是能够刺激唾液产生的任何试剂。这可以加速例如促进或增加吞咽和/或溶解不良口味剂或苦味剂的速度或舒适性。优选地，选择将第一颗粒剂溶于唾液中，从而使其溶解于口中形成易于吞咽的流体粘稠度，可通过清洗或将不良口味剂或苦味剂带出口中而促进吞咽不良口味剂或苦味剂。
优选地，第一颗粒剂在唾液中的溶解速率比不良口味剂或苦味剂(无论是否包封)的溶解速率快。通常，第一颗粒剂在口中的停留时间为20秒或更少，优选10秒或更少，更优选5秒或更少，例如0.5至3秒。通常第一颗粒剂在水中的溶解速率(如本申请所定义)为0.5至20秒，优选至多15秒，更优选至多10秒或1至5秒或1至3秒。这可以提供这样的有利效果，即在随着已溶解或正在溶解的第一颗粒剂被清洗或从口中带出之前，减少量的不良口味剂或苦味剂有时间溶解在口中。此外，当第一颗粒剂本身被调味时，选择第一颗粒剂的溶解度特性以使其比不良口味剂或苦味剂更快地溶解在口中，可提供以下优点：在不良口味剂或苦味剂开始溶解之前第一颗粒剂的味道已经建立。
通常，第一颗粒剂不会产生不良口味或苦味。
可以选择第一颗粒剂以产生味道来掩盖不良口味剂或苦味剂的味道。例如，可以选择甜味或咸味。在一个实例中，可以选择不苦柑橘口味来掩盖不良口味剂或苦味剂，以产生柑橘口味，对于使用者来说比不良口味剂或苦味剂的味道更可接受。第一颗粒剂可包含一种或多种成分，其中至少一种可以被调味。例如，第一种颗粒剂可包含一种或多种糖或人造甜味剂，例如砂糖，如白砂糖(蔗糖)，可选地，与调味剂一起加入。通常，第一颗粒剂可以包含有相关调味剂的基材。例如，基材的分子或颗粒可以结合、浸泡或涂覆在调味剂中，所述调味剂可包含粉末、液体或糖/甜味剂或糖果壳。一种或多种着色剂也可以与第一颗粒剂相关联使用以提高用户感受。
第一颗粒剂可挟带至少一些不良口味剂或苦味剂的颗粒，以帮助清洗或将不良口味剂或苦味剂从口中带出。可以选择第一颗粒剂使其与不良口味剂或苦味剂形成结合以辅助挟带。
选择第一颗粒的颗粒尺寸以提供所需的溶解时间特性和/或其他溶解特性，例如口感。一般来说，颗粒越大，溶解时间越长。而非常小的颗粒，即粉末，可以很快溶解，形成凝胶，然后完全溶解。这种凝胶可以作为一个大颗粒。事实上已经发现这减慢了剂型中第一颗粒剂全剂量的溶解时间，这能够导致第一颗粒剂和不良口味剂或苦味剂两者的保留时间增加。最佳粒径是大于颗粒溶解形成凝胶但小于其溶解时间为多于数秒，例如高达5秒，优选高达3秒的粒径。在实施例中，载体相(即包含第一颗粒剂和不良口味剂或苦味剂的剂型中的第一颗粒剂)的总溶解时间优选5秒或更短，从而使得所有的不良口味剂或苦味剂在约5秒内基本上随着溶解的第一颗粒剂从口中带出。实现最佳溶解的最佳粒径分布会随着第一颗粒剂和所用的不良口味剂或苦味剂的性质而变化。
已经发现，所需的保留时间和溶解时间可以通过使用第一颗粒剂来实现，典型地，所述第一颗粒剂的粒径分布能够使得d50为100-800μm，优选100-500μm，更优选200-500μm。更典型地，d75为100-800μm，优选100-500μm，更优选200-500μm。最典型地，d90为100-800μm，优选100-500μm，更优选200-500μm。
已发现糖颗粒或人造甜味剂颗粒作为第一颗粒剂特别有效。优选地，糖颗粒或人造甜味剂粒径范围为100-800μm、100-500μm，优选200-500μm(优选其平均粒径为100-800μm。100-500μm、优选200-500μm)和/或具有如上文定义的粒径分布。已经发现，平均粒径小于100μm的糖颗粒或人造甜味剂颗粒，例如粒径范围约3-110μm的糖粉，平均粒径约75μm，溶解形成凝胶，并不是优选的。在一些实施粒中，白砂糖，粒径范围约150-450μm，例如平均粒径约300μm是优选的第一颗粒剂。其他优选的第一颗粒剂包括乙酰磺胺酸钾，粒径范围约为150-450μm，平均粒径约300μm，以及糖例如超细糖(粒径范围200-600μm，例如平均粒径约400μm)。糖和人造甜味剂具有赋予甜味的额外优点，其可以帮助掩盖味道并且提供大体积以提高使用者的依从性，以及物理抑制至少一些不良口味剂或苦味试剂与使用者的味蕾接触。
载体相
在一些实施例中，将不良口味剂或苦味剂的颗粒附着例如结合至第一颗粒剂可能是有利的。例如，不良口味剂或苦味剂与第一颗粒剂一起形成复合物。这可能有助于防止制造过程中的分离，并有助于将最终产品准确地装入小袋或其他容器中。这也可能有助于在吞咽过程中挟带不良口味剂或苦味剂。可以选择第一颗粒剂和不良口味剂或苦味剂的相应尺寸通过产生空间位阻效应来提供额外的味道掩盖，即，其中选择的第一颗粒剂具有比不良口味剂或苦味剂更大的尺寸分布，从而使不良口味剂或苦味剂的较小颗粒在与第一颗粒剂的较大颗粒附着的同时阻碍其到达和/或影响味觉受体。通常，可以选择第一颗粒剂相对于不良口味剂或苦味剂具有尺寸特征，从而产生空间位阻效应，不管各颗粒是否结合。
不良口味剂或苦味剂(不管是否被包封)与第一种颗粒剂的相对质量比通常为1:1至1:10，例如1：1至1：5或约1：3。更高的比例(第一颗粒剂的相对量更高)可以更好的掩味，从而在不良口味剂或苦味剂具有非常强的味道和/或第一颗粒剂没有被高度调味的情况下是有用的。
另外，载体相可以包含一种或多种其他组分，其可以为颗粒形式，或者其可以与第一颗粒剂和/或不良口味剂或苦味剂或包封的不良口味剂或苦味剂结合或以某种方式关联。存在于载体相中的其它组分的保留时间通常短于不良口味剂或苦味剂的停留时间。其他组分包括常用于快速溶解片剂技术中的赋形剂和载体，例如载体、粉状香料、粘度调节剂、稳定剂、ph调节剂、味觉受体阻断剂和其它类似物质，包括应用药物科学杂志01(05)2011：50-58描述的物质。
第二颗粒剂(保留组分)
通常选择的第一颗粒剂在口中的停留时间大于不良口味剂或苦味剂的停留时间。由于在实施例中第一颗粒剂选择为将不良口味剂或苦味剂从口中带出以被吞咽，第二颗粒剂通常选择为停留时间、在水中的溶解速率大于第一颗粒剂(由此停留时间大于不良口味剂或苦味剂的停留时间)。因此，第二颗粒剂的停留时间通常大于载体相整体的停留时间。通常，第二颗粒剂在口中的停留时间至少为10秒或至少20秒，优选至少30秒，至少45秒或至少1分钟，例如1至3分钟。第二颗粒剂在水中的溶解速率通常为至少10秒或至少20秒，更优选至少30秒，更优选至少1分钟(例如60秒)，例如90秒至210秒。通常，第二颗粒剂选择为包含比第一颗粒剂的颗粒更大尺寸的颗粒。这可以提供如下效果：第二颗粒剂比第一颗粒剂需要更长时间溶解并且在口中的保留时间更长。第二颗粒剂可以选择为具有这样的溶解度特性，其在口中溶解地比第一颗粒剂更慢，从而在口中停留更长时间。
第二颗粒剂是调味剂和/或掩味剂或包含调味剂和/或掩味剂。这使得第二颗粒剂能够掩盖或与不良口味剂或苦味剂的苦味余味竞争。在第二颗粒剂是调味剂的情况下，它可以包含额外的调料，或者具有天然口味。例如，糖和干果具有天然的甜味，其在本发明中用作调味剂。可选地或附加地，第二颗粒剂可以包括颗粒材料，所述颗粒材料具有所需停留特性，例如通过与调味剂结合或配合而将单独的调味剂加入其中。由于第二颗粒剂的停留时间与其口味或掩味性质相关联，可选择第二颗粒剂以使其具有比第一颗粒剂更持久的风味特性，更优选比不良口味剂或苦味剂的风味更持久。
一般而言，选择的第二颗粒剂还可与不良口味剂或苦味剂的口味相竞争、阻断或掩盖不良口味剂或苦味剂的口味。在第一颗粒剂溶解和/或吞咽之后，这可以帮助减轻或减少通常由残留在口中的不良口味剂或苦味剂产生的任何不良口味或苦味余味。
通常，第二种颗粒剂不会产生不良口味或苦味。
第二颗粒剂可以选择为提供特定的口味和/或可以包含甜味剂、调味剂或其他添加剂以提供所需的口味，例如甜味或咸味。第二颗粒剂可以具有与第一颗粒剂相同或不同的口味。在一个实施例中，可以选择不苦柑橘口味来掩盖不良口味剂或苦味剂的苦味，产生的柑橘口味，对于使用者来说比不良口味剂或苦味剂的味道更可接受。第二颗粒剂可以包含一种或多种成分，其中至少一种可以被调味。例如，第二颗粒剂可包含跳跳糖或砂糖，例如白砂糖(蔗糖)，可选地，与调味剂一起加入。通常，第二颗粒剂可以包含有相关调味剂的基材。例如，基材的分子或颗粒可以结合、浸泡或涂覆在调味剂中，所述调味剂可包含粉末、液体或糖/甜味剂或糖果壳。一种或多种着色剂也可以与第一颗粒剂关联使用以提高用户感受。
在添加额外的调味剂或掩味剂的情况下，其通常与第二颗粒剂结合或联合，从而这些材料与第二种颗粒剂一起保留在口中。例如，第二颗粒剂可以包括由糖或甜味剂和调味剂或着色剂构成的压缩颗粒。糖/甜味剂和调味和/或调色组分一起压缩成颗粒。
一般而言，第二颗粒剂还可以选择为能刺激唾液产生，从而在第一颗粒剂溶解和/或吞咽之后增加不良口味剂或苦味剂和/或第一颗粒剂的残渣的溶解速率，由此减少不良口味剂或苦味剂和/或第一颗粒剂的残渣在口中的停留时间，所述第一颗粒剂包括任何不良口味剂或苦味剂。
第二颗粒剂可以是比第一颗粒剂和/或不良口味剂或苦味剂在口中保留时间更长的任何制剂。第一颗粒剂可以是在唾液中可溶的、部分可溶的和/或不溶的。第二颗粒可能溶解并被吞咽、被咀嚼并被吞咽，或被咀嚼并从嘴中去除。优选其溶解并被吞咽。实施例可以包括含二氧化碳的糖果，例如跳跳糖、干果或坚果，优选跳跳糖。第二颗粒可以被吸入或咀嚼，优选被吸入，刺激唾液产生并释放香味，如果存在的话。这可以通过清洗或将不良口味剂或苦味剂从嘴中带出，从而可能有助于吞咽任何残留的不良口味剂或苦味剂，允许任何口味与不良口味剂或苦味剂的味道竞争，阻止或掩盖不良口味剂或苦味剂的味道。在大部分第一颗粒剂和不良口味剂或苦味剂已被溶解或吞咽之后，可以减轻或减少通常由不良口味剂或苦味剂产生的苦味余味。
通常，可基于从口中除去不良口味剂或苦味剂所需的时间来选择第二颗粒剂的质量和尺寸，例如随第一颗粒剂吞咽和/或基于不良口味剂或苦味剂的风味特性。在实施例中，不良口味剂越持久，所选的第二颗粒越多且更美味。
第二颗粒剂可以具有与第一颗粒剂相同或相似的成分或化学组成，或者所述成分或化学成分也可以不同。例如，第一颗粒剂和第二颗粒剂大体上都可以包含砂糖，其中第一颗粒剂比第二颗粒剂更细粒化。在另一个实施例中，第一颗粒剂可以包含糖粉，第二颗粒剂可以包含跳跳糖或干果的碎片。
通常，第二颗粒的颗粒尺寸选择为大于第一颗粒剂的尺寸。典型地，第二颗粒剂的粒径分布为d50为500μm或更大，优选800μm或更大，更优选1000μm或更大。更典型地，d75为500μm或更大，优选800μm或更大，更优选1000μm或更大。最典型地，d90为500μm或更大，优选800μm或更大，更优选1000μm或更大。
优选地，第二颗粒剂平均粒径为500μm或更大，和/或如上文所定义的粒径分布。更优选地，第二颗粒剂的平均粒径为800μm或更大，和/或如上文所定义的粒度分布。最优选第二颗粒剂的平均粒径为1000μm或更大，和/或如上文所定义的粒径分布。特别是当第二颗粒剂与第一颗粒剂具有相同或相似的化学组成时，较大的颗粒尺寸能确保第二颗粒剂比第一颗粒剂在口中溶解更慢，从而比第一颗粒剂(以及不良口味剂或苦味剂)在口中的停留时间更长。具有较大的尺寸还可有助于确保在吞咽第一颗粒剂和不良口味剂或苦味剂期间第二颗粒剂不与第一颗粒剂一起被挟带。效果是在溶解和/或吞咽第一颗粒剂和不良口味剂或苦味剂或其大部分之后，第二颗粒剂或至少其大部分仍保留在口中。
通常，第二颗粒剂包含的颗粒比第一颗粒剂的颗粒的平均颗粒尺寸更大。只要第一颗粒剂和第二颗粒剂应用相同的标准，可以通过任何适当的方式来测定平均颗粒尺寸。测定平均粒径的合适技术对于测定粉末和粒化材料领域的技术人员来说是已知的，例如，可以包括样品中粒子的最长长度的测量值的平均值，样品中粒子各自中间点测量的长度的平均值，或样品颗粒预定部分通过的筛直径。
第二颗粒剂中颗粒尺寸的分布是这样：第二颗粒剂的大多数颗粒大于第一颗粒剂的颗粒。例如，相对粒径分布为：第一颗粒剂的75％的颗粒大于第一颗粒剂的颗粒，或者例如第一颗粒剂的90％的颗粒大于第一颗粒剂的颗粒。例如，第二颗粒剂的d75可以大于第一颗粒剂的d75或d90。优选地，第二颗粒剂的d90可以大于第一颗粒剂的d75或d90。
相应的第一和第二颗粒剂的颗粒尺寸之间可能没有重叠，特别是在第一和第二颗粒剂包含不同的化学成分的实施例中。
特别是在第一颗粒剂和第二颗粒剂包含不同化学成分的实施例中，更特别地当每单位质量或面积的第二颗粒剂比第一颗粒剂的材料的可溶性更低时，例如因其包含溶解性较低的材料，或者因其具有可溶性低的涂层，在第一颗粒剂粒径分布的上限与第二颗粒剂粒径分布的下限之间可能存在一些重叠，而对第二颗粒剂的较长的停留时间和/或更持久的风味特性的技术效果没有显著损害。
第二颗粒剂的尺寸分布的下限可以这样选择：从用户的角度来看，第二颗粒剂的最小颗粒在口中的停留时间明显大于第一颗粒剂的最大颗粒在口中的停留时间，明显的时间可能至少有几秒钟。
在一些实施例中，第二种颗粒剂的颗粒很硬并且需要吸吮才能食用。这可以促使唾液产生，并使得味蕾暴露于第二颗粒剂的一种或多种风味，或与第二颗粒剂相关联的一种或多种风味。
在一些实施例中，第二颗粒是固体或半固体颗粒，其可被咀嚼并最终被吞咽(例如，一种或多种胶质糖或果冻糖)。选择基本上不溶的试剂通常会比可溶的固体或半固体颗粒在口中的停留时间更长，然而，已经注意到，咀嚼第二颗粒剂的行为可以将不良口味剂或苦味剂的颗粒残渣包埋在第二颗粒中。在这些情况下，第二颗粒可以选择为释放足够长的时间的味道以与口中保留的不良口味剂或苦味剂的任何残渣的风味相竞争，或与咀嚼后的第二颗粒剂结合的任何残渣的风味相竞争。通常优选不需要咀嚼的第二颗粒剂，例如溶解在口中的硬颗粒(例如在吸吮时)，因为这有助于两个分离相的自由流动。
在其它实施例中，第二颗粒剂可以包含以下至少一种颗粒或其组合的一种或多种：干果、糖果或糖或甜味剂颗粒，例如凝胶、果冻、胶质糖、薄荷糖、糖果，例如硬糖，如硬糖块、软糖或含二氧化碳的糖果，例如跳跳糖，其每一种可任选地包含一种或多种调味剂和/或着色剂；例如第二颗粒剂可以包含以下至少一种颗粒或其组合的一种或多种：干果、糖果或糖或甜味剂颗粒，例如凝胶、果冻、胶质糖、薄荷糖、糖果，例如硬糖，如硬糖块、软糖或含二氧化碳的糖果，例如跳跳糖。糖(例如砂糖)、压缩粉末糖果(例如薄荷糖、快速溶解糖果)、硬糖(例如硬糖块)和跳跳糖的颗粒是优选的。这些可以是糖基(例如包含至少90重量％的糖)，人造甜味剂基(例如包含至少90重量％的人造甜味剂)，或基于人造甜味剂和糖的组合物(例如包含至少90重量％的人造甜味剂和糖)。糖、压缩粉末糖果、硬糖和跳跳糖的颗粒均任选地包含一种或多种调味剂和/或着色剂。跳跳糖任选地包含一种或多种调味剂和/或着色剂是特别优选的。
保留相
保留相通常是单一组分相，即保留相仅包含第二颗粒剂。第二颗粒剂本身可以包含调味剂、掩味剂和/或其他添加剂。
用于口服或口服给药的颗粒组合物可以包装在小袋中，其含有足够单次口服剂量的颗粒材料。单次口服剂量可以包含例如总共3g的组合物。例如，保留相可以0.3-2.5g的量存在，例如，0.5到1克，例如600mg±60mg或750mg±75mg。载体相可包含0.25至2.5g(例如0.5至2g，例如1至2g，例如1500mg±150mg)的第一颗粒组合物和0.5mg至0.5g，0.1g至0.5g，例如400mg±40mg的不良口味剂或苦味剂。
参考以下实施例来描述一些优选实施例，这些实施例应该被认为是说明性的而不是限制性的。
本发明组合物的特别优选的实施例如下，其中所述不良口味剂或苦味剂是药物：
实施例a
不良口味剂或苦味剂包含一种或多种镇痛药和/或消炎药，优选自阿司匹林，扑热息痛、布洛芬、可待因/对乙酰氨基酚的复方制剂(cocodamol)和可待因，上述每一种药物均可任选地与咖啡因和/或苯肾上腺素(例如盐酸脱羟肾上腺素)一起使用；
第一颗粒剂包含白砂糖(例如平均粒径为150-450μm，或约300μm)；
第二颗粒剂包括爆跳跳糖(例如平均粒径为800-1500μm，例如约1mm)。
实施例b
不良口味剂或苦味剂包含一种或多种抗组胺剂；
第一颗粒剂包含白砂糖(例如平均粒径为150-450μm，或约300μm)；
第二颗粒剂包括跳跳糖(例如平均粒径为800-1500μm，例如约1mm)。
通常，在上述每个实施例a和b中，组合物的总质量为2.5g，由药物的典型剂量、750mg跳跳糖和余量白砂糖组成。如果需要，可以使用其他掩味组分代替一些白砂糖。例如，组合物可以包含1-2g，例如，1-1.5克白砂糖。药物可以以颗粒形式单独提供，或者可以在赋形剂上或与赋形剂一起提供，例如，负载到颗粒基材上。通常，所述组合物中有0.5mg至500mg的药物。所述组合物可以用于婴儿或儿童给药(儿科使用)。
实施例1
实施例1的口服剂型由口服颗粒组合物组成，所述口服颗粒组合物含有包封的咖啡因颗粒、第一颗粒剂和第二颗粒剂的混合物。
第一颗粒剂由蔗糖即粒状蔗糖和市售调味粉的混合物组成。
第二颗粒剂由跳跳糖组成，所述跳跳糖包含碳酸糖果、调味剂和着色剂。各种跳跳糖产品可以购买。
根据本领域已知的技术包封咖啡因从而提供包含脂基包封剂与咖啡因颗粒的基材，其中咖啡因颗粒分散在脂基包封剂中，咖啡因与包封剂的质量比为约1：1。
口服剂型的总质量为2.5g，根据普通成人的口腔大小选择适合成人使用的量，并提供180mg剂量的咖啡因。选择这种剂量可以使得健康成人在一天内可以服用两种口服剂型而不超过建议的每日咖啡因摄入量。
提供的成分的量如下：
用户试验表明，与包含相同包封的咖啡因和白砂糖/调味剂，但不包含第二颗粒剂的口服颗粒组合物相比，通过添加跳跳糖显著改善了依从性。
据报道，包含白砂糖/调味剂和包封的咖啡因的大部分组合物，在3至5秒内溶解并被吞咽。大部分组合物被吞咽之后，发现跳跳糖继续留在口中，此时使用者通常咀嚼跳跳糖，报道称会产生一阵香味，显著或完全掩盖了咖啡因的任何不良口味或苦味。用户报告称，当大部分组合物溶解在跳跳糖周围，使得跳跳糖成为保留在口中的主要成分时，口中产生愉快感。不直接咀嚼跳跳糖的用户报告称，在溶解和吞咽大部分跳跳糖之后，跳跳糖的停留时间在10至15秒范围内，并且报告称几乎没有可察觉的咖啡因余味。
在实例中，粉状调味料可以具有薄荷醇味、柠檬味、薄荷糖味、水果味或可乐味。
实施例2至6列出了口服颗粒组合物的其他实施例，所述口服颗粒组合物包含如实施例1所述的包封的咖啡因。
实施例2
实施例2的口服剂型含有与实施例1相同的成分，其用量被选择为与实施例1相同的总量(2.5g)的口服剂型，以便适合一般成人，但要输送更低剂量的咖啡因，120毫克。选择该剂量从而使得健康成人在一天内可能摄入三种口服剂型而不超过建议的每日咖啡因摄入量。这可以增强用户的能力，从而调节其每天的咖啡因摄入量。
由于包封的咖啡因的质量为0.24g(与实施例1中的0.36g相比)，额外提供了跳跳糖，从而使组合物的总质量达到期望的量2.5g。相对于包封的咖啡因以及完全就包封的咖啡因而言，增加的跳跳糖的量使得口服剂型更像“纯”糖果产品，并且进一步稀释了与咖啡因组分相关的不良口味剂。
实施例3
实施例3的口服剂型包含口服颗粒组合物，所述口服颗粒组合物含有如实施例1中所述的包封的咖啡因、第一颗粒剂和第二颗粒剂，其中第一颗粒剂包含白砂糖，第二颗粒剂为硬薄荷糖颗粒。第二颗粒剂由购买的硬薄荷糖生产，使用合适的技术将其分成所需尺寸的颗粒。所述合适的技术可能包括切割和研磨。
已经发现第二种颗粒剂的薄荷味能有效地掩盖咖啡因的任何不良口味。已经发现第二颗粒剂的稠度促进吸吮，促使唾液产生，对包封的咖啡因从口中除去的速度和促进吸收来自第二颗粒剂的风味具有有益效果。
如实施例2中所述，在此还设想了实施例3的变体，其中剂型具有120mg的咖啡因和增加量的第二颗粒剂。
在其他实施例中，第二颗粒剂可由压缩薄荷糖颗粒制备。
实施例4
实施例4的口服剂型包含如实施例3中的口服颗粒组合物，但其中第二颗粒剂为硬水果糖颗粒，从而使得保留相为水果味。已经发现在一些用户中，这比薄荷味组合物具有更好的依从性。
如实施例2所述，在此还设想了实施例4的变体，其中剂型具有120mg咖啡因和增加量的第二颗粒剂。
实施例5
实施例5的口服剂型包含口服颗粒组合物，所述口服颗粒组合物含有如实施例1所述的包封的咖啡因、第一颗粒剂和第二颗粒剂，其中所述第一颗粒剂为乙酰氨基磺酸钾(也称为乙酰磺胺酸钾和醋磺内酯钾)，所述第二颗粒剂为木糖醇基薄荷糖。这为实施例1至5的口服颗粒组合物提供了无糖替代物。
如实施例2所述，在此还设想了实施例5的变体，其中剂型具有120mg咖啡因和增加量的第二颗粒剂。
在其他实例中，第一颗粒剂可以为阿斯巴甜或阿斯巴甜和乙酰磺胺酸钾的混合物。当水果调料优选为薄荷时，第二颗粒剂可以为木糖醇基水果糖。在其他实例中，第二颗粒剂可以为木糖醇和/或山梨糖醇的颗粒，或山梨糖醇基糖颗粒。
在实施例的变体中，第二颗粒剂可以为一种或多种较大颗粒的形式，例如1.5mm或更大。
在上述实施例的变体中，载体相可包含颗粒状(例如粒状或粉状)糖和一种或多种颗粒状调味剂、颗粒状糖和颗粒状甜味剂、或至少两种颗粒状糖例如蔗糖和葡萄糖的混合物，任选地与一种或多种颗粒调味剂和/或着色剂混合。
应该理解，实施例1至6中的成分可以以不同的组合提供。
应当理解，实施例1至6中的任何一个均可通过调节不良口味剂或苦味剂(包封的咖啡因，实施例1至6中)的量来提供不良口味剂或苦味剂(活性相)的不同量(例如质量)，任选地，相应地增加或减小第一颗粒剂的量，优选通过调节第二颗粒剂的量以组成组合物的其余部分，直至达到剂型的所需的量。通常，每单位量的不良口味剂或苦味剂，可能需要提供尽可能多的第二种颗粒剂和第一种颗粒剂，而不超过舒适的剂量，从而增加组合物的糖果样性质，减少稀释任何不良口味剂或苦味剂的味道。
比较例6
比较例6的口服剂型包括含有如实施例1中所述的包封的咖啡因、第一颗剂白砂糖和第二颗粒剂口香糖的口服颗粒组合物。
在口香糖作为第二颗粒剂的试验中，已经发现一般使用者倾向于在放入口中之后不久，在大量糖基第一颗粒剂有时间溶解之前，就开始咀嚼混合物。已经发现这会导致感觉糖粒挤压牙齿的令人不快的触觉感受。还发现立即咀嚼组合物的行为(而不是吮吸或允许其暂时停留在舌头上)会减慢第一颗粒剂的溶解速率，导致咖啡因组分的停留时间更长。为了对抗这些影响，比较例6中的糖基第一颗粒剂的质量降低至与包封的咖啡因相同的质量。第一颗粒剂的颗粒尺寸也减小，以便改善溶解特性并对抗令人不快的触觉感受。已经发现使用粒径在100-450μm范围内，与包封的咖啡因的质量比为1：1的糖，能以更可接受的速率从口中除去包封的咖啡因。
实施例7：感官测试
7名公众获得4小袋对比组合物和3小袋本发明的组合物。如果感觉到任何苦味，要求测试人员做出应答，并且根据下面的图表对苦味进行评分：
1无苦味
2食用时无苦味，食用后有轻微的苦味
3食用时稍有苦味，进食后苦味仍然存在
4食用时有轻微的苦味
5令人不愉快的苦味
测试的组合物如下：
对比组合物1：调味剂、240毫克50/50包封的咖啡因、柠檬酸、2克细白砂糖
对比组合物2：调味剂、240毫克50/50包封的咖啡因、2克细白砂糖
对比组合物3：调味剂、薄荷醇、360mg50/50包封的咖啡因、2g细白砂糖
对比组合物4：调味剂、薄荷醇、360mg50/50包封的咖啡因、2g细白砂糖
实施例7.1：调味剂、360mg50/50包封的咖啡因、柠檬酸、0.75g细白砂糖、1g调味跳跳糖
实施例7.2：调味剂、360mg50/50包封的咖啡因，柠檬酸、0.75g细白砂糖、1g调味跳跳糖
实施例7.3：调味剂、360mg50/50包封的咖啡因、柠檬酸、0.75g细白砂糖、1g调味跳跳糖
对照a：0.5克冻干咖啡
对照b：0.5g跳跳糖
结果如下：
从以上结果可以看出，本发明实施例具有包含调味剂的保留相，在用户试验中降低苦味，特别是减少余味。
实施例8
下面给出了包含有效剂量药剂的本发明组合物的实施例：
还可以进一步生产包含咖啡因的上述示例性组合物的变体，特别是包含咖啡因和扑热息痛、阿司匹林和布洛芬中一种或多种的组合物。
实施例9
可以选择第二种颗粒剂为不溶性试剂，例如粉状坚果。在本发明的这种组合物中，第二颗粒剂的粒径没有特别限制。因此，第一和第二颗粒剂可以选择为具有相似的粒径。
本申请还包括以下内容：
1.一种口服颗粒组合物，包含
不良口味剂或苦味剂；
第一颗粒剂，用于促进吞咽不良口味剂或苦味剂，以减少不良口味剂或苦味剂在口中的停留时间；以及
第二颗粒剂，其颗粒尺寸大于第一颗粒剂，这样在不良口味剂或苦味剂被吞咽之后，使第二颗粒剂仍保留在口中，从而阻断或掩盖通常由不良口味剂或苦味剂产生的苦味余味。
2.如第1条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂刺激唾液产生以促进所述不良口味剂或苦味剂的吞咽。
3.如第1或2条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂具有这样的溶解特性，其在唾液中溶解，将所述不良口味剂或苦味剂从口中带出。
4.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂在唾液中的溶解速率比所述不良口味剂或苦味剂在唾液中的溶解速率快。
5.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂携带所述不良口味剂或苦味剂，从而以促进所述不良口味剂或苦味剂随所述第一颗粒剂的吞咽。
6.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂包含一种或多种糖。
7.如前述第6条所述的口服颗粒组合物，其中所述一种或多种糖选自蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、麦芽糖和乳糖。
8.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂包含一种或多种甜味剂。
9.如前述第8条所述的口服颗粒组合物，其中所述一种或多种甜味剂选自甜叶菊、邻磺酰苯甲酰亚胺、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、乙酰氨基磺酸钾、糖精(advantame)、山梨醇和木糖醇。
10.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂包含一种或多种调味剂。
11.如前述第10条所述的口服颗粒组合物，其中所述一种或多种调味剂选自薄荷、薄荷醇、姜、甘草、肉桂皮、茴香、水果，巧克力、咖啡、柑橘和可乐调味剂。
12.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂的平均粒径范围为100μm至500μm，或者更优选150μm至450μm。
13.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂的至少90％的颗粒尺寸范围为100μm至500μm，更优选150μm至450μm。
14.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第二颗粒剂包含一种或多种糖。
15.如前述第14条所述的口服颗粒组合物，其中所述一种或多种糖选自蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、麦芽糖和乳糖。
16.如任何前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第二颗粒剂包含一种或多种甜味剂。
17.如前述第16条所述的口服颗粒组合物，其中所述一种或多种甜味剂选自甜叶菊、邻磺酰苯甲酰亚胺、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、乙酰氨基磺酸钾、糖精、山梨醇和木糖醇。
18.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第二颗粒剂包含一种或多种调味剂。
19.如前述第18条所述的口服颗粒组合物，其中所述一种或多种调味剂选自薄荷、薄荷醇、姜、甘草、肉桂皮、茴香、水果，巧克力、咖啡、柑橘和可乐调味剂。
20.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第二颗粒剂包含干果、凝胶、果冻、薄荷糖、糖果和巧克力中的一种或多种颗粒。
21.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第二颗粒剂包含碳酸糖果颗粒，例如跳跳糖。
22.如第21条所述的口服颗粒组合物，其中碳酸糖果颗粒具有糖和硬糖中的至少一种涂层。
23.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂的平均粒径为至少500μm，更优选为至少800μm。
24.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述第一颗粒剂的至少90％的颗粒尺寸范围至少为500μm，更优选至少800μm。
25.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良口味剂或苦味剂包含一种或多种生物活性剂，选自：咖啡因、至少一种维生素或矿物质或其组合、右美沙芬、双氯苯双胍己烷(chlorhexidine)、愈创甘油醚、假麻黄碱、过氧化物、他汀类药物、对乙酰氨基酚、苯海拉明、多西拉敏(doxylamine)、枸橼酸西地那非和氯苯哌酰胺或其组合，以及选自包含止痛药和/或消炎药的非处方药(over-the-counterdrugormedicine)，所述止痛药和/或消炎药的例子包括：布洛芬、扑热息痛、阿司匹林或可待因、抗组胺、感冒或流感药物、保健品、防止恶心药物、晕车药、胃灼伤治疗、辅助消化剂。
26.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良口味剂或苦味剂为颗粒形式，或浸泡在固体载体上的液体。
27.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良口味剂或苦味剂的平均粒径小于所述第二颗粒剂。
28.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良口味剂或苦味剂具有与所述第一颗粒剂相似的平均粒径。
29.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良口味剂或苦味剂为粉末形式。
30.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良或苦味试剂为包封形式。
31.如第30条所述的口服颗粒组合物，其中所述包封剂包含脂质和多糖中的至少一种。
32.如第30或31条所述的口服颗粒组合物，其中所述包封剂占所述包封的不良口味剂或苦味剂质量的10％至90％，优选45％至55％。
33.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中不良口味剂或苦味剂颗粒尺寸为800μm或更小。
34.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良口味剂或苦味剂颗粒尺寸为200μm或更小。
35.如前述任一条所述的口服颗粒组合物，其中口服颗粒组合物是自由流动的颗粒组合物。
36.如任一条所述的口服颗粒组合物，其中所述不良口味剂或苦味剂由包封的咖啡因颗粒组成。
37.如第36条所述的口服颗粒组合物，其中咖啡因与包封剂的重量比约为1：1。
38.如第37条所述的口服颗粒组合物，其中第一颗粒剂与包封的咖啡因颗粒的重量比为1:1至3:1，优选为15:4。
39.如第37或38条所述的口服颗粒组合物，其中第二颗粒剂与第一颗粒剂的重量比为1:1至1:3，优选为6:15。
40.如第37-39条中任一条所述的口服颗粒组合物，其中第二颗粒剂与包封的咖啡因颗粒的重量比为1：1至2：1，优选为3：2。
41.第37-39条中任一条所述的口服颗粒组合物的口服剂型。
42.如第41条所述的口服剂型，其中当不良口味剂或苦味剂包含咖啡因时，咖啡因的量为200mg或更少。
43.如根据前述第41或42条所述的口服剂型，其中口服剂型的总质量范围为0.5g至5g。
44.如第41至43条所述的口服剂型，其中所述剂型的总质量范围为2.0g至3g。
45.如第41至44条所述的口服剂型，由不良口味剂或苦味剂、糖基第一颗粒剂和跳跳糖第二颗粒剂组成，其中包封咖啡因颗粒作为不良口味剂或苦味剂。
46.如第41至44条所述的口服剂型，由不良口味剂或苦味剂、糖基第一颗粒剂和硬糖或压缩薄片薄荷糖第二颗粒剂组成，其中包封咖啡因颗粒作为不良口味剂或苦味剂。
47.如第41至46条所述的口服剂型，由多达400mg的包封咖啡因颗粒、1500mg的第一颗粒剂和600mg的第二颗粒剂组成。
48.一种包装剂型，包含如前述第41至47中任一条所述的口服剂型和包装材料。
49.如第48条所述的包装剂型，其中包装材料包含小袋。
50.一种适于口服的自由流动的颗粒组合物，包含：
包封的咖啡因颗粒，其粒径尺寸小于800μm；
糖基载体相，颗粒的粒径尺寸范围为在100μm至500μm；以及
糖基保留相，颗粒的粒径尺寸至少为800μm。
51.如第50条所述的自由流动的颗粒组合物，其中所述糖基载体相包含至少一种以下糖，选自蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、麦芽糖和乳糖。
52.如第50或51条所述的自由流动的颗粒组合物，其中糖基保留相包含至少一种以下糖，选自蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、麦芽糖和乳糖。
53.如第50至52条所述的自由流动的颗粒组合物，其中所述包封的咖啡因颗粒的平均粒径小于500μm，更优选小于200μm。
54.如第50至53条所述的自由流动的颗粒组合物，其中所述糖基载体相颗粒的尺寸范围优选为150μm至450μm。
55.如第50至54条所述的自由流动的颗粒组合物，其中所述糖基保留相颗粒的尺寸范围优选为800μm至1500μm。
56.如第50至55条所述的自由流动的颗粒组合物，其中糖基载体相与包封的咖啡因颗粒的重量比为1：1至3：1，优选为15：4。
57.如根据前述第50至56条所述的自由流动的颗粒组合物，其中糖基保留相与糖基载体相的重量比为1：1至1：3，优选6:15。
58.如第50至57条所述的自由流动的颗粒组合物，其中糖基保留相与包封的咖啡因颗粒的重量比为1：1至2：1，优选为3：2。
59.如第50至58条所述的自由流动的颗粒组合物，其中所述糖基保留相包含干果、凝胶、果冻、薄荷糖和糖果中的至少一种颗粒。
60.如第50至59条所述的口服颗粒组合物，其中所述第二颗粒剂包含碳酸糖果颗粒，例如跳跳糖。
61.如第60条所述的口服颗粒组合物，其中碳酸糖果颗粒具有糖和硬糖中的至少一种涂层。
62.如第50至61条所述的自由流动的颗粒组合物，其中载体相和/或保留相的颗粒使用至少一种以下调味剂调味：薄荷、薄荷醇、姜、甘草、肉桂皮、茴香、水果、巧克力、咖啡、柑橘和可乐。
63.如第50至62条所述的自由流动的颗粒组合物，其中所述包封的咖啡因颗粒包含咖啡因和脂质或多糖涂层。
64.如第63条所述的自由流动的颗粒组合物，咖啡因占包封的咖啡因颗粒质量的40-60％，优选45-55％。
65.第50至64条中任一项所述的自由流动的颗粒组合物的口服剂型。
66.如第65条所述的的口服剂型，包含200mg或更少的咖啡因。
67.如第65或66条所述的的口服剂型，其中剂型的总质量范围为0.5g至5g。
68.如第65至67条所述的的口服剂型，其中所述剂型的总质量范围为2.5g至3g。
69.如第65或68条所述的的口服剂型，由400mg包封的咖啡因颗粒、1500mg糖基载体相和600mg糖基保留相组成。
70.一种包装剂型，包含如第65至69中任一条所述的口服剂型和包装材料。
71.如第70条所述的包装剂型，其中所述包装材料包含小袋。