用于脊髓和/或脊神经治疗的可植入超声产生治疗装置、包括该装置的设备及方法与流程
本发明涉及装置、设备及方法，其用于脊髓和或一个或多个脊神经的失调治疗，特别是用于暂时破坏脊椎动物受治疗者、特别是人类的血-脊髓屏障和/或血-脊神经屏障。
背景技术：
脊髓和/或一个或多个脊神经会受到诱发多种不同形式病状的各种生理失调的困扰。在这一领域显然需要改进的医疗方法。此外，例如对于偏瘫和截瘫，需要改进脊髓和/或一个或多个脊神经的修复和/或康复治疗，包括利用细胞移植和/或干细胞再生。
有些可行的治疗包含药物对脊髓和/或脊神经组织的作用。然而，血-脊髓屏障(以下称为bscb)限制或妨碍了医疗药物在脊髓或神经组织中的渗透。类似地，血-脊神经屏障(以下称为bsnb)妨碍了医疗药物在脊髓或神经组织中的渗透。
公知的是利用插入椎管内的脊髓药物输送导管，但这仅允许注射流体，而流体仅在有限和不足的程度上渗透到脊髓或脊神经组织内。
有些文献建议利用脊髓电刺激(有时与药物输送结合)。us-6.319.241描述了用于在脊髓或脑内定位医疗传送元件以对精确标靶提供电刺激和/或药物输入的技术。us-6862479描述了用以将一种或多种刺激药物和/或电脉冲施加至负责支配雄性生殖器官的脊柱节的可植入系统控制单元(scu)。这类方法不会引起血-脊髓屏障的任何明显打开。
wo-96/39079描述了一种方法和设备，其用于对患者的一个区域执行超声成像，同时将医疗超声波同时地施加至该区域以使被送至该区域的囊泡破裂，以达到囊泡中包含的生物活性剂在该区域内增强空化或靶向释放的目的。
许多依赖于引发对目标组织的预定损伤的高能量超声的系统和方法已被公开。us-2005/0240170描述了进行止血、组织闭合、或血管闭合的方法和系统，通过将传热探针插入通道内并由探针发射热能以形成止血或组织闭合。传热探针可具有位于细长轴中的一个或多个超声换能器。gr20070100349公开了能够应用于脊髓的超声透热(diathermy)系统。该系统在组织中引发切口并止血，密封横截面相对小的血管而不会导致其破裂。
us-2008/0287837公开了能够从间隙插入患者组织内的间隙末端执行器，其包括至少一个医学治疗超声换能器，且其包括至少一个末端-执行器-组织-跟踪消融装置。us-2007/073135公开了集成式超声成像和消融探针。ep-1774989公开了包括一个或多个换能器的超声探针，换能器可定位在癌块组织上、癌块组织附近或癌块组织内。一个或多个换能器能够传送足够水平的声能以便：(a)在换能器周围的组织中的一个区域诱发凝固性坏死，以及(b)诱发进入肿瘤中的癌细胞和靠近组织的坏死区的组织边缘内的化疗药剂的声孔效应。ep-0643982描述了用于治疗前列腺组织的超声热疗探针及方法。wo-2007/124458描述了用于裂解和破坏良性子宫瘤的热疗方法。jp-2007-289715描述了一种超声诊断和医疗系统，其中，高强度超声能量可被集中并精确地照射在待治疗部位的期望位置上。
wo-03/059437描述了对骨关节(例如脊柱关节)进行定向超声治疗的系统和方法。wo-03061756公开了一种长期可植入的超声治疗系统和方法，其向身体关节(例如脊柱关节)内的组织的局部区域提供定向聚焦超声。us-2016/0016012公开了利用低强度聚焦超声的外部刺激设备，其具有低强度超声聚焦阵列、以及固定装置(低强度超声聚焦阵列被贴附至固定装置)，该阵列具有多个用于输出低强度超声束的换能器，固定装置被构造成将低强度超声聚焦阵列固定至使用者的上半身。
us-2015/0224345公开了一种治疗具有神经损伤或脊髓损伤或脊髓病灶的患者的方法，包括以下步骤：启动声冲击波产生器或源，以由冲击波头发射声冲击波；并以具有小于每冲击波1.0mj/mm2的低能量强度的脉冲或波图案，将声冲击波的有效暴露部分直接地施加至位于从下脑干中的延髓延伸至脊髓的下端的区域中的治疗区。
us-2005/0020945公开了一种设备，其包括发射器装置，用以将声、超声或振动能量传送至患者的脑或脊柱的区域中或内，或传送来自该区域的声、超声或振动能量，该区域包含、或被可运送地耦接(transportably-coupled)至脑脊液(csf)、或能够携带或承载疾病的化学或生物物种、反应物、片段或副产品的血液。
us-8942781描述了由mri可兼容材料制成的经皮探针，其具有：本体，在单个疗程期间被经皮地插入患者的身体器官的组织内，该组织具有待分析、治疗和监测的区域；至少一个信息收集感测装置，即治疗应用换能器，以360°方式被组织以发射聚焦或散焦的医疗超声波。
us-8977361描述了一种用于脑部感染治疗的设备，其包括至少一个由非铁磁材料制成的可植入产生器，可植入产生器包括壳体、以及位于壳体内、用以通过发射超声波来诱导脑部感染治疗的超声产生治疗装置。
us-2015/0231417公开了一种用于治疗脊柱的方法，其包括以下步骤：提供一磁共振成像(mri)装置；借助mri装置识别手术部位以进行脊柱失调的治疗，手术部位包括脊柱的一部分；提供高强度聚焦超声(hifu)装置，其包括用于发射超声能量的换能器；确定用于手术部位的治疗的参数；以及借助hifu装置将一定剂量的超声能量施加至手术部位以治疗失调。
us-2013/0178765、us-2013/0281890和us-2016/0001096描述了用于脊髓的非介入性神经调节的方法和系统，其利用换能器传送脉冲式超声能量，以上调(upregulate)或下调(downregulate)神经标靶来治疗疼痛和其它病症。
还需要能够引发脊椎动物受治疗者的血-脊髓屏障和/或血-脊神经屏障的暂时破坏的系统和方法。(由于)这些组织的特异性及其在脊柱椎骨内、特别是在椎管中的位置，以及引发目标组织中的血-脊髓屏障和/或血-脊神经屏障的仅暂时破坏而不损害目标组织的需求，需要有尚无法由现有技术取得的特定系统和特定方法。
技术实现要素：
本发明涉及一种用以通过发射超声波诱导(induce，进行)脊髓或脊神经治疗的可植入超声产生治疗装置，其中，该超声产生治疗装置适于植入椎管中且包括：
-长形支撑构件，沿伸长路径延伸；
-若干超声产生治疗换能器组成的阵列，沿伸长路径上的有效部分且沿长形支撑构件分布。
所述若干治疗换能器优选地包括径向换能器，每个径向治疗换能器在该径向换能器的位置处，在伸长路径周围的至少120°、优选地至少180°、且最优选地360°的有效角度范围上，发射相对于伸长路径而被径向地定向的超声治疗束。
治疗换能器优选地具有被包括在0.5mhz与4mhz之间的超声产生共振频率。
可植入装置优选地沿伸长路径的有效部分具有铰接部，以使得可植入装置的有效部分能够使其形状适应于弯曲的伸长路径。
根据上述可植入装置的其它可选特征，单独或组合如下：
-铰接部可包括装置的位于相对较刚性部之间的相对较柔性部。
-相对较刚性部可对应于治疗换能器沿伸长路径的位置。
-装置可包括包含超声产生治疗换能器的长形外套管。
-长形外套管可由硅酮(silicone)、聚氨酯、和/或聚四氟乙烯基(polytetrafluorethylenebased)材料制成。
-长形外套管可构成长形支撑构件的至少部分。
-径向治疗超声产生换能器可呈圆柱形，具有平行于伸长路径的轴线。
-径向治疗换能器可呈管状，具有平行于伸长路径的轴线，且具有沿其轴线延伸的中心孔径。
-长形支撑构件可包括延伸穿过治疗换能器的中心孔径的内部支撑构件。
-超声产生治疗装置可包括超声监测换能器。
-治疗换能器能够通过电连接回路而连接至产生器，其传送电驱动信号，驱动从治疗换能器产生超声。
-可植入装置的电连接回路可始于可植入装置的可植入连接接收器，且可将电信号传送至治疗换能器，以驱动治疗换能器产生超声。
-连接接收器可被设计用于与外部电产生器配合，以实现产生器与超声产生治疗装置之间的电连接。
-连接接收器可被设计用于与产生器的连接器配合，产生器的连接器可包括适于穿过患者的皮肤插入连接接收器内的一个或多个透皮针(transdermalneedle)。
-装置可包括可植入电产生器。
-可植入产生器可通过外部控制器而被远程地控制。
本发明还涉及一种用以通过发射超声波诱导脊髓或脊神经治疗的设备，其包括：
-具有任何前述特征的可植入超声产生治疗装置；
-产生将被传送至可植入超声产生治疗装置的换能器的电信号的电产生器；
-控制器。
本发明还涉及一种用于暂时地打开脊椎动物患者、特别是人类患者的脊髓或一个或多个脊神经的至少一个治疗区中的血-脊髓屏障和/或血-脊神经屏障的方法，所述方法包括将至少一个超声治疗束施加于患者的脊髓和/或一个或多个脊神经的治疗区，其中，该方法包括将可植入超声产生治疗装置插入患者的脊柱的椎管之内且产生至少一个超声治疗束。
根据上述方法的其它可选特征，单独或组合如下：
-可植入超声产生治疗装置可被植入椎管的硬膜下(subdural)中和/或硬膜外腔(epiduralspace)中。
-治疗区可在患者的若干个椎骨的整个延伸部上延伸，并且所述方法可包括将长形可植入超声产生治疗装置插入脊柱的椎管之内且产生至少一个超声治疗束。
-所述方法可涉及在产生至少一个超声治疗束之前和/或产生至少一个超声治疗束期间，将超声造影剂注射至患者的血液循环系统中。
-超声治疗束可具有共振频率，共振频率的范围为0.5mhz至4mhz，优选地范围为0.75mhz至2mhz。
-超声治疗束的压力水平可被包括在0.8mpa与3.0mpa之间。
-所施加的超声治疗束可具有大约从0.3至3.00的机械指数(mi)。
-超声治疗束可为脉冲束。
-可植入超声产生治疗装置可具有一个或多个上述特征。
附图说明
以下将参考示出本发明的设备的优选实施例的附图，详细地描述本发明的装置、设备和方法。
在附图中：
图1示意性地示出本发明的设备的第一实施例；
图2和图3分别以患者的矢状面和横向平面，示意性地示出位于患者的椎管中的根据本发明的装置的植入的示例；
图4示意性地示出可植入装置的沿垂直于伸长路径的平面穿过治疗换能器的横截面，此图示出了超声治疗束的径向传播方向。
图5示意性地示出本发明的可植入超声产生装置的变例。
具体实施方式
图1示出的是用以通过发射超声波诱导脊髓或脊神经治疗的设备的主要部件，包括根据本发明的可植入超声产生治疗装置12的示例性实施例。
上述设备包括：
-可植入超声产生治疗装置12；
-电产生器10，其产生将被传送至可植入超声产生治疗装置的换能器的电信号；
-控制器15，用以设定和控制产生器的工作参数。
根据本发明的方案，可植入超声产生治疗装置12适于植入正在等待接受或正在接受医疗护理、或过去是/现在是/即将是医疗手术的对象、或被监测疾病的诊断或发展的患者的脊柱的椎管之内。患者可以是任何脊椎动物受治疗者，尤其是哺乳动物且特别是人类即智人(homosapiens)属的人。
图2和图3示意性地示出人类患者情况下的这种植入。在这些附图中，可在患者背部的皮肤sk的内侧上，看到患者的脊柱sn。脊柱sn包括椎骨v。在典型的人类椎骨中，如图3在垂直于脊柱延伸线的横截面中所示，椎骨包括椎管sc部分，该部分被如下限定：
-朝向前方由椎骨本体b限定，
-朝向侧方由两个椎弓根p限定，这两个椎弓根将本体b接合至两个横突(transverseprocess)tp，以及
-朝向后方由棘突sp和两个椎板l限定，这两个椎板各自将棘突sp接合至两个横突tp中的一个横突。
脊髓c位于椎管中，而脊神经(未示出)从脊髓伸出并在两个椎骨之间横向伸到椎管之外。
更具体地，可植入超声产生治疗装置12适于植入椎管的硬膜下中和/或硬膜外腔中。
在一些实施例中，产生器10可植入患者的体内。这种可植入的产生器可通过外部控制器，优选地通过无线通信，而被远程地控制。
在其它实施例中，如图1和图2所示，产生器10处于体外。
在操作中，产生器10与可植入超声产生治疗装置12电连接。而这种电连接可不接触，例如通过电感耦合来实现，所示示例的电连接是较传统的电缆连接。这种电连接可以是永久性的。然而，在图示的本发明实施例中，电连接优选地通过产生器系统10的连接器装置13和可植入装置12的连接接收器16来实现，连接器装置13和连接接收器16可被连接和断开连接。在所示实施例中，连接器装置13和连接接收器16可被实体地耦接以实现电连接，并且可被去耦接而无需从患者身体上移除可植入装置12。在本示例中，连接接收器16构成插头与插座连接中的插座，而连接器装置13构成插头与插座连接中的插头。连接接收器16由此被设计成与外部的电产生器10配合，以实现产生器10与超声产生治疗装置12之间的电连接。
在图2所示实施例中，连接接收器16是可植入的。连接接收器可被贴附(如图所示)至椎骨上，例如椎骨的棘突或椎板上。连接接收器16可因此而被置于覆盖脊柱的皮肤之下。
连接器装置13由此可通过具有合适长度(例如至少50厘米长、优选地长于一米)的电缆18来连接至产生器10。
可植入超声产生治疗装置12适于植入椎管中，且包括：
-长形支撑构件22、32，沿伸长路径11延伸；
-若干超声产生治疗换能器20组成的阵列，这些超声产生治疗换能器沿装置在伸长路径11上的有效部分，沿长形支撑构件22、32分布。
支撑构件维持超声产生治疗换能器20之间沿伸长路径的设定距离，优选地防止超声产生治疗换能器20之间沿伸长路径的距离的增加与减少。装置的有效部分是装置12的设置有治疗换能器20的部分。
支撑构件例如可呈管状、呈柱状、呈网格状、呈骨架状……等等。
支撑构件自身可沿其长度具有恒定的柔性，或者也可具有柔性不同的多段。
支撑构件可包括若干构件，这些构件沿有效部分的全部或部分平行延伸，包括同轴地延伸。在多个平行构件的情况下，这些构件可直接地连接或通过治疗换能器20来连接。
例如从提供一种可容易地沿伸长轴线构造出足够长度的模块化结构的角度出发，支撑构件可包括沿其长度的若干部分。
如下所述，可植入超声产生治疗装置12可额外地包括一电连接网络，该电连接网络具有一个或若干电性独立的电连接回路24。
在所示实施例中，可植入超声产生治疗装置12包括长形管22，长形管主要构成用于换能器的防护性外套。长形管优选地以相对于管的外部水密的方式，来密闭可植入装置的内部空间(换能器位于该内部空间中)。长形管因此优选地在其两端21、23沿伸长路径11封闭。
在使用中，长形管22预计将会与患者的体液和组织接触，所以长形管优选地由生物兼容材料例如由硅酮、聚氨酯、和/或聚四氟乙烯基材料制成。长形管22可具有多层材料，多层材料可具有不同成分。
长形管22优选地由单个部分制成，例如通过挤压来获得。然而，例如从提供一种可容易地沿伸长轴线构造至足够长度的模块化结构的视角，多部分结构也是可行的。
在一些实施例中，如图1所示，管22还可用作治疗换能器20的支撑构件，治疗换能器20因此被贴附至长形管22。
长形管22自身可沿其长度具有恒定的刚度，或可具有刚度不同的多段。
然而，在一些实施例中，如图5所示，支撑构件可包括独立支撑构件(distinctsupportmember)32，其不同于管式的外防护套，治疗换能器20因此被贴附至该独立支撑构件32。
如图5所示，在具有不同于外防护套的支撑构件32的那些实施例中，外防护套可由如上所述的长形管22构成，外防护套还可起到支撑治疗换能器20的作用，在此情况下，支撑构件可包括独立支撑构件32和外防护套(例如长形管22)两者。
所述若干超声治疗换能器22包括径向换能器，每个径向治疗换能器在该径向换能器的位置处，在伸长路径周围的至少120°、优选地180°、且更优选地360°的有效角度范围上发射一超声束，该超声束相对于伸长路径11而被径向地定向，即垂直于伸长路径。
优选地，仅考虑其超声场的声压至少等于沿最大声压方向在距伸长轴线相同距离处的声压的一定百分比(例如25％)的那些传播方向，由一给定径向治疗换能器20提供的超声治疗束的传播方向包含在一平面中，该平面垂直于处在换能器20的位置处的伸长轴线，或者从该平面以小于45°、优选地小于30°的角度偏离。
径向地被定向的超声束的有效角度范围指的是在垂直于处在径向换能器的位置处的伸长路径的平面中的角度，包含其超声场的声压至少等于沿该平面中的最大声压的方向的声压的一定百分比(例如25％、优选地至少50％、更优选地至少75％)的那些传播方向。
优选地，有效角度范围是连续范围。
因此，在垂直于处在径向换能器的位置处的伸长路径的平面中，声功率未必在有效角度范围所包含的伸长轴线周围的所有方向上是恒定的。然而，有效角度范围内提供的声压被认为在有效角度范围的所有方向上足以实现暂时地打开bscb或bsnb的所需医疗效果。
径向治疗超声产生换能器可呈圆柱形，具有平行于伸长路径11的轴线。
径向超声治疗换能器可呈管状，具有平行于伸长路径11的轴线，且具有沿其轴线延伸的中心孔径。在此情况下，如图5所示，长形支撑构件可包括一内部支撑构件，该内部支撑构件延伸穿过超声治疗换能器的中心孔径。然而，即使在管状超声治疗换能器的情况下，支撑构件也可处于超声治疗换能器的外部。在这两种情况下，换能器的中心孔径可仍然用作电连接回路24的通路。
圆柱形或管状径向换能器可展示一横截面，其外表面(即超声发射表面)例如呈以下形状、或沿线条与以下形状对齐，所述形状可为圆形或其一部分(诸如半圆形)、椭圆形或近似椭圆形或其一部分、抛物线形或近似抛物线形或其一部分、双曲线形或近似双曲线形或其一部分、或任何曲线形或棱柱线形，只要所发射的超声治疗束如上所述被径向地定向即可。
位于换能器的位置处的伸长轴线可为换能器圆筒的轴线。
径向治疗换能器20可由单个换能器元件形成，但优选地由若干换能器元件形成，这些换能器元件沿有效角度范围被设置在伸长轴线周围。
在图4中示出一示例，其中，在垂直于处在径向换能器的位置处的伸长路径的平面中，径向治疗换能器20具有八个主要传播方向，在主要传播方向上，声功率沿该方向在与伸长轴线相距同一给定距离处局部地达到最高水平。这八个最高水平优选地处于相同量级，优选地差值不大于25％。这八个主要传播方向以规则的间隔分布在360°上。这样的径向换能器可典型地由八个换能器元件形成。另一示例可将相同特征用于更多的主要方向，例如用于至少10、15、20或30个主要方向。拥有至少120°、优选地超过180°的有效角度范围，那么若可植入装置12被正确地安装在椎管的硬膜下中和/或硬膜外腔中，脊髓将能够受到有效治疗。
拥有360°的有效角度范围，则一旦可植入装置12被安装在椎管中，脊髓就将能够受到有效治疗，而无论可植入装置12围绕其轴线的有效角度取向是什么。
径向治疗换能器20可沿伸长路径的方向具有纵向延伸部，纵向延伸部可被包括在1mm与20mm之间，且优选地被包括在3mm与10mm之间。
超声产生治疗换能器20优选地被选择成由压电复合元件、压电陶瓷元件、cmut元件(电容式微型机加工超声换能器)、或pvdf元件(聚(偏二氟乙烯)(poly(vinylidenefluoride))组成的群组。压电复合元件或压电陶瓷元件通常具有直径在1mm至50mm的范围内的尺寸。cmut元件通常具有直径在10μm至50μm的范围内的尺寸。压电元/部件在医疗领域中通常被用作超声换能器。给定的换能器可包括一个或多个被同时地启动的分立元件。
优选地，治疗换能器产生非聚焦超声。
超声治疗换能器具有用于实现脊髓和/一个或多个脊神经的目标部分的血-脊髓屏障和/或血-脊神经屏障的暂时破坏的超声产生共振频率，超声产生共振频率被包括在0.5mhz与4mhz之间，更优选地在0.75mhz与2mhz之间。
在最常用的超声产生换能器20中，超声能量是通过因压电效应或电容变化而产生的交流电压，借助换能器的核心中发生的振动而产生的。换能器被馈送电压，该电压可具有一给定频率或可具有一定频谱，该频谱优选地可被分解成有限数目的主要频率。换能器的核心因此可被设计成，使其展示至少一个固有共振频率。
换能器的共振频率可被定义为驱动信号的频率，对应于该频率，声功率除以所消耗的电功率的比值达到最大值(至少在相邻频率内)。对于典型的压电陶瓷换能器而言，此比值典型地处于共振频率的50％与90％之间。如果被馈送至换能器的电流展示出这样的频率，则将会在换能器中引起共振式振动，而这将会产生超声。如果被馈送至换能器的电流仅展示出落在围绕共振频率的共振范围之外的一个或多个频率，则声功率输出将会小于当在其共振频率下以给定电压来驱动时所输送的功率的25％。
必须注意，在本申请的语境中所用的术语“共振频率”涵盖单个峰值共振频率，在该单个峰值共振频率下，换能器20传送对应于一给定电驱动信号功率或共振频率范围的峰值超声场功率/强度；在上述峰值共振频率周围，换能器20传送高于最小场功率/强度(可被表示成峰值超声场功率/强度的百分比)的超声场功率/强度。
例如通过选择换能器沿将要发射超声波的给定方向的谐振厚度(resonantthickness)，换能器可具有给定操作频率。例如，对于1mhz换能器，pz26材料沿径向的厚度应为2mm，或对于4mhz换能器，pz26材料沿径向的厚度应为0.5mm。
在具有一个频率的简单交流电压、例如在纯正弦信号的情况下，电驱动信号的频率成分可被直接地获得。其可通过快速傅立叶变换(fft)来获得，例如像信号处理领域中的技术人员所知的那样。
应注意，通过给定换能器产生的超声场的强度/功率将取决于由产生器10在操作频率提供的电驱动信号的振幅。
可植入装置12沿伸长路径11上的有效部分具有铰接部，这使得可植入装置能够变形，即，使其形状适应于弯曲的伸长路径11。
因此整体而言，可植入装置12沿其有效部分的至少部分长度可弯曲，以便能够插入椎管中。这包括沿脊柱的伸长而符合椎管的弯曲形状。这还包括允许从开口将可植入装置12插入通过主要入口椎骨。
实际上，可植入装置12的植入或是通过包括手术开口的外科手术过程来执行的，或是通过包括远小得多的经皮开口(percutaneousopening)的经皮过程(percutaneousprocess)来执行的。在这两种情况下，开口优选地在患者背部的脊柱区域中实施。装置(这里指长形管22)的远端21通过手术开口或经皮开口而被引入，并朝向主要入口椎骨的椎管部分被引导，穿过所述椎骨与最近椎骨之间(例如这两个椎骨各自的椎板之间)。可植入装置12的远端21随后沿椎管，在硬膜下中和/或硬膜外腔中例如跟随脊髓的前表面或后表面而被引导。
插入过程可被盲执行，但优选地通过已知成像技术(包括x射线)或超声成像技术(包括借助内窥镜)来加以监测。
装置12沿其伸长路径11、至少沿其有效部分的柔性应允许这样的插入、以及符合椎管形状的能力。本领域技术人员将能够确定所需柔性，以避免对组织、尤其是对脊髓且特别是在插入过程中造成任何损伤。
根据由上述柔性得出的特征，可植入装置12作为整体(包括其长形支撑构件22、32、其换能器及其处于有效部分中的一个或多个电连接回路)优选地至少能够在至少第一空间构造或形状与至少第二空间构造或形状之间变形，这意味着，在其植入前或植入期间，可植入装置12可通过仅施加偏置力或变形力(相当于可容易地手动施加的力)而被变形成期望的形状。典型地，对于被认为柔性的可植入装置12，植入该装置的外科医生应能够无需借助任何种类的工具将可植入装置12变形以使其具有特定空间构造。然而，这并不妨碍可植入装置12的变形和/或植入是可利用外科手术中通常采用的工具(特别是用于执行远程控制外科手术的那些工具)而进行的变形/植入。
优选地，可植入装置12能够可逆地变形，由此，在其已从第一空间构造变形至第二空间构造之后，其还能够变形回第一空间构造或非常接近于该空间构造。
对于一给定可植入装置，可行的手动可逆的变形量可被评估为伸长路径的曲率半径。优选地，可植入装置能够可逆地变形，使得其伸长路径可沿装置的有效部分而且在可逆变形之后展示出小于15cm、优选地小于10cm的曲率半径。
可植入装置12作为整体(包括其长形支撑构件22、32、其换能器及其处于有效部分中的一个或多个电连接回路)优选地具有较低程度的弹性。如果可植入装置在施加偏置力或变形力时从原始空间构造被变形至临时空间构造，那么在偏置或变形力被解除时，可植入装置可因回弹效应而获得最终空间构造。如果与临时空间构造相比，最终空间构造的曲率半径的差值(即，因为回弹效应)例如小于临时空间构造的曲率半径的四分之一，优选地小于十分之一，则可认为其是低弹性的。
优选地，可植入装置12作为整体(包括其长形支撑构件22、32、其换能器及其处于有效部分中的一个或多个电连接回路)可以是超级柔性的(即，展示出非常低程度的刚度)。这样的可植入装置12不能保持其自身重量。例如，如果沿至少一个测试方向，当可植入装置12在该可植入装置12的有效部分的一个末端被夹持，以使得所夹持的末端基本水平地延伸，而可植入装置12由于其自身重量沿其有效部分展示出小于15cm的曲率半径时，那么可植入装置12将被认为是超级柔性的。这种超级柔性的可植入装置12的优点(可归因于其变形)是会在组织上产生尽可能小的压力。这种超级柔性的可植入装置12还可通过以下事实定义：其自动地采取与其接触的表面的形状，而不产生任何压力，或至少不产生任何实质性压力(该压力可归因于其自身的弹性或刚度)。当然，如果被夹持在两个表面之间的话，其可能例如因其重量和/或因其厚度而产生某种压力。
在一些实施例中，一个、若干个、或所有的铰接部可包括机械铰接部，其包括沿各自的滑动表面具有相对运动的两个刚性部件，例如枢轴或球窝接头连接件。例如，支撑构件可包括骨架，骨架具有通过机械关节彼此铰接的多个连续刚性区段。
铰接部可具有三个旋转自由度，就像在球形球窝接头中那样。
铰接部可具有两个旋转自由度，或例如围绕垂直于伸长轴线的两个轴线可具有两个优选旋转自由度，而沿第三垂直轴线(例如沿伸长轴线)具有更有限的柔性或没有旋转自由度。
然而，铰接部可具有仅一个旋转自由度，或例如围绕垂直于伸长轴线的轴线具有一个优选旋转自由度，而沿伸长轴线以及沿另一垂直轴线具有更有限的旋转自由度或没有旋转自由度。
优选旋转自由度是因为其而使得装置的铰接部表现出的柔性大于非优选旋转自由度的旋转自由度。
总体而言，通过对其连续的铰接部适当选择一个或多个优选旋转自由度，可植入装置可展示出优选的变形平面，在该平面可植入装置作为整体将会沿其有效部分展示出大于非优选变形平面的柔性。
在所有情况下，对于其一个或多个旋转自由度，铰接部可具有有限的铰接角度范围。对应于一个旋转自由度的有限的铰接角度范围可不同于相同铰接部的对应于另一旋转自由度的有限的铰接角度范围。
然而，如所述实施例中所示，装置的铰接部优选地包括柔性变形部25。这样的柔性变形部25优选地是支撑换能器的一个或多个支撑构件的部分。典型地，柔性变形部25是支撑构件22、32(即独立支撑构件22和/或长形管22)的部分。
在某些实施例中，可植入装置12作为整体，至少沿其有效部分或其一部分可展示出恒定的柔性。在此情况下，铰接部沿可植入装置12的长度、或至少沿其有效部分或其一部分的长度，构成连续式铰接部。
在所示示例中，铰接部25沿伸长路径被定位在沿伸长路径11的多个治疗换能器22之间。
铰接部可由装置12的位于相对较刚性部27之间的相对较柔性部25构成。
相对较刚性部27可对应于沿伸长路径11的治疗换能器22的位置。实际上，大多数超声治疗换能器20包括产生振动的刚性核心。在用于换能器的支撑构件22、32由柔性材料制成的实施例中，这类换能器将会赋予装置的相应部分以相对性较高的刚度。
相应地，特别是在这种情况下，优选的是在沿伸长路径11的两个连续的治疗换能器20之间设置一定距离。此距离例如大于5mm，优选地大于10mm。
因此，装置的在沿伸长路径11的两个连续治疗换能器之间延伸的部分可形成一铰接部25，其中，铰接是由于支撑构件22、32沿这一部分的柔性变形而形成的。
这(铰接部)也可在支撑构件22、32包括多个彼此之间铰接的刚性段时设置，这是因为在可植入装置的形状弯曲时这就避免连续的治疗换能器20之间发生机械干涉。
两个治疗换能器20之间的这一距离还限制了由两个连续的换能器产生的超声波在治疗区中重叠的风险。而这样的重叠确实会在重叠区中导致不期望有的峰值超声功率。
应注意，当可植入超声产生装置12被使用时(即，在通过启动超声产生治疗换能器20来施加超声治疗束期间)，支撑构件22、32(治疗换能器被贴附在其上)在可植入超声产生装置12内仍保持就位。这并不妨碍可移除心轴可与可植入超声产生装置12结合使用，尤其在装置插入患者体内期间。这样的可移除心轴可包括内心轴，内心轴可被暂时地容纳在可植入超声产生装置12内。
可植入超声产生治疗装置12可包括超声监测换能器，例如宽带超声换能器。监测换能器可包括柔性膜片换能器。监测换能器优选地能够拾取较宽频率范围上的、理想地在50khz与50mhz之间的超声信号。这种监测换能器可被定制并用来监测因超声治疗而产生的空化。超声监测换能器可由与疗换能器相同的支撑构件(例如长形管22)来保持，或由单独的支撑构件来保持。一个或若干超声监测换能器可被定位在两个治疗换能器之间。
可植入超声产生治疗装置12还包括用于将超声产生换能器20连接至产生器10以传送电驱动信号的电连接网络。在所示实施例中，电连接网络始于连接接收器16且将电信号传送至换能器，以驱动这些换能器产生超声。在一些实施例中，电驱动信号可用作功率信号和控制信号两者。电连接网络可包括一个或多个电性独立的电连接回路24，在此应理解，一给定电连接回路24是公共电驱动信号进行循环的回路。
在一些实施例中，电连接网络可包括仅一个独立的用于治疗换能器的电连接回路24，以使得可植入超声产生装置12与产生器之间的电连接(此处通过连接器13和连接接收器16)能够尽可能的简单。实际上，在此情况下，仅需要一个双向连接来连接治疗换能器，其中，一个电通道用于信号连接而(另)一个电通道用于接地返回。这样的单个电连接回路意味着所有治疗换能器由单个电驱动信号来驱动。
然而，电连接网络可包括若干个独立的电连接回路。一个独立的电连接回路可被用来驱动单个治疗换能器或可被用来驱动一组治疗换能器。每个独立的电连接回路将具有其自身的与产生器10的独立电连接，且产生器可将独立而不同的电驱动信号传送至每个独立的电连接回路。独立的电连接回路可用于应对多个换能器之间可能的阻抗变化。
在任何情况下，监测换能器(如果有的话)将优选地具有其自身单独的电连接回路。
在所示示例中，连接接收器16尽管是可植入的，但与长形管22分开。因此，电连接回路24包括至少一个电缆26，电缆最通常地由至少一对导线制成，其中，一个导线对应于一个从长形管22的近端23向外地延伸至连接接收器16的独立电通道。优选地，存在单个电缆26，不过该电缆可包括若干被绑扎在一起的电性分开的导线。在长形管22内，电连接回路24的电缆26可分成连接线28，这些连接线用于将电驱动信号传送至给定的一组换能器中的单个换能器20。
可植入装置12在垂直于其伸长轴线的横截面中可具有这样的形状，其外表面(例如外防护套的外表面)例如呈以下形状、或沿线条与以下形状对齐，所述形状可为圆形或其一部分(诸如半圆形)、椭圆形或近似椭圆形或其一部分、抛物线形或近似抛物线形或其一部分、双曲线形或近似双曲线形或其一部分、或任何曲线形或棱柱线形。可植入装置12在横截面中的形状可与径向治疗换能器20在横截面中的形状相同或不同。
优选地，可植入装置12(因此还有此处的长形管22)具有垂直于其伸长路径的最大横向尺寸，例如在装置具有圆形横截面的情况下其外径小于6mm，优选地小于4mm。
优选地，可植入超声产生治疗装置12由非铁磁材料制成，优选地由mri可兼容材料制成。
在被设计成连接至外部产生器时，可植入超声治疗装置12可被设计成带有外部(即，非可植入式)的连接接收器16。
在可植入连接接收器16的情况下，连接接收器16可具有壳体(例如刚性壳体)，壳体可通过任何合适的方式(例如通过骨螺钉)被紧固至椎骨。
例如，一个或多个连接插头可被定位在可植入壳体内并可适合于与一个或若干来自产生器系统的连接针14物理地连接。连接针14优选地是透皮针。这类针适于刺穿患者的皮肤并优选地穿过可植入壳体的壁而插入该壳体内部的连接插头中，壳体可有利地由隔离用可隐藏材料制成、或包括由隔离用可隐藏材料制成的部分，隔离用可隐藏材料例如为硅酮制造商dowcorning(道康宁)提供的
然而，在可植入超声产生装置具有若干独立的电连接回路的情况下，与每个独立的电连接回路相对应的每个电信号将会需要一独立连接，再加上至少一个公共接地连接。这可利用单个针(其有一个方向用于每个电信号，再加上一个方向用于接地返回)、或利用多个针来实现。
产生器10适合于将待传送的电驱动信号传送至相关超声产生治疗装置12的超声产生治疗换能器20。产生器典型地包括能够产生电信号(例如正弦电压信号)的交流电压产生器。能够用于本发明的装置的产生器系统的一个示例可包括将信号的产生、放大及控制集成于单个单元内的系统。然而，产生器系统也可包括一个或若干用于执行上述这些功能中的一个或多个的单个部件。例如，产生器可包括hp/agilent33120功能产生器。如果需要的话，产生器还可包括例如一个或多个eni240l宽带rf放大器、rhode与schwarzrf功率计、和/或gpib/串行/usb界面上的外部计算机控制设备。
因此，控制器15可包括计算机。计算机人机界面17(例如键盘、和/或鼠标、和/或显示器、和/或触摸屏界面)可被设置成控制系统并给使用者反馈。可提供产生且放大rf信号的射频板、及用以测量被传送的rf功率的耦合器、和用以使产生器输出适合于超声元件的阻抗的匹配部件。优选地，产生器10可为能够传送25-100w峰值rf功率、能够发射1微秒持续时间到连续模式的脉冲串(burst)长度、并且能够发出500khz至2mhz的频率范围内的脉冲串的类型。这类系统可被控制，以在大约2-5分钟的持续时间发出具有可变频率和工作周期的脉冲。产生器可为a/b级rf系统，这意味着其能够产生几乎纯正弦信号，但这可能使系统相当大。在一些实施例中，特别是在产生器可植入的情况下，产生器可以是d级系统，其倾向于在输出端产生方波信号。
因此，控制器15可包括治疗控制模块，治疗控制模块用于控制向可植入超声治疗装置12提供适当电驱动信号的产生器。
控制器15还可包括监测模块，监测模块连接至可植入超声治疗装置12的监测换能器(如果设有这样的监测换能器的话)。
根据本发明的另一方案提供的是一种方法，该方法用于暂时地打开脊椎动物患者、特别是人类患者的脊髓或一个或多个脊神经的至少一个治疗区中的血-脊髓屏障(bscb)或血-脊神经屏障(bsnb)。
在本发明的语境中，术语bscb或bsnb的“破坏”、“打开”或“增大渗透率”是被可互换地使用的，以指代bscb或bsnb对从中通过的分子增大的敏感度(susceptibility)，这是在没有造成脊髓或脊神经组织的可检测到的损害的情况下发生的。
所述方法可被用来将物质传送至受治疗者的目标脊髓或脊神经组织、和/或用来治疗脊髓或脊神经疾病。
所述方法包括将至少一个超声治疗束施加于患者的脊髓的治疗区。
术语“超声束”、“超声波”和“超声”被无差别地用来表示频率高于20khz的声波。然而超声治疗束优选地具有范围为0.5mhz至4mhz、更优选地范围为0.75mhz至2mhz的超声频率。
超声能量可以是用以治疗bscb或bsnb的较大区域的聚焦超声或未聚焦超声。
所述方法包括将可植入超声产生治疗装置插入患者的脊柱的椎管之内，且产生至少一个超声治疗束。使用这种可植入装置，能够对传送至目标脊髓和脊神经组织的超声能量和功率进行非常精确的控制。该装置还允许精确地瞄准治疗区，并能够精确地控制超声治疗束被有效施加的这种治疗区的延伸。
最优选地，可植入超声产生治疗装置被植入椎管的硬膜下中和/或硬膜外腔中。
可植入超声产生治疗装置12可被保留在患者的椎管中数日、数周或数月。所以能够在较长时间段执行重复的bscb或bsnb破坏。例如可在对其有需要的患者的每次化疗之前，可植入超声产生治疗被启动，用于每个bscb或bsnb中断。
在本发明的语境中，“暂时”打开指的是优选地发生大于1小时的可逆打开，bscb或bsnb此后返回其最初状态(即在施加最初的超声治疗束之前的bscb或bsnb状态)。
在一些实施例中，bscb或bsnb的打开发生1至48小时、优选地5至24小时、更优选地6至10小时的时间段。在一些实施例中，bscb或bsnb的打开发生大约8小时。
在一些实施例中，bscb或bsnb的破坏是有界限的，即，仅发生于bscb或bsnb的目标区域中。仅对受损脊髓或脊神经组织(例如肿瘤)周围的bscb或bsnb区域瞄准(targeted)。在其他实施例中，bscb或bsnb破坏是整体性的。
可通过磁共振成像(mri)来容易地确认和/或评估破坏。例如，通常不会穿过bscb或bsnb的钆基磁共振(mr)造影剂，例如
治疗区的延伸可非常有限，例如对应于单个椎骨的椎管部分。然而，治疗区可在患者的若干个椎骨的整个延伸部上延伸。在此情况下，所述方法可包括将长形可植入超声产生治疗装置插入脊柱的椎管之内并产生至少一个超声治疗束。在成人情况下，长形可植入超声产生换能器上的有效部分的长度优选地至少为10cm，优选地为至少20cm，且更优选地为至少40cm
所述方法优选地涉及在产生至少一个超声治疗束之前和/或产生至少一个超声治疗束期间，将超声造影剂注入患者的血液循环系统。
本说明书中所用术语“超声造影剂”指的是一种物质(固体、液体或气体)，其能够增强含造影剂的区域与周围组织之间在超声图像中的对比度。有利地，超声造影剂对应于平均直径在1μm与10μm之间的微小气泡(被称为“微泡”)。在施加治疗超声束时所述微泡振荡和振动，并且可反射超声波。超声造影剂通常被静脉注射到患者的血液循环系统的血流中，且在其中保留有限的时间段。
超声造影剂可通过注射、优选地通过全身注射(systemicinjection)来给药(administered)。全身注射的示例包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射、皮内注射、玻璃体(intravitreal)注射和腹膜内(intraperitoneal)注射、或灌注。
优选地，超声造影剂在超声治疗束施加之前作为推注(bolus)而被给药。更优选地，在超声治疗束施加之前0分钟与60分钟之间和/或施加期间，超声造影剂被给药。当连续的超声治疗束被施加时，优选在临到该循环的第一超声波治疗束施加之前仅输送一次超声波造影剂，不过也可每个us束启动时被输送，或通过连续的超声治疗束的启动的连续注射被输送。
根据本发明，超声造影剂可包括气泡、高浓度气体、被构造成响应超声而气化的固体颗粒、被构造成响应超声而汽化的液体、被构造成充当空化点(cavitationsite)的微粒、声阻抗高于期望区域中的组织的固体颗粒、和/或具有高吸声系数的液体。
在一些实施例中，超声造影剂是微泡造影剂，优选地选自由以下物质组成的群组：六氟化硫微泡
微泡的平均直径可在1μm至10μm的范围内。在一些实施例中，微泡的平均直径在4μm至5μm的范围内。在某些其它实施例中，微泡的平均直径在2至6μm的范围内。在一些实施例中，微泡的平均直径为大约7μm、6μm、5μm、4μm、3μm或2μm。在特定实施例中，微泡的平均直径为大约2.5μm。
在一些实施例中，超声造影剂的剂量的范围为基于受治疗者的总重量的0.05与0.15ml/kg之间的范围内。优选地，超声造影剂的剂量为大约0.1ml/kg。在特定实施例中，超声造影剂的最大剂量高达10ml。
优选地，被施加至脊髓或脊神经组织的超声治疗束的压力水平被包括在0.8mpa与3.0mpa之间。有利地，所施加的超声治疗束处于0.8mpa至2.5mpa的压力范围内，更优选地处于0.8mpa至2.00的压力范围内，甚至更优选地处于0.8mpa至1.9的压力范围内，例如处于0.8mpa至1.5mpa的压力范围内，1.1mpa至1.5mpa的压力范围内。在特定实施例中，超声治疗束以1.25mpa的压力水平来施加。在另一实施例中，超声治疗束以1.5mpa的压力水平施加。在进一步的实施例中，超声治疗束以1.9mpa的压力水平施加。在本发明的语境中，“压力水平”指的是装置在水中的声场下被测出的最大声压。据信这样的压力水平可通过安全的方式被施加至人类的脊髓和/或脊神经，即，不应观测到脊髓和/或脊神经组织具有检测到的损伤。
在本发明的语境中，压力水平的数值对应于脊髓和/或脊神经组织上的数值。考虑到介入组织和/或椎骨混响(reverberation)的潜在衰减，由装置产生的压力可以不同。本领域技术人员将能够调整出自发射器的压力水平的数值，以获得脊髓和/或脊神经上的所需压力水平。以超声监测换能器监测治疗区可被用来在治疗期间原位(insitu)检查压力水平的有效值。以超声监测换能器监测治疗区可被用来记录微泡因其被医疗换能器引发空化时所发射的超声信号(谐波、次谐波、所有宽带发射频率波)。这种回波检测信号能够允许监测微泡惯性的或稳定的空化。
优选地，所施加的超声治疗束的机械指数(mi)为大约0.3至3.00，且在1mhz超声治疗束情况下优选地处于1.05至1.8的范围内。在本发明的语境中，mi指的是原位峰值负压(mpa)除以频率(mhz)的平方根。
优选地，超声治疗束是脉冲束。在本发明的语境中，“脉冲”指的是可包括若干个周期的正弦波的连续而没有中断的脉冲串。
在一些实施例中，所述方法包括施加一个或多个脉冲、或脉冲串，脉冲或脉冲串包括从100至100000、优选地从1000至75000、更优选地从10000至50000、甚至更优选地从20000至30000的连续周期。在特定实施例中，所述方法包括施加25000连续周期的脉冲。在一些实施例中，超声治疗发射的平均脉冲串持续时间(即从脉冲开始到脉冲结束的平均时间)介于10毫秒与100毫秒之间，优选地介于15毫秒与50毫秒之间，更优选地介于20毫秒与30毫秒之间，甚至更优选地接近于25毫秒。
两个连续的脉冲之间的时延优选地为30毫秒至1000毫秒。在特定实施例中，两个连续的脉冲之间的时延为大约975毫秒。
有利地，连续脉冲在1至20分钟的总持续时间内被施加。在特定实施例中，连续脉冲在不超过10分钟(优选地5分钟)的总持续时间内被施加。在特定实施例中，连续脉冲在150秒的总持续时间内被施加。
在一特定实施例中，在150秒的总持续时间，在每1000毫秒1hz的脉冲重复频率(prf)、1.1mpa的压力水平以及大约23毫秒的脉冲串持续时间条件下，25000周期的脉冲被施加至受治疗者。
治疗换能器具有超声发射区，其中超声场的强度显著。超声发射区可由发射区的边界发射包络线(borderemissionenvelope)限定，该包络线自身可被定义为包含所有超声场的声压等于沿最大声压的方向与换能器距离相同处的声压的至少一定百分比(例如25％)的位置的包络线。如上所述，根据本发明的可植入装置的治疗换能器20优选地沿支撑构件22、32被设计和设置成，使得两个连续的治疗换能器沿伸长路径11的发射区不相交。如上所述提供两个连续的彼此相距一定距离、例如分开至少10mm的治疗换能器20，即涉及避免这种相交。
然而，作为补充或替代，也可提供两个连续的不被同时地启动的治疗换能器20。
例如，治疗换能器20可沿伸长路径11被分成两组或更多组非连续的治疗换能器20，每组治疗换能器在时间上被分别地而非同时地启动。例如，可设置两组或三组换能器20，其中，每组沿伸长路径11，分别由每两个治疗换能器20中的一个、及每三个治疗换能器20中的一个来组成。
每组在时间上被分别启动的治疗换能器可在其自身的独立的电连接回路上电性连接至产生器。
根据本发明的方法优选地利用如上所述的可植入超声产生治疗装置、且优选地利用包括该装置的治疗设备来实施。
根据本发明的装置、设备、和方法可被用来治疗多种诱发不同形式的病状的生理失调，这些病状包括；
-脊柱退行性病状，例如肌萎缩侧索硬化症(als)；
-脊髓肿瘤疾病，例如脊髓星形细胞瘤；
-脊髓发炎病状，例如多发性硬化症，等等……
本发明还可被用来通过包括细胞移植和/或干细胞再生而改善脊髓和/或一个或多个脊神经的修复和/或康复治疗，例如用于偏瘫和截瘫。
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