本发明属于药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种吸入用罗氟司特混悬液及其制备方法。
背景技术：
本发明是关于罗氟司特的药用组合物。罗氟司特如下结构：
罗氟司特（roflumilast）于1993年由德国安达（altanapharma）公司首次研发成功，目前已是瑞士耐科明制药公司（nycomedpharmagmbh）公司的产品。欧盟已于2010年7月批准瑞士奈科明制药公司罗氟司特片(daxas)上市,用于慢性阻塞性肺疾病(copd)的治疗。2011年3月美国fda也批准奈科明制药公司罗氟司特片(daxas)上市。
罗氟司特是选择性4型磷酸二酯酶(pde-4)长效抑制剂，有抗炎作用。磷酸二酯酶-4是炎症和免疫细胞中的一种主要环腺苷酸代谢酶，而磷酸二酯酶-4抑制剂则有包括抑制炎症介质释放和抑制免疫细胞激活在内的广泛抗炎活性。此外，磷酸二酯酶-4抑制剂也已在动物气道炎症模型中显示具有治疗效应。
慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisseases,copd）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%。据估计，全世界约有2.1亿人患有这种疾病，随着环境污染的日益加重，copd病人持续增多，预计到2020年，copd将成为世界第三大死亡因素。
吸入给药（inhalationdrugdeliverysystem）是将呼吸系统的解剖生理特点与气溶胶技术巧妙结合在一起，具有给药方便无痛苦、给药量小、起效快、不良反应少，单剂给药成本低等特点，受到医药界的广泛关注。who和许多国家在防治哮喘、慢性阻塞性肺病（copd）时都将吸入给药列为首选的给药方式。
吸入制剂系通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可制剂达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射液制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药物不良反应，因而近年越来越为药物研发者重视。
按剂型可分为吸入气雾剂、吸入粉雾剂和供雾化器用的液体制剂。
目前罗氟司特临床使用的剂型为片剂，是针对重症copd新型治疗的第一个药物。但由于原料的造成了制备工艺的复杂性，同时生物利用度低、起效较慢等因素也造成了该剂型不能最好的满足copd症的质量，急需一种生物利用度高、起效快的新型给药系统的出现。
中国专利cn104800214公开了一种罗氟司特吸入气雾剂复方及其制备方法。吸入气雾剂（mdi）是将活性物质溶解或悬浮于抛射剂中，并装于密封加压的配有定量阀的容器中，该制剂存在的不足为：①需要耐压容器、阀门系统以及特殊的生产设备，成本较高；②具有一定的压力，遇热和受撞击后可能发生爆炸。③含有抛射剂，具有一定的毒性，故不适宜心脏病患者作为吸入气雾剂使用。④使用操作复杂，不方便患者使用。
中国专利cn104800192公开了一种吸入粉雾剂及其制备方法。吸入粉雾剂（dpi）系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸人雾化药物至肺部的制剂。该制剂存在的不足为：①干粉吸入装置结构复杂、成本较高，直接影响药物疗效。②对制备环境、贮藏环境及使用环境要求较高，环境水分的引入直接影响药物使用效果。③使用操作复杂，不方便患者使用。
本发明的组合物与现有技术相比具有以下优点：①制备工艺简单，无需特殊设备及特殊环境控制，容易实现工业化大生产；②生产周期短，生产效率高，所用辅料价廉易得，生产成本低；③包材简单，可用玻璃安瓿或塑料安瓿瓶，成本较低；④可单剂量包装，可终端灭菌，使用方便，安全性提高；⑤使用方便。
技术实现要素：
本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种罗氟司特吸入用混悬液的配方及制备方法。
具体地说，本发明的罗氟司特吸入用混悬液，由活性成分罗氟司特、表面活性剂、ph调节剂、渗透压调节剂、溶剂这几个部分组成。
其中罗氟司特用量为0.005%~0.1%，优选0.025%~0.05%。
表面活性剂用量为0.005%~0.5%，优选0.01%~0.1%。
其中表面活性剂包括卵磷脂、大豆磷脂、吐温、司盘、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚维酮、聚乙二醇，包括其单一和混合组分。
其中ph调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、磷酸及其盐、碳酸盐、乳酸，包括其单一和混合组分。
其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油。
本发明的目的还在于提供一种一种罗氟司特吸入用混悬液的制备方法，其特征包括下述步骤：
1）将罗氟司特微粉化至d90低于10μm；
2）将ph调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂加入80%配制量的注射用水中，搅拌溶解；
3）在上述溶液中加入微粉后的罗氟司特搅拌均匀，在高剪切匀质机下搅拌30min，补充注射用水至全量；
4）调节ph值；
5）灌封；
6）热压灭菌、检漏。
采用本发明制得的吸入用罗氟司特混悬液制剂，放置于加速试验条件（温度40℃±2℃、相对湿度75%rh±5%rh）下，于0、1、2、3、6月分别测定微细粒子、粒度分布及有关物质，考察制剂的稳定性，结果见表1。各指标测定方法如下：
1）微细离子测定：照吸入制剂微细离子空气动力学特性测定法（中国药典2015年版四部通则0951装置3）供雾化器用的液体制剂测定法进行微细离子测定，考察药物的肺部沉积情况；
2）采用本发明制得的吸入用罗氟司特混悬液制剂适量，置含有200ml0.9%氯化钠溶液烧杯中，采用库尔特计数器测定，考察药液的粒度分布；
3）采用本发明制得的吸入用罗氟司特混悬液制剂适量，照高效液相色谱法，测定有关物质。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
罗氟司特0.5g
吐温800.2g
枸橼酸0.56g
枸橼酸钠1.0g
氯化钠17.0g
注射用水加至2000ml
制备方法：
（1）将罗氟司特微粉化至d90低于10μm；
（2）将枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、吐温80加入1600ml的注射用水中，搅拌溶解；
（3）在上述溶液中加入微粉后的罗氟司特搅拌均匀，在高剪切匀质机下搅拌30min，补充注射用水至200ml；
（4）调节ph值；
（5）灌封于2ml玻璃安瓿中；
（6）热压灭菌、检漏。
实施例2
罗氟司特1.0g
吐温800.5g
枸橼酸0.56g
枸橼酸钠1.0g
氯化钠17.0g
注射用水加至2000ml
制备方法：同实施例1。
实施例3
罗氟司特1.0g
吐温800.5g
枸橼酸2.0g
磷酸氢二钠3.0g
氯化钠14.0g
注射用水加至2000ml
表1各实施例稳定性考察