本发明涉及磷吸附剂、多孔质纤维和磷吸附柱。
背景技术：
肾功能障碍患者因磷排泄的减少而多患有高磷血症。高磷血症导致钙、磷的代谢方面的严重异常，引起因血清钙降低、促进副甲状腺激素(pth)产生・分泌、异位性钙化、抑制维生素d活化而导致的肾性骨营养不良。即使因肾衰竭而转向透析疗法，只要不能维持磷的内稳态，则上述病症持续。因此，高磷血症治疗对于肾衰竭透析患者、肾衰竭未透析患者而言是必不可少的。现在，作为高磷血症的治疗法，已知食疗法、使用经口磷吸附剂的方法。肾衰竭透析患者、肾衰竭未透析患者的高磷血症的治疗中，在食疗法的情况中不充分，使用经口磷吸附剂的方法是必须的。
作为经口磷吸附剂，已知有无机系和有机系的磷吸附剂。
作为无机系经口磷吸附剂，以往广泛使用铝盐或钙盐。所摄入的铝、钙与肠内的磷酸结合而形成不溶性的磷酸盐，抑制了磷的吸收。但是，铝盐的给药导致铝在体内的蓄积，成为问题的是可能引起脑病、骨软化症等。此外，钙的吸收也可能引起高钙血症，成为问题的是，因在大动脉中的钙沉积、异位性钙化而可能导致患者早死。
因此，作为钙浓度不会上升的无机系经口磷吸附剂，已知碳酸镧。但是，已确认了镧的肠道吸收和在骨中的蓄积，长期安全性方面示出担忧(非专利文献1)。
此外，专利文献1中，作为无机系经口磷吸附剂，公开了镧系碳酸盐。但是，镧系碳酸盐与碳酸镧同样地，即使在中性条件下水溶解性低，在胃酸那样的强酸氛围下，能够容易游离出金属离子。因此，通过经长时间使用，存在的问题是可能引起镧系在骨中的蓄积。
另一方面，作为有机系经口磷吸附剂，已知作为聚烯丙基胺的一种的盐酸司维拉姆。盐酸司维拉姆不会引起因上述无机盐而导致的副作用，因此广泛用于高磷血症的治疗。然而，为了使磷酸吸收显著减少而需要高剂量的给药，因此盐酸司维拉姆的剂量通常设定为3~6g/日、最大9g/日。并且，盐酸司维拉姆在胃肠道内吸收水而溶胀，因此成为问题的是引起便秘、腹痛、腹部膨胀等副作用，还存在肠道穿孔、肠梗阻等严重副作用的报告(非专利文献2)。进一步，由于抑制了脂溶性维生素(维生素d、维生素e、维生素k)、叶酸盐的吸收，因此长期给药时，需要补充这些物质。
而且，经口型的磷酸吸附剂在考虑到必须与终生透析治疗一起持续服用的情况下，如上述那样根据所使用的经口剂的种类，存在血中的钙浓度的上升、便秘・腹部膨胀等副作用，鉴于患者的生活质量(qol)是不期望的。
因此，开发与经口服用药完全不同的新形态的高磷血症治疗法是有意义的。
专利文献2中，记载了以体外循环为目的而使磷吸附剂负载于多孔质载体上并制成成型体，记载了成型体的形状可以选择粒状、纱状、中空纤维状等适合于使用方法的任意形状。作为该磷吸附剂，公开了稀土类元素的水合氧化物。具体而言，公开了向聚乙烯-乙烯醇中添加氢氧化铈、成型为粒状、填充于柱中、并评价磷吸附性能的例子。
此外，专利文献3中，针对组合使用磷吸附柱和透析器，进行了记载。在该专利文献中，作为磷吸附剂，公开了特定结构的多阳离子性聚合物。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:重松隆等人，“骨活检试验”，bayeryakuhin,ltd.内部资料，2009年
非专利文献2:kazuhikoishikiriyama等人，journalofcolloidandinterfacescience，1995年，171卷，第103-111页
专利文献
专利文献1：日本特表平11-503119号公报
专利文献2：日本特开昭61-004529号公报
专利文献3：日本特开2002-102335号公报。
技术实现要素：
发明所要解决的课题
然而，专利文献2中，负载于多孔质载体上的磷吸附剂、即稀土类元素的水合氧化物的ph变化大，存在大幅扰乱生物体环境的问题，因此不优选使其负载于多孔质纤维的内部使用。
此外，专利文献3中记载的磷吸附柱中，用作磷吸附剂的特定结构的多阳离子性聚合物与盐酸交换而吸附磷，因此ph变化大，存在扰乱血液的ph平衡、即生物体环境的风险。
本发明鉴于上述现状，目的在于，提供用于体外循环中的磷吸附用途且扰乱生物体环境的风险小的磷吸附剂、和内藏有其的磷吸附柱；提供在内部负载有磷吸附剂且扰乱生物体环境的风险小的多孔质纤维、和内藏有其的磷吸附柱。
解决课题的手段
本发明中，为了解决上述课题而进行深入研究的结果是，完成了以下示出的发明。
(1)用于体外循环中的磷吸附用途的磷吸附剂，其是包含稀土类元素的碳酸盐或第4族氧化物、且在20℃的水100g中的溶解度为10mg以下的粉粒体。
(2)根据上述(1)所述的磷吸附剂，其中，前述稀土类元素选自镧、铈、镨和钕。
(3)根据上述(1)或(2)所述的磷吸附剂，其是平均粒径大于100nm且为100μm以下的粉粒体。
(4)根据上述(1)~(3)中任一项所述的磷吸附剂，其中，磷吸附性能为4.0mg/g以上。
(5)多孔质纤维，其是在内部负载有磷吸附剂的多孔质纤维，
在生理食盐水中搅拌4小时后的ph变化为-1.0以上且+1.0以下。
(6)根据上述(5)所述的多孔质纤维，其中，磷吸附性能为3.0mg/g以上。
(7)根据上述(5)或(6)所述的多孔质纤维，其中，前述磷吸附剂为粉粒体，
前述粉粒体在负载于前述多孔质纤维中的状态下在20℃的水100g中的溶解度为10mg以下。
(8)根据上述(5)~(7)中任一项所述的多孔质纤维，其中，前述磷吸附剂为粉粒体，平均粒径大于100nm且为100μm以下。
(9)根据上述(5)~(8)中任一项所述的多孔质纤维，其中，纤维直径为50~1000μm。
(10)根据上述(5)~(9)中任一项所述的多孔质纤维，其中，平均细孔半径为0.5~100nm，且细孔的比表面积为10m2/g以上。
(11)根据上述(5)~(10)中任一项所述的多孔质纤维，其中，前述磷吸附剂包含稀土类元素盐或第4族氧化物。
(12)根据上述(11)所述的多孔质纤维，其中，前述磷吸附剂包含稀土类元素的碳酸盐，前述稀土类元素选自镧、铈、镨和钕。
(13)磷吸附柱，其内藏有上述(1)~(4)中任一项所述的磷吸附剂。
(14)磷吸附柱，其内藏有上述(5)~(12)中任一项所述的多孔质纤维。
发明的效果
本发明的磷吸附剂是用于体外循环中的磷吸附用途的磷吸附剂，且扰乱生物体环境的风险小。
此外，本发明的多孔质纤维是在内部负载有磷吸附剂的多孔质纤维，且扰乱生物体环境的风险小。
本发明的磷吸附柱是内藏有本发明的磷吸附剂的磷吸附柱、或内藏有本发明的多孔质纤维的磷吸附柱。
具体实施方式
针对本发明的磷吸附剂、多孔质纤维和磷吸附柱，以下具体说明。
＜磷吸附剂＞
本发明中，磷吸附剂是指具有磷吸附性能的化合物，即在后述磷吸附性能的测定中可以发现从磷起始液起的磷浓度减少的物质。
所述磷吸附剂之中，本发明的磷吸附剂是包含稀土类元素的碳酸盐或第4族氧化物、且在20℃的水100g中的溶解度为10mg以下的粉粒体，用于体外循环中的磷吸附用途。
本发明中，粉粒体是指平均粒径为1nm以上且10mm以下的颗粒。
本发明的磷吸附剂包含稀土类元素的碳酸盐或第4族氧化物。稀土类元素的碳酸盐在具有高磷吸附性的同时，在水中的溶解性低，进一步在生理食盐中的ph变化小，因此即使在磷吸附剂与血液接触时，无机离子也难以游离，适合于体外循环。
此外，第4族氧化物之中，作为特别优选的物质，可以举出氧化钛。氧化钛具有与稀土类元素的碳酸盐同样高的磷吸附性能，且在水中的溶解度低，上述ph变化也小，因此适合于体外循环。
在此，本发明中的体外循环是指将生物体内的血液诱导至体外，进行规定的物质(本发明中的对象为磷化合物)的去除等后，再次返回体内。
本发明的磷吸附剂优选包含稀土类元素的碳酸盐。磷吸附剂通过包含稀土类的碳酸盐，容易使生理食盐水中的ph变化更小。
本发明的磷吸附剂中，优选前述稀土类元素选自镧、铈、镨和钕。此时，稀土类元素的碳酸盐为碳酸镧、碳酸铈、碳酸镨和碳酸钕。这些稀土类元素的碳酸盐在水中的溶解性低，此外，后述的生物体内的ph变化小，故而优选。进一步优选的是磷吸附性能高的碳酸钕和碳酸铈。
本发明的磷吸附剂中，粉粒体可以包含稀土类的氧化物、稀土类的水合氧化物等作为除了稀土类元素的碳酸盐或第4族氧化物之外的成分。
这些磷吸附剂可以单独使用，也可以以两种以上的混合物的形式使用。
本发明的磷吸附剂是在20℃的水100g中的溶解度为10mg以下的粉粒体。前述溶解度优选为5mg以下、更优选为2mg以下、特别优选为1mg以下。本发明的磷吸附剂的溶解度通过后述的方法测定。
本发明的磷吸附剂优选磷吸附性能为4.0mg/g以上。前述磷吸附性能更优选为4.5mg/g以上、进一步优选为5.0mg/g以上、进一步更优选为15.0mg/g以上，其中，优选为70.0mg/g以上、特别优选为100.0mg/g以上。通过使磷吸附剂的磷吸附性能为前述范围，例如在将磷吸附剂负载于多孔质纤维的内部而使用的情况下，制成最终形态的体外循环用柱时，即使不大量填充在内部负载有磷吸附剂的多孔质纤维，也容易得到充分的磷吸附去除的效果。因此，其结果是，容易减少为了充分的磷去除而移出体外的血液量。此外，前述磷吸附性能优选为1000.0mg/g以下、更优选为800.0mg/g以下、进一步优选为500.0mg/g以下。通过使磷吸附性能为前述范围，例如，容易防止因增大磷的去除而可能引起的低磷血症。本发明中的磷吸附剂的磷吸附性能的测定方法如后所述。
本发明的磷吸附剂优选为平均粒径大于100nm且为100μm以下的粉粒体。前述平均粒径从磷吸附剂优选为尽可能小的粉粒体出发，优选为100μm以下、更优选为80μm以下、特别优选为50μm以下。如果前述平均粒径为100μm以下，则例如在将磷吸附剂负载于多孔质纤维的内部使用的情况中，纺丝时难以堵塞喷丝头孔，难以使纺丝性能降低，故而优选。此外，前述平均粒径越小则比表面积越大，磷吸附效率越容易变高。但是，前述平均粒径小于多孔质纤维的细孔时，存在磷吸附剂穿过细孔而在血液等被处理液中溶出的可能性，因此优选大于细孔径，可以说优选大于100nm。但是，粉粒体为一次颗粒的凝集体时，一次颗粒不限于此。
作为本发明中的粒径的测定方法，可以使用激光衍射・散射法，通过微粒计数器、粒度分布计等测量。将颗粒形状设定为非球形，对横轴粒径、纵轴频度(%)进行描点，作为粒径而得到体积平均(mv)、个数平均(mn)、面积平均(ma)等的值，本发明中，使用个数平均作为平均粒径。
本发明的磷吸附柱的一个方式是内藏有本发明的磷吸附剂的磷吸附剂柱。本方式的磷吸附柱中使用的磷吸附剂可以被二次加工为例如珠状、圆柱状、或粒径为100μm以上的颗粒，并直接填充于柱中使用。此外，作为磷吸附剂的另一使用形态，可以对珠等进行涂布使用。这样的使用形态在增大柱尺寸时，容易填充于柱中，故而可以优选使用。
此外，透析治疗中，作为在体外血液回路中循环的血液不与磷吸附剂直接接触的形态，除了将所述磷吸附剂捏合并入多孔质纤维中的方法之外，可以分散于透析液中使用，或者可以填充于中空纤维状透析膜的外侧使用。
此外，作为将混合有所述磷吸附剂的聚合物加工为纤维形状时的加工法，有干式纺丝法、湿式纺丝法、或者组合干式和湿式的干湿式纺丝法，没有特别限定。通过凝固而形成的纤维的形状根据所使用的喷丝头孔形状而确定，作为主要形状，有中空纤维状、实心纤维状。
本发明的磷吸附剂优选负载于后述的本发明的多孔质纤维的内部而使用。
＜ph＞
一般而言，生物体内的ph平衡是非常重要的，如果平衡扰乱，则导致各种各样的疾病。本发明的磷吸附剂在与血液接触时，生理学上血液的ph变化小，对血液等体液的ph影响少。在此，本发明中，以生理食盐水中的ph变化作为生物体内ph平衡是否优异的指标。具体而言，假想透析中的4小时循环，测定将磷吸附剂投入生理食盐水中并在200rpm下搅拌4小时后的前后的ph变化。本发明的磷吸附剂中，所述ph变化为-1.0以上且+1.0以下(±1.0以内)，优选为±0.8以内、更优选为±0.6以内、且最优选几乎不存在ph变化、即±0.1以内。本发明中的磷吸附剂的ph测定方法如后所述。
＜多孔质纤维＞
本发明的多孔质纤维是在内部负载有磷吸附剂的多孔质纤维，在生理食盐水中搅拌4小时后的ph变化为-1.0以上且+1.0以下。
本发明中，在内部负载有磷吸附剂的状态主要是指磷吸附剂以不损害其功能的方式物理地与多孔质纤维混合、从而附着于多孔质纤维内部而保持的状态。但是，不必限定于物理地与多孔质纤维混合的状态，只要不损害磷吸附剂的功能，化学地与多孔质纤维内部的构成分子键合也可以被称为在内部负载有磷吸附剂的状态。
本发明的多孔质纤维在生理食盐水中搅拌4小时后的ph变化为-1.0以上且+1.0以下。前述ph变化优选为-0.8以上+0.8以下(±0.8以内)、更优选为±0.6以内、最优选为几乎不存在ph变化、即±0.1以内。如上所述，一般而言，生物体内的ph平衡是非常重要的，如果平衡扰乱，则导致各种各样的疾病。本发明的多孔质纤维在与血液接触时，生理学上血液的ph变化小，对血液等体液的ph影响少。在此，本发明中，以生理食盐水中的ph变化作为生物体内ph平衡是否优异的指标。具体而言，假想透析中的4小时循环，测定将在内部负载有磷吸附剂的多孔质纤维投入生理食盐水中并在200rpm下搅拌4小时后的前后的ph变化。本发明中的多孔质纤维的ph测定方法如后所述。
本发明的多孔质纤维优选磷吸附性能为3.0mg/g以上。更优选的磷吸附性能为3.5mg/g以上、进一步优选磷吸附性能为4.0mg/g以上，其中，优选为7.0mg/g以上，如果为15.0mg/g以上则可称为特别优选。通过使多孔质纤维的磷吸附性能为3.0mg/g以上，制成最终形态的体外循环用柱时，即使不大量填充多孔质纤维，也容易得到充分的磷吸附去除的效果。因此，其结果是，容易减少为了充分的磷去除而移出体外的血液量。本发明中的多孔质纤维的磷吸附性能的测定方法如后所述。
本发明的多孔质纤维中，优选前述磷吸附剂为粉粒体，且前述粉粒体在负载于前述多孔质纤维中的状态下在20℃的水100g中的溶解度为10mg以下。通过使前述磷吸附剂为粉粒体，容易得到均质性，加工操作变得容易，故而优选。此外，通过使前述粉粒体在负载于前述多孔质纤维中的状态下在20℃的水100g中的溶解度为10mg以下，与血液接触时，金属离子的溶出量变少，故而可以优选使用。在此，在粉粒体在负载于多孔质纤维中的状态下在20℃的水100g中的溶解度通过后述的方法测定。
本发明的多孔质纤维中，优选前述磷吸附剂为粉粒体、且平均粒径大于100nm且为100μm以下。前述平均粒径从磷吸附剂优选为尽可能小的粉粒体出发，优选为100μm以下、更优选为80μm以下、特别优选为50μm以下。如果前述平均粒径为100μm以下，则纺丝时难以堵塞喷丝头孔，难以使纺丝性能降低，故而优选。此外，前述平均粒径越小则比表面积越大，磷吸附效率越容易变高。但是，前述平均粒径小于多孔质纤维的细孔时，存在磷吸附剂穿过细孔而在血液等被处理液中溶出的可能性，因此优选大于细孔径，可以说优选大于100nm。但是，粉粒体为一次颗粒的凝集体时，一次颗粒不限于此。
负载于本发明的多孔质纤维的内部的磷吸附剂可以为上述本发明的磷吸附剂，但不限于此，可以是具有磷吸附性能的化合物，即在后述磷吸附性能的测定中可以发现从磷起始液起的磷浓度减少的物质。
本发明的多孔质纤维中，优选前述磷吸附剂包含稀土类元素盐或第4族氧化物。稀土类元素盐从在水中的溶解度低、且磷吸附能高的观点出发是优选的。此外，第4族氧化物从在水中的溶解度低、且ph变化小的观点出发是优选的。
前述稀土类元素盐之中，更优选为稀土类元素的碳酸盐。稀土类元素的碳酸盐在具有高磷吸附性的同时，溶解性低，进一步ph变化小，因此与血液接触时，无机离子难以游离，适合于体外循环。
本发明的多孔质纤维中，优选前述磷吸附剂包含稀土类元素的碳酸盐，前述稀土类元素选自镧、铈、镨和钕。此时，稀土类元素的碳酸盐为碳酸镧、碳酸铈、碳酸镨和碳酸钕。它们在水中的溶解性低，此外，上述的生物体内的ph变化小，故而优选。进一步优选的是磷吸附性能高的碳酸钕和碳酸铈。
负载于本发明的多孔质纤维的内部的磷吸附剂不限于这些记载的化合物，只要上述ph变化小、在本发明所述的范围内，则可以使用。
负载于本发明的多孔质纤维的内部的磷吸附剂优选为上述本发明的磷吸附剂。
本发明的多孔质纤维优选将磷吸附剂与具有生物体适应性的聚合物混合，制成捏合并入有磷吸附剂的多孔质纤维的形态。此时的磷吸附剂的添加率的下限相对于所混合等的聚合物优选为5质量%、更优选为20质量%、进一步优选为40质量%。此外，作为磷吸附剂的添加率的上限，优选为80质量%、更优选为70质量%、进一步优选为60质量%。如果磷吸附剂的添加率为5质量%以上、更优选为20质量%以上、进一步优选为40质量%以上，则制成柱时，容易减少为进行充分的磷吸附而需要的多孔质纤维的量，因此容易减小柱体积，容易减少移出体外的血液量。另一方面，如果磷吸附剂的添加率为80质量%以下、更优选为70质量%以下、进一步优选为60质量%以下，则容易得到充分的多孔质纤维的纤维强度，纺丝性容易变得良好。磷吸附剂的添加率可以通过下述式1计算。
式1：
添加率%：[添加的磷吸附剂质量]/(添加的磷吸附剂质量+原料聚合物质量)×100。
本发明的多孔质纤维中，优选平均细孔半径为0.5~100nm，且细孔的比表面积为10m2/g以上。作为平均细孔半径(以下也称为孔径或细孔径)的下限，优选为0.5nm、更优选为1.5nm、特别优选为2.0nm。另一方面，作为平均细孔半径的上限，优选为100nm、更优选为40nm、特别优选为25nm。如果平均细孔半径的下限如前所述，则被吸附物质容易进入孔，因此吸附效率难以降低。另一方面，如果细孔径的上限如前所述，则容易在空隙部分吸附被吸附物质，因此有时吸附效率提高。在上述孔径范围内，根据作为去除对象的被吸附物质的大小，存在最佳孔径。
多孔质纤维的平均细孔半径通过使用示差扫描量热计(dsc)的示差扫描量热(dsc)测定，测定因水在细孔内的毛细管凝集而导致的冰点下降度，由此作为一次平均细孔半径而求出。将吸附材料急速冷却至-55℃，以0.3℃/分钟升温至5℃并测定，将所得曲线的峰位温度作为熔点，由下述式2算出细孔的一次平均细孔半径。
式2
一次平均细孔半径[nm]=(33.30-0.3181×熔点下降量[℃])/熔点下降量[℃]。
应予说明，上述测定・算出方法中，参照上述非专利文献2的记载。
本发明的多孔质纤维为了吸附被吸附物质而增大细孔的比表面积，由此能够提高吸附性能。因此，作为细孔的比表面积的下限，优选为10m2/g、更优选为20m2/g、进一步优选为30m2/g、特别优选为40m2/g、该基础之上优选为50m2/g。另一方面，如果细孔比表面积过大，则机械强度不足，因此作为细孔的比表面积的上限，优选为1000m2/g、更优选为800m2/g、进一步优选为650m2/g、特别优选为500m2/g。
细孔的比表面积的测定与平均细孔半径的测定方法同样地使用dsc进行。细孔的比表面积的算出方法如上述非专利文献2中记载所述。
本发明的多孔质纤维优选不仅在表面、而且在内部也具有细孔。
本发明的多孔质纤维为了提高磷的吸附效率，优选不仅在表面、而且至内部负载有磷吸附剂。在体外循环中，为了防止患者的血压降低风险，尽可能减少从患者移出的血液量为佳。因此，优选单位纤维体积的磷吸附性能大。通过不仅在多孔质纤维的表面、而且至内部负载有磷吸附剂，磷吸附剂与含有作为目标的磷的血液高效率地接触，由此大幅增大了平均单位体积的磷吸附性能，能够容易地以高效率去除血液中包含的磷。因此，优选磷吸附剂负载于多孔质纤维的内部，换言之，吸附剂捏合并入多孔质纤维内部。即，优选使磷吸附剂在多孔质纤维中以良好的分散性存在。
作为该方法，可以举出在制备为规定浓度的聚合物液中添加磷吸附剂、并以一定的旋转速度混合的方法。或者，可以举出最初起将聚合物原料、磷吸附剂、溶解聚合物原料的溶剂投入相同的容器中、并在使转子旋转的同时混合的方法。或者，可以举出向已溶解为规定浓度的聚合物溶液吹入磷吸附剂并添加的方法。只要能够使磷吸附剂均匀地分散于聚合物中，则不限于上述方法。此外，在室温下凝胶化的聚合物的情况中，为了提高聚合物的溶解效率，优选进行加热。
＜多孔质纤维的原材料＞
作为本发明中的多孔质纤维的原材料，没有特别限定，从成型加工的容易性、成本等观点出发，适合使用有机物。更具体而言，适合使用聚甲基丙烯酸甲酯(以下称为pmma)、聚丙烯腈(以下称为pan)、聚砜、聚醚砜、聚芳基醚砜、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、纤维素、纤维素三乙酸酯、乙烯-乙烯醇共聚物等。其中，优选包含作为非晶性的高分子、且具有能够吸附蛋白质的特性的原材料，可以举出例如pmma、pan等。pmma、pan也是在厚度方向上具有均匀结构的纤维的代表例，通过均质结构而容易得到孔径分布尖锐的结构，故而优选。特别地，pmma的成型加工性、成本优异，此外透明性也高，因此也比较容易观察多孔质纤维的内部状态，容易评价结垢状态，故而优选。
＜多孔质纤维的纱形状＞
进一步，多孔质纤维的纱形状为中空纤维状、实心纤维状时，通过分别将膜厚部、纱内部的形态制成适合于吸附的多孔质，容易充分确保吸附面积，进而容易高效率地吸附去除血液中包含的吸附标的物质。这些之中，特别优选为实心纤维状。其理由在于，中空纤维的情况中，在中空纤维的内侧与外侧压力损失不同的情况等中，在中空纤维内外被处理液的流量产生差异，其结果是，存在引起柱的吸附效率的降低的担忧。此外，为了使中空纤维的内侧与外侧的压力损失达到同等，在中空纤维的内径和柱填充率方面产生较大制约。进一步，向填充有中空纤维的柱中流入血液时，中空纤维的中空部是与柱内的中空纤维外部的环境相比更固定且封闭的环境(中空纤维外部的隙间因纱在柱内移动而变形)，存在容易形成血栓等的担忧。
此外，实心纤维的情况中，纱截面不必限定于正圆，除此之外，根据情况可以适合使用椭圆孔、矩形、三角形，此外还有其截面形状不规则化的情况。
＜纤维直径的测定方法＞
本发明的多孔质纤维中，优选纤维直径为50~1000μm。前述纤维直径优选为50μm以上、更优选为100μm以上、进一步优选为150μm以上。此外，前述纤维直径优选为1000μm以下、更优选为800μm以下、进一步优选为500μm以下。前述纤维直径为50μm以上、更优选为100μm以上、进一步优选为150μm以上时，即使提高颗粒添加率，纤维强度也难以降低，容易提高生产率。另一方面，前述纤维直径为1000μm以下、更优选为800μm以下、进一步优选为500μm以下时，容易增大填充于柱内的吸附纤维的填充率，容易提高吸附性能。
纤维直径的测定方法如下所述。即，从填充于柱内的纱(纤维)之中，随机挑选50根并洗涤。洗涤后，将洗涤液用纯水完全置换。将纱夹持于载玻片和盖玻片之间。使用投影机(例如nikoncorporation制v-10a)，针对同一纱随机测定各2个部位的纱的外径(最外周的直径)。取该2个部位的外径的平均值，将小数点以下第1位进行四舍五入。应予说明，所填充的纱根数低于50根时，测定所有的纱，同样地取平均值。此外，多孔纤维的纱截面为除了正圆之外的情况中，将与该纱截面的形状内切的圆的直径记作a、外接的圆的直径记作b，将(a×b)0.5记作该纱的直径。
＜磷吸附柱＞
本发明的磷吸附柱的另一个方式内藏有本发明的多孔质纤维。
以下，针对本发明的磷吸附柱(以下有时简单记作柱)的制作例，示出作为纱形状而使用实心纤维状的一个例子，但本发明不限定于此。
＜纺丝方法＞
将成为多孔质纤维的原料的聚合物溶解于适当的溶剂中后，以规定量添加选定的磷吸附剂的颗粒，制备纺丝原液。溶剂根据所溶解的聚合物而适当选择，一般而言，使用二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、己酮、二甲苯、四氢萘、环己酮、四氯化碳等。例如使用pmma作为聚合物时，优选使用二甲基亚砜(dmso)。
纺丝原液的粘度如果过低，则原液的流动性高，有时难以维持目标形状。因此，作为纺出喷丝头孔部的温度下的原液粘度的下限，优选为10poise、更优选为90poise、进一步优选为400poise、特别优选为800poise。另一方面，纺丝原液的粘度过高时，因原液喷出时的压力损失的增大而导致喷出的稳定性容易降低，或者有时难以混合原液。因此，作为纺丝喷丝头孔部的温度下的原液粘度的上限，优选为100000poise、更优选为50000poise。
纺丝原液从具备圆形的原液喷出口的喷丝头孔喷出，或者在纺丝为不规则截面纤维的情况中从具备与该截面形状一致的形状的原液喷出口的喷丝头孔喷出，通过凝固浴凝固为实心的纱形状。凝固浴通常包含水、醇等凝固剂、或构成纺丝原液的溶剂和凝固剂的混合物。此外，通过控制凝固浴的温度，可以使多孔质纤维的空隙率发生变化。空隙率可能根据纺丝原液的种类等而受到影响，因此，还适当选择凝固浴的温度，一般而言，通过提高凝固浴温度，能够提高空隙率。其机理尚未正确阐明，但可以认为，通过由原液的脱溶剂和凝固收缩的竞争反应，在高温浴中脱溶剂快，在收缩前被凝固固定。然而，如果凝固浴温度过高，则细孔径变得过大，因此，例如在包含pmma作为基材的实心纤维、且在内管通入气体的情况中，凝固浴温度优选为39℃以上、更优选为42℃以上。另一方面，前述凝固浴温度优选为50℃以下、更优选为46℃以下。
接着，通过洗涤附着于凝固的实心纤维中的溶剂的步骤。洗涤实心纤维的手段没有特别限定，优选使用在多段的设有水的浴(也称为水洗浴)中使实心纤维通过的方法。水洗浴中的水的温度根据构成纱的聚合物的性质而决定即可。例如在包含pmma的纱的情况中，使用30~50℃。
此外，为了保持通过水洗浴后的实心纤维中的细孔径，可以添加赋予保湿成分的步骤。在此所称的保湿成分是指能够保持实心纤维的湿度的成分、或能够在空气中防止实心纤维的湿度降低的成分。作为保湿成分的代表例，有丙三醇、其水溶液等。
结束水洗、赋予保湿成分后，提高了收缩性高的实心纤维的尺寸稳定性，因此还可以通过充满经加热的保湿成分的水溶液的浴(称为热处理浴)的步骤。热处理浴中充满经加热的保湿成分的水溶液，实心纤维通过该热处理浴，由此受到热作用而收缩，在以后的步骤中难以收缩，能够使纱结构稳定。此时的热处理温度根据多孔质纤维的原材料而不同，在包含pmma的纱的情况中，优选为75℃以上、更优选为82℃以上。此外，可以设定为优选为90℃以下、更优选为86℃以下的温度。
＜外壳形状＞
将这样制造的实心纤维内藏于外壳中而制成磷吸附柱。
作为外壳的形状，可以举出两端为开放端的例如四棱柱体、六棱柱体等棱柱体、圆筒体，其中，优选为圆筒体、特别是截面为正圆状的筒体。其理由在于，通过使外壳不具备棱，容易抑制被处理液的血液在棱部的滞留。此外，通过使两侧为开放端，被处理液的流动难以变为湍流，能够容易地将压力损失抑制为最小限度。
此外，外壳优选为由塑料、金属等构成的器具。前者的情况中，可以通过利用模具的注射成型、将原材料进行切削加工而制作。此外，后者的情况中，可以通过将原材料进行切削加工而制作器具。其中，从成本、成型性、重量、血液适应性的观点出发，适合使用塑料。
塑料的情况中，可以使用例如机械强度、热稳定性优异的热塑性树脂。作为这样的热塑性树脂的具体例，可以举出聚碳酸酯系树脂、聚乙烯醇系树脂、纤维素系树脂、聚酯系树脂、聚芳酯系树脂、聚酰亚胺系树脂、环状聚烯烃系树脂、聚砜系树脂、聚醚砜系树脂、聚烯烃系树脂、聚苯乙烯树脂、聚乙烯醇系树脂、和它们的混合物。这些之中，从外壳所要求的成型性、透明性、放射线耐性的观点出发，优选为聚苯乙烯、聚碳酸酯和它们的衍生物。其理由在于，透明性优异的树脂能够在血液灌流时确认内部的情况，因此有利于确保安全性，放射线耐性优异的树脂在灭菌时进行放射性照射的情况中是优选的。
本发明的磷吸附柱的外壳长度优选为1cm以上且500cm以下，更优选为3cm以上且50cm以下。在此，外壳长度是指设置分隔壁或装配盖之前的筒状外壳的轴方向的长度。如果柱的外壳长度为500cm以下、更优选为50cm以下，则多孔质纤维在柱内的插入性容易变得良好，可以认为作为磷吸附柱而实际使用时的处理变得容易。此外，如果为1cm以上、更优选为3cm以上，则在例如形成分隔壁部的情况等中容易变得有利，制成柱时的处理性容易变得良好。
作为内藏于柱中时的多孔质纤维的形状，优选为直线(straight)形状，优选将直线形状的纤维相对于柱外壳的长度方向平行地插入。直线形状的多孔质纤维容易确保被处理液的流路，因此容易在柱内均等地分配被处理液，此外，容易控制流路阻抗，对于因被处理液中的溶质的附着等而导致的压力损失的增大而言也是有利的。因此，在以粘性高的血液作为被处理液的情况中，容易将外壳内的凝固等风险抑制为小。还可以将多孔质纤维加工为编织物、纺织物、无纺布等。但是，加工时对纱施加大的张力，因此产生无法提高多孔质纤维的空孔率等制约。进一步，通过加工多孔质纤维，有时导致步骤数的增加、成本的增大。
本发明的磷吸附柱中内藏的多孔质纤维的纱根数优选为1000根~500000根左右。
＜填充率＞
作为柱的外壳内的吸附体的填充率的上限，优选为70%、进一步优选为63%。作为吸附体的填充率的下限，优选为13%、进一步优选为30%、特别优选为45%。通过使吸附体的填充率为13%以上，减少为血液净化而需要的血液量，因此容易减轻患者的负担。此外，如果吸附体的填充率为70%以下，则容易使排气性变得良好。进一步，容易填充吸附体，因此容易提高作业效率。应予说明，在此所称的填充率是指吸附体体积在设有净化前的血流流入的入口部与净化后的血流排出的出口部的外壳体积中所占的比例，不包括顶部等。
填充率是由外壳的截面积和长度而计算的外壳体积(vc)与由纤维截面积和外壳长度、纤维根数而计算的纤维体积(vf)的比率，如下所述地求出。
vc=外壳主体部的截面积×有效长度
vf=纤维截面积×纤维根数×有效长度
填充率=vf/vc×100(%)。
应予说明，针对外壳主体部的截面积，外壳具有锥度时，取外壳中央处的截面积。
在此所称的vc中，不包括针对不含纤维的构件、例如被称为顶部、顶盖那样成为被处理液的出入口端口的构件而言的体积。此外，针对vf，使用用于防止在外壳内纤维彼此密合的间隔纤维等时，其体积也包括在内。纤维的有效长度是指外壳长度减去分隔壁的长度而得到的长度，作为纤维的有效长度的上限，从纤维难以弯曲、制成柱时容易减少压力损失等观点出发，优选为5000mm、更优选为500mm、特别优选为210mm。此外，作为纤维的有效长度的下限，从能够减少为了使纱的长度一致而裁切从柱中突出的多余纱时等废弃的纱的量、容易提高生产率、此外还有容易使纤维束的处理变得容易等观点出发，优选为5mm、更优选为20mm、特别优选为30mm。作为纤维的有效长度的测定方法，在施加了卷曲等卷缩的纱的情况中，在将纱两端拉伸得到的直线形状的状态下测定纱长度。具体而言，将从柱中取出的纤维的一边用胶带等固定，垂直下落，对另一边赋予单位纱截面积(mm2)为8g左右的砝码，快速测定在纤维达到直线状时的总长度。该测定针对在柱等内随机选择的30根纤维进行，以mm单位算出30根的平均值，将小数点以下第1位进行四舍五入。
＜灭菌方法＞
此外，用于医疗用具等时，优选杀菌或灭菌使用。作为杀菌、灭菌方法，可以例示出各种杀菌・灭菌方法、例如高压蒸气灭菌、伽马射线灭菌、环氧乙烷气体灭菌、药剂杀菌、紫外线杀菌等。这些方法之中，伽马射线灭菌、高压蒸气灭菌、环氧乙烷气体灭菌对灭菌效率和材料造成的影响少，故而优选。
＜柱的磷吸附性能＞
针对以上述方式制作的柱，也可以测定磷吸附性能。详细的测定方法在实施例后述。柱的磷吸附性能优选为3.0mg/g以上、更优选为4.0mg/g、进一步优选为5.0mg/g以上，其中，优选为10.0mg/g以上、特别优选为15.0mg/g以上。
＜使用形态＞
本发明中的磷吸附柱的使用用途是多种多样的，可以用作水处理、精制、血液净化等用途。血液净化用途的情况中，处理方法有将全血直接灌流的方法、和从血液中分离血浆后将血浆通过柱的方法，本发明的磷吸附柱在任意方法中均可使用。
此外，用作血液净化器时，从一次的处理量、操作的简便性等观点出发，优选为并入体外循环回路并且在线地(online)进行吸附去除的方法。此时，可以单独使用本发明的磷吸附柱，也可以在透析时等与人工肾脏串联连接使用。通过使用这样的方法，能够与透析同时去除仅通过人工肾脏去除不充分的物质。特别地，对于人工肾脏中去除不足的磷，通过使用本发明的磷吸附柱进行吸附去除，能够补充人工肾脏的功能。
此外，与人工肾脏同时使用时，在回路内，可以连接于人工肾脏之前，也可以连接于人工肾脏之后。作为连接于人工肾脏之前的优点，由于难以受到利用人工肾脏的透析的影响，因此有时容易发挥出磷吸附柱的本身的性能。另一方面，作为连接于人工肾脏之后的优点，由于对通过人工肾脏进行了除水后的血液等进行处理，因此溶质浓度高，能够期待磷的吸附去除效率的增加。
实施例
[实施例1~5、比较例1~3]
(1)磷吸附性能评价
从添加有乙二胺四乙酸二钠的牛血液中，通过离心分离而得到牛血浆。针对该牛血浆，以总蛋白质量(tp)达到6.5±0.5g/dl的方式进行调整。应予说明，牛血浆使用采血后5日以内的血浆。
在上述牛血浆每400ml中，溶解31.4mg的磷酸一氢钠(na2hpo4)和13.8mg的磷酸二氢钾(kh2po4)，制成磷起始液。将该磷起始液的磷浓度记作cs(mg/dl)。
向表1所示的各种的磷吸附剂0.01g，添加50ml的上述磷起始液，在37℃下震荡4小时，使其反应。所述4小时的反应之后，将反应液在9000rpm下离心分离5分钟，回收上清液。将上清液送至orientalyeastco.,ltd.的nagahamalifesciencelaboratory。测定上清液中的磷浓度，记作终浓度ce(mg/dl)。应予说明，磷起始液也送至nagahamalifesciencelaboratory测定。其后，通过下述式3，计算平均吸附剂1g的磷吸附性能。应予说明，由本式求出的磷吸附性能是未吸附饱和的情况的值。
式3：
磷吸附性能[mg/g]=[(cs-ce)×0.5(dl)]/0.01(g)。
此外，多孔质纤维的磷吸附性能的测定方法中，在上述中替代使用磷吸附剂0.01g，使用负载有磷吸附剂的多孔质纤维0.02g，除此之外，以与吸附剂的磷吸附性能的情况相同的方式进行。磷吸附性能的算出中，使用下述式4。
式4：
多孔质纤维的磷吸附性能[mg/g]=[(cs(mg/dl)-ce(mg/dl))×0.5(dl)]/多孔质纤维质量(g)。
(2)磷吸附剂的平均粒径
使用nikkiso公司的mt3300，通过激光衍射・散射法进行测定。将颗粒形状设定为非球形，对横轴粒径、纵轴频度(%)进行描点，使用个数平均作为平均粒径。
(3)ph测定
作为ph测定方法，使用一般最常用的测定法、即玻璃电极法。其是下述方法：使用玻璃电极和对比电极这2根电极，通过知晓该2个电极之间产生的电压(电位差)，从而测定对象溶液的ph。具体而言，可以使用株式会社堀场制作所制的紧凑型ph计laquatwin等。
磷吸附剂的ph通过株式会社堀场制作所制的紧凑型ph计laquatwin测定。首先，使用已知的标准缓冲液(ph4.01和6.86)，进行ph刻度的校正。测定生理食盐水的ph，记作ph(起始)。称量磷吸附剂0.1g，添加至生理食盐水10ml，并在室温下搅拌4小时。搅拌后，取样添加有前述磷吸附剂的生理食盐水溶液1ml，在9000rpm下离心分离5分钟。将上清液500μl添加至测定室，测定ph，记作ph(4h)。ph变化通过式5求出。
测定多孔质纤维的ph时，作为样品而称量多孔质纤维0.2g，除此之外，以与上述测定磷吸附剂的情况相同的方式进行。
式5：ph变化=ph(4h)-ph(起始)。
(4)溶解度测定
在恒温槽内，将设为20℃的水100g和转子加入烧瓶中。向同一烧瓶中，投入磷吸附剂100mg，搅拌4小时以上。其后，在12000rpm下离心分离20分钟，由此将磷吸附剂的颗粒和溶液分离。取样上清液，测定溶解的磷吸附剂的颗粒离子浓度。吸附剂为粉粒体的情况中，通过电感耦合等离子体-质谱分析(icp-ms)来测定。由测定的颗粒离子浓度算出颗粒质量，将平均上清液100g中溶解的颗粒质量记作溶解度。
多孔质纤维的情况中，同样地对水100g投入多孔质纤维200mg，除此之外，与前述相同地评价。
[实施例6]
首先，进行21质量%pmma原液的制备。将质均分子量为40万的间同立构-pmma(syn-pmma，mitsubishirayonco.,ltd.制，“dianal”br-85)31.7质量份、质均分子量为140万的syn-pmma(住友化学株式会社制，“sumipex”ak-150)31.7质量份、质均分子量为50万的全同立构-pmma(iso-pmma，torayindustries,inc.制)16.7质量份、包含1.5mol%对苯乙烯磺酸钠的分子量为30万的pmma共聚物(torayindustries,inc.制)20质量份与二甲基亚砜(dmso)376质量份混合，在110℃下搅拌8小时，制备纺丝原液。所得纺丝原液的110℃下的粘度为1240poise。
接着，向所得纺丝原液50g，作为磷吸附剂而添加氧化钛颗粒(实施例5)1g，制备氧化钛/pmma原液。在100℃下加热，并在100rpm下搅拌，均匀混合。向10ml的注射器中添加上述原液，使用注射泵，以每分钟6m的喷出线速度喷出至保持为45℃的温度的凝固液中后，以每分钟100rpm自动卷取。使用纯水充分洗涤所形成的纤维。得到包含8.7质量%的磷吸附剂、截面外径为φ200μm的实心形状的多孔质纤维。
实施上述中得到的多孔质纤维的磷吸附性能评价。向上述所示的(1)磷吸附性能评价中制备的磷起始液50ml中，添加多孔质纤维1g(其中磷吸附剂为0.087g)，在37℃下震荡并进行4小时吸附反应。震荡中，每隔规定时间取样反应液，将所取样的液体在9000rpm下离心分离5分钟，回收上清液，对其磷浓度进行定量。另一方面，将进行了4小时的反应的纤维用生理食盐水洗涤后，进一步用水洗涤，通过50度的烘箱干燥过夜，确认到未发生质量变化，将再次称量得到的值记作多孔质纤维质量。通过上述式4计算多孔质纤维的磷吸附性能。结果示于表2。
[实施例7]
向实施例6中制备的21质量%pmma原液50g中，作为磷吸附剂而添加氧化钛颗粒4g，制备氧化钛/pmma原液。其后，通过与实施例6相同的方法纺丝。得到包含27.6质量%的磷吸附剂、截面外径为φ350μm的实心形状的多孔质纤维。
实施上述的多孔质纤维的磷吸附性能评价。比较例3同样地，向测定例中示出的(1)磷吸附性能评价中制备的磷起始液50ml中，添加多孔质纤维1g(其中磷吸附剂为0.275g)，除此之外，以与实施例6相同的方式对磷浓度和多孔质纤维质量进行定量，此外，通过上式4计算多孔质纤维的磷吸附性能。结果示于表2。
[实施例8]
向实施例6中制备的21质量%pmma原液23.81g中，添加26.19g的dmso，得到包含10质量%的pmma的聚合物溶液50g。向所述10质量%pmma原液50g中，作为磷吸附剂而添加氧化钛颗粒5g，在加热至100℃并在100rpm的转速下搅拌的同时均匀混合，制备氧化钛/pmma原液。其后，通过与实施例6相同的方法纺丝。得到包含50质量%的磷吸附剂、截面外径为φ250μm的实心形状的多孔质纤维。
向上述中得到的多孔质纤维0.1g(其中磷吸附剂为0.05g)中，添加上述(1)磷吸附性能评价中制备的磷起始液50ml，除此之外，以与实施例6相同的方式对磷浓度和多孔质纤维质量进行定量，此外通过上式4计算多孔质纤维的磷吸附性能。
[实施例9]
向实施例6中制备的21质量%pmma原液23.81g中，添加26.19g的dmso，得到pmma浓度为10质量%的聚合物溶液50g。向所述10质量%pmma原液50g中，作为磷吸附剂而添加碳酸镧颗粒5g，在加热至100℃并在100rpm的转速下搅拌的同时均匀混合，制备碳酸镧/pmma原液。其后，通过与比较例3相同的方法纺丝。得到包含50质量%的磷吸附剂、截面外径为φ170μm的实心形状的多孔质纤维。
向上述中得到的多孔质纤维0.1g(其中磷吸附剂为0.05g)中，添加上述(1)磷吸附性能评价中制备的磷起始液50ml，除此之外，以与实施例6相同的方式对磷浓度和多孔质纤维质量进行定量，此外通过上式4计算多孔质纤维的磷吸附性能。
[比较例4]
不添加颗粒，除此之外，通过与实施例6相同的方法纺丝，得到截面外径为φ138μm的实心纤维形状的pmma纤维。针对所得pmma纤维，通过与实施例6相同的方法评价磷吸附性能。
[实施例10、实施例11]
＜柱的制作＞
将实施例8或实施例9中得到的多根多孔质纤维分别填充至内径为10mm、轴方向长度为12.2mm的聚碳酸酯制圆筒状外壳内。
更具体地，实施例10中，将实施例9中得到的纱直径为270μm的纱裁切为长度11mm，总计填充540根，得到填充率为35.5%的柱。另一方面，实施例11中，将实施例8中得到的纱直径为170μm的纱同样地裁切为长度11mm，总计填充760根，得到填充率为19.8%的柱。接着，在这些柱的两侧端面的被处理液的流出入口上，装配裁切为与外壳内径同等直径的筛孔等效直径为84μm、开口率为36%的聚丙烯制筛网过滤器。最后，在外壳端部安装具备被处理液的流入口、流出口的被称为顶部的盖。
＜柱的磷吸附性能测定＞
作为吸附性能评价，测定柱的磷吸附性能。以与上述实施例1~5、比较例1~3的(1)磷吸附性能评价相同的方式，得到牛血浆。针对该牛血浆，以总蛋白质量达到6.5±0.5g/dl的方式进行调整。应予说明，牛血浆使用采血后5日以内的血浆。接着，在上述牛血浆每100ml中，溶解7.85mg的磷酸一氢钠(na2hpo4)和3.45mg的磷酸二氢钾(kh2po4)，制作模仿高磷血症的被处理液。
在柱的入口、出口安装硅酮管，将入口、出口均浸渍于被处理液中，制成循环系统。被处理液以1ml/分钟的流速流动，从柱入口向柱通液后，从出口将已净化液返回至被处理液中。对被处理液和出口的已净化液进行采样，测定样品中的磷浓度。此外，循环后，将纱用生理食盐水和水洗涤后，通过60℃的烘箱干燥过夜，确认到没有重量变化，记作干燥重量。
[表1]
[表2]
[表3]