本发明涉及一种用于治疗小儿因脾胃虚弱、功能不调所引起的消化不良及厌食症的药物组合物及其口服液的制法，属于医药技术领域。
背景技术
中国是世界第一儿童大国，国内儿童人口的绝对数额依然庞大。2008年0-14岁的人口为25166万人。不过自我国从七十年代开始实行晚、稀、少的计划生育政策，中国人口的生育率以前所未有的速度下降。尽管对某些产品和服务需求量的增长会放缓甚至有所下降，但对其质量的要求和价格承受能力却会明显上升。
我国14岁以下的儿童占总人口的22.4％,儿童的患病率为12.33％,占总患病人口的19.35％,但在市场上流通的数千种药品中,目前用药品种却仅有60多种,专门用于儿童治疗的不足2％。出现这种情况是因为儿童药开发周期长,而且不同年龄段的儿童特点不同,用药剂量也不同,导致研发和生产成本高企,企业生产积极性不高。目前我国的儿童的人口2.5亿人，世界第一儿童大国。从患病人口的总量上来看，儿科用药市场有较大的空白，临床急需专为儿童患者群所研制的药品，目前约有85％的儿童所患疾病为呼吸系统疾病和消化系统疾病。0-4岁儿童呼吸系统疾病及消化系统疾病合计占该年龄组患病人数的89.95％。5-14岁儿童呼吸系统和消化系统疾病两类患者所占比例略低于0-4岁儿童组，但是两者合计仍高达83.05％。感冒、发烧、食积、腹泻、盗汗等儿童常见多发病促使就诊率一直维持在高位。
国内儿科用药起步较晚，而且儿科用药的特殊性决定产品较成人用药周期要长、研发要难，因此国内市场进口和合资药厂的儿科药占据了大半壁江山，处市场主导地位。消化系统用药也是儿科主要的用药领域之一，目前在这类用药市场上主要以儿童腹泻用药和健胃消食药为主。儿科用药市场中增长最快的治疗类别为胃肠道用药，年增长率达到19％。近年来，越来越多的质子泵抑制剂开发了儿童用剂型，但是化学合成药品所带来的毒副作用也日益明显，因此作为中成药毒副作用小、可长期用药的优势在儿童药市场具有巨大的优势，同时能很大程度提高临床儿童患者群的用药安全，并能解决临床儿童药的紧缺现状。
小儿厌食(chiidrenanorexia)是以长期食欲减退、见食不贪、甚至拒食为表现的一种病症，乃儿科常见之脾胃病。国外流行病学调查显示，婴儿和学龄前儿童厌食、拒食等进食问题的发生率约为12％-34％，在我国，本病发病率逐步上升。据统计，我国城市中有厌食倾向的幼儿已占25％-50％，患病率达15％，农村患儿也在不断增加中。作为目前国内外儿科受到普遍重视的病症，中西医学界都在努力探索其有效的治疗方法。西医学应用较多的有心理疗法，促胃肠动力药，维生素、酶类及微量元素的补充疗法。其中，心理疗法仅适用于神经性厌食；促胃肠动力药的应用是针对胃蠕动减弱所引起的厌食，近年来有人提出可用普瑞博思(西沙必利)治疗小儿厌食，但发现西沙必利有很多副作用，已经被美国fda禁止使用；补锌疗法仅是对由于锌摄入不足者有效，对因锌的吸收和利用障碍者效果差，对不是由于缺锌而引起者无效；补充维生素、酶类同样只对该类营养物质缺乏者有效，但不能解除形成这些营养物质缺乏的病因。由此看来，用中医治疗小儿厌食成了中医、中西医结合医师的必由探索之路。
近年来，国内有关小儿厌食的中医治疗方法研究不少，包括传统手法治疗和药物治疗。有人提出用针灸、针刺四缝穴或推拿捏脊治疗厌食患儿能取得不错疗效，但儿童对其产生恐慌，不易于接受。而药物治疗其中一部分功能偏于健脾养胃，如儿宝膏；另一部分功能偏于消食化滞，如小儿进食片等。因此目前尚缺乏专针对小儿厌食证属脾胃不和脾失健运患儿的有效药物。
本发明所使用的药物组合物来源于《太平惠民和剂局方》与《小儿药证直诀》中的益黄散，并根据现代环境与儿童发育特点增加了用于治疗胃阴虚的药材麦冬：
《太平惠民和剂局方》
【处方】丁香四钱(不见火)，陈皮(去白)二两，甘草、诃子(炮.去核)、青皮(去白)，各一两。
【炮制】上为细末。
【功能主治】治小儿脾胃虚弱，腹痛泄痢，不思乳食，呕吐不止，困乏神懒，心胁膨胀，颜色青黄，恹恹不醒。
【用法用量】每服一大钱，水七分盏，煎至五、六分，食前进，量大小加减与服。此药极有神效，不可尽述。
《小儿药证直诀》
【别名】补脾散。
【处方】陈皮(去白一两)，丁香(二钱，一方用木香)，诃子(炮去核)，青皮(去白)，甘草(炙)各五钱。
【功能主治】温中理气，健脾止泻。治脾胃虚弱，腹痛泄痢，不思乳食，神倦面黄，疳积腹大身瘦。
【用法用量】上为末。三岁儿一钱半，水半盏，煎三分，食前服。
方中陈皮、青皮理气健脾，丁香温中散寒，诃子涩肠止泻，炙甘草补脾益气。诸药配伍，有温中理气，健脾止泻之功。本方以脾胃虚弱、腹痛泄痢、呕吐脘胀、不思乳食、神倦面黄为辨证要点。现代常用于治疗婴幼儿腹泻、小儿消化不良等。现代社会环境污染日益严重，人群生活节奏快，儿童脾胃问题多因胃阴虚引起，麦冬甘、微苦，微寒。润肺清心、泻热生津，能入胃以养胃液，开胃进食，更能入脾以助脾散精于肺，定喘宁嗽。因此方中加入麦冬，用于治疗胃阴虚。
由于不同时期中医典籍中所载的药物处方量有差异，同时所用的制备方法较为简陋粗糙，无法准确指导临床使用，同时小儿处于人体不断生长发育的时期,肝肾功能、中枢神经系统及内分泌系统发育尚不健全,对药物的代谢,排泄和耐受性差。因此应结合儿童生理特点,合理用药,减少药物不良反应的发生。婴幼儿尚无自主意识,服药时容易挣扎；年长的儿童在患病期间依赖性强、情绪不稳、焦虑恐惧,易产生抵触,导致服药依从性下降,因此选择适宜的剂型非常重要。
目前市面上药品剂型,主要以成人剂型为主,儿童剂型比例较小。临床用药存在成人药物用于儿童的现象,在一定程度上影响了药物依从性。小儿使用成人药物,分剂量时并不能做到剂量准确,而且缓控释片,一旦破坏其结构极易发生不良反应。中药毒副作用较小,作为独生子女的父母,选择中成药为爱儿治病已是一种趋势。近年来中医儿科用药的剂型设计也朝着科学性和实用性方向发展,出现了泡腾片、颗粒剂、口服液、咀嚼片、栓剂、气雾剂等等剂型。口服给药是儿童患者治疗的一种最为方便、经济和应用最广泛的给药途径。但婴幼儿服用固体药物有一定难度,从米内网中成药医院格局数据来看,在临床应用中口服液和口服液剂型的药物应用最多。
技术实现要素：
本发明人通过查阅中国古代计量衡器的演进，并参考同一时期不同作者的文献，确定了源自两个不同典籍所记载的药物组合物组成比例，宋代一两合现代为37.3克，《太平惠民和剂局方》所载处方换算为现代单位为丁香14.92g(不见火)，陈皮(去白)74.6g，甘草、诃子(炮去核)、青皮(去白)，各37.3g。每次服用一大钱相当于现代5.6g，每次服用量为丁香0.41g(不见火)，陈皮(去白)2.07g，甘草、诃子(炮去核)、青皮(去白)，各1.04g。《小儿药证直诀》所载处方换算为现代单位为陈皮(去白37.3g)，丁香(7.46g，一方用木香)，诃子(炮去核)，青皮(去白)，甘草(炙)各18.65g。三岁儿每次服用一钱半相当于现代5.6g，每次服用量为陈皮(去白2.07g)，丁香(0.41g，一方用木香)，诃子(炮去核)，青皮(去白)，甘草(炙)各1.04g。由以上2处中医典籍确定古方所载益黄散每1000份的处方为：
丁香410份，陈皮(去白)2070份，甘草(炙)1040份，诃子(炮，去核)1040份，青皮(去白)1040份
自宋朝至今九百余年自然环境的变化及中药材野生变家种的影响，现代种植的药材与宋代药材在药效上有一定差距，因此按宋代典籍所载方剂处方量使用现代药材进行方剂制备不能实现古方的最佳效果，本发明人根据不同药材所含活性成分的特点有针对性的进行了提取方法的改进和优化，最大程度的保留了各药材中的有效成分，并通过动物药理学实验对药物组合物的不同比例组合进行验证，最终确定了使用现代药材制备有效的药物组合物的药材组成比例范围，并从中优选出最佳的药物组合物处方。同时本发明人还对药物组合物的加工方式进行了研究，对典籍中所载的较为简陋粗糙的药物加工方法进行了创造性的改进，将古代典籍所载的原药材粉碎后煎服的方法改为将药物组合物制备成临床顺应性好，便于储存与携带现代药物制剂剂型。
本发明公开了一种药物组合物及其口服液的制法，其特征在于该药物组合物及其口服液可用于治疗小儿因脾胃虚弱、功能不调所引起的消化不良及厌食症。
本发明所公开的技术方案如下：
本发明公开的药物组合物由以下重量份的原料药制备而成：丁香356-534份，陈皮(去白)1777.6-2666.4份，麦冬888.8-1333.2份，甘草(炙)888.8-1333.2份，诃子(炮，去核)888.8-1333.2份，青皮(去白)888.8-1333.2份。优选制成1000份。
本发明公开的药物组合物优选由以下重量份的原料药制备而成：丁香400.5-489.5份，陈皮(去白)1999.8-2444.2份，麦冬999.9-1222.1份，甘草(炙)999.9-1222.1份，诃子(炮，去核)999.9-1222.1份，青皮(去白)999.9-1222.1份。优选制成1000份。
本发明公开的药物组合物最佳配比由以下重量份的原料药制备而成：丁香445份，陈皮(去白)2222份，麦冬1111份，甘草(炙)1111份，诃子(炮，去核)1111份，青皮(去白)1111份。优选制成1000份。
本发明公开的药物组合物的原料制备方法，包括以下步骤：
取处方量的丁香、陈皮、诃子、青皮，加入上述药材重量8-10倍量的水，加热至沸腾，保持微沸状态，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，至挥发油不再馏出时，将挥发油另器收集，蒸馏后的水溶液0-10℃冷藏备用。
提取挥发油后的药渣，加入处方量的麦冬、甘草与处方中所有药材重量8-10倍量的水煎煮三次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，置真空浓缩罐中，于真空度-0.02—-0.08mpa，温度40-80℃浓缩至相对密度约1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置鼓风干燥箱或真空干燥箱或微波干燥箱中进行干燥处理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，将提取所得挥发油加入混匀，装入纯铝袋，密封即得。
原药材转化为干膏的收率约为13-20％，共1000份。
本发明公开的药物组合物的口服液制备方法，包括以下步骤：
取干膏粉1000份，加入纯化水适量，溶解完全，再加入矫味剂适量，调整至口感舒适，加入防腐剂适量，使溶解混合均匀，补充纯化水至10000ml，通过口服液灌装设备灌装至10ml口服液瓶中，每瓶10ml，共制成1000瓶，压盖，包装，质检，即得。
进一步的，本发明公开的药物组合物的口服液制备方法中所用的矫味剂可以是甜味剂(如蔗糖、甜菊甙、安赛蜜、阿斯巴坦、甘草甜素、三氯蔗糖等)、酸味剂(如蜂蜜、柠檬酸、苹果酸、酒石酸等)、风味剂(天然香精、人工合成香精)中的一种或几种。
进一步的，本发明公开的药物组合物的口服液制备方法中所用的防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、对羟苯甲酸、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸异丙酯、对羟苯甲酸异丁酯、水杨酸、对苯二酚等25种中的一种或几种。
本发明公开的药物组合物及其口服液，其特征在于该药物组合物及其口服液可用于治疗小儿因脾胃虚弱、功能不调所引起的消化不良及厌食症。
本发明公开的药物组合物口服液的服用方法为每天服用3次，3岁以下儿童每次半瓶(5ml)，3岁以上儿童每次1瓶(10ml)，饭前服用。
具体实施方式
实施例一：
处方：
丁香445g，陈皮(去白)2222g，麦冬1111g，甘草(炙)1111g，诃子(炮，去核)1111g，青皮(去白)1111g
原料工艺：
取处方量的丁香、陈皮、诃子、青皮，加入药材重量10倍量的饮用水，加热至沸腾，保持微沸状态，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，至挥发油不再馏出时，将挥发油另器收集，蒸馏后的水溶液0-10℃冷藏备用。
提取挥发油后的药渣，加入处方量的麦冬、甘草与处方中所有药材重量8倍量的水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，置真空浓缩罐中，于真空度-0.06mpa，温度50℃浓缩至相对密度约1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置微波干燥箱中进行干燥处理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，将提取所得挥发油加入混匀，装入纯铝袋，密封即得。
口服液制备工艺：
取以上步骤所制备的干膏粉1000份，称重，加入500-800倍量的纯化水溶解，再加入蔗糖适量，天然果味香精适量，调整至甜度适中，口感舒适，加入对羟苯甲酸乙酯0.01％，使溶解混合均匀，补充纯化水至10000ml，通过口服液灌装设备灌装至10ml口服液瓶中，每瓶10ml，共制成1000瓶，压盖，包装，质检，即得。
实施例二：
处方：
丁香400g，陈皮(去白)2000g，麦冬1000g，甘草(炙)1000g，诃子(炮，去核)1000g，青皮(去白)1000g
原料工艺：
取处方量的丁香、陈皮、诃子、青皮，加入药材重量8倍量的饮用水，加热至沸腾，保持微沸状态，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，至挥发油不再馏出时，将挥发油另器收集，蒸馏后的水溶液0-10℃冷藏备用。
提取挥发油后的药渣，加入处方量的麦冬、甘草与处方中所有药材重量10倍量的水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，置真空浓缩罐中，于真空度-0.04mpa，温度60℃浓缩至相对密度约1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置真空干燥箱中进行干燥处理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，将提取所得挥发油加入混匀，装入纯铝袋，密封即得。
口服液制备工艺：
取以上步骤所制备的干膏粉1000份，称重，加入500-800倍量的纯化水溶解，再加入甜菊甙适量，柠檬酸适量，天然果味香精适量，调整至酸甜度适中，口感舒适，加入对羟苯甲酸甲酯与对羟苯甲酸丙酯混合物(1：1)0.02％，使溶解混合均匀，补充纯化水至10000ml，通过口服液灌装设备灌装至10ml口服液瓶中，每瓶10ml，共制成1000瓶，压盖，包装，质检，即得。
实施例三：
处方：
丁香500g，陈皮(去白)2500g，麦冬1250g，甘草(炙)1250g，诃子(炮，去核)1250g，青皮(去白)1250g
原料工艺：
取处方量的丁香、陈皮、诃子、青皮，加入药材重量8倍量的饮用水，加热至沸腾，保持微沸状态，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，至挥发油不再馏出时，将挥发油另器收集，蒸馏后的水溶液0-10℃冷藏备用。
提取挥发油后的药渣，加入处方量的麦冬、甘草与处方中所有药材重量10倍量的水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，置真空浓缩罐中，于真空度-0.05mpa，温度40℃浓缩至相对密度约1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置鼓风干燥箱中进行干燥处理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，将提取所得挥发油加入混匀，装入纯铝袋，密封即得。
颗粒制备工艺：
取以上步骤所制备的干膏粉1000份，称重，加入500-800倍量的纯化水溶解，再加入甘草甜素适量，苹果酸适量，天然果味香精适量，调整至酸甜度适中，口感舒适，加入对羟苯甲酸乙酯0.01％，使溶解混合均匀，补充纯化水至10000ml，通过口服液灌装设备灌装至10ml口服液瓶中，每瓶10ml，共制成1000瓶，压盖，包装，质检，即得。
实施例四：
功能性消化不良的药理试验
1材料
1.1试验药物
益黄散古籍所载处方量的原方水煎液，常规煎煮2次，水液浓缩成200％，置4℃冰箱中备用，用前根据需要用蒸馏水稀释，药材购自长治医学院附属和平医院，经长治医学院药学系生药教研室鉴定；本发明的实施例一中的药物组合物原料，用前根据所需剂量，加蒸馏水溶解稀释而成；本发明实施例一中所制备的口服液，用前根据所需剂量量取；吗叮啉，西安杨森制药有限公司出品，用前根据所需剂量，研碎加蒸馏水溶解稀释而成；补中益气丸，北京同仁堂科技发展有限公司出品，用前根据所需剂量，加蒸馏水研磨稀释而成。
1.2动物
sd系大鼠，nih系小鼠，均由长治医学院药学系药理实验室提供。
1.3仪器
722型分光光度计，上海第三分析仪器厂；离心机，北京医用离心机厂；pyx—dhs一3540型隔水式电热恒温箱，上海前进医疗器械一厂。
1.4试剂
阿尔新蓝，酚红，均由长治医学院药学系药理实验室提供。
2方法和结果
2.1对正常小鼠胃排空及肠推进的影响
取小鼠50只，雌雄兼用，体重18-20g，随机分为5组，分组及给药见表1，灌胃给药，体积均为25ml/kg，每日1次，连续3d，末次给药前禁食12h，给药后2h灌胃0.04％酚红溶液(含水1.5％羧甲基纤维紊)0.25ml，20min处死动物，同时取出胃及小肠，将小肠平铺于白纸上。胃置于30ml0.5mol/l的naoh溶液中，沿胃大弯剪开胃，充分洗下胃内容物，取5ml离心(3000r/min，10min)取上清液用722分光光度计于560nm比色测其吸光度，然后计算胃酚红残留率，以胃酚红残留率为指标评价胃排空速度，小肠推进率则以酚红在小肠中的移行距离占小肠全长的百分比来评价。结果见表1。
表1本发明的药物组合物及口服液对正常小鼠胃排空及肠推进的影响
注：与空白组相比，*p<0.05
由表1以看出本发明原料药组与口服液组对正常小鼠胃排空有明显促进作用，与空白组及益黄散组相比，有显著性差异(p<0.05)，说明本发明的原料药与口服液组对正常小鼠胃排空的促进作用明显优于益黄散组；但各组实验对小鼠肠推进均无显著性影响(p>0.05)。
2.2对大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影响
取体重180～220g大鼠50只，随机分为5组，灌胃给药，体积均为1ml/只，每日1次，连续3d，末次给药前单笼禁食36h，自由饮水，给药后2h，用乙醚轻度麻醉动物，剪去腹部的毛，常规消毒皮肤，于剑突下沿腹白线开1个约长2.5cm切口，小心提起胃，在幽门与十二指肠结合部用缝线结扎，小心避开血管，立即在十二指肠注入各药或蒸馏水5ml/kg。缝合后送回笼中.禁食禁水，5min后脱颈椎处死动物，取出胃，收集胃液于刻度离心管，同时沿胃大弯剪开胃，滤纸轻轻擦去胃壁上的杂物，将胃泡人配好的阿尔新蓝溶液中，将收集在离心管中的胃液以3000r/min离心15min，吸取上清液，用0.02mmol/lnaoh来测定游离酸及总酸排出量，测定胃蛋白酶活性，结果见表2。
表2本发明的药物组合物及口服液对大鼠胃酸及胃蛋白酶分泌的影响
注：与空白组相比，*p<0.05，**p<0.01。
由表2可看出，益黄散组与本发明原料药及口服液组均能够降低游离酸、总酸度及胃蛋白酶活性，益黄散组与空白组相比在降低游离酸及总酸度方面有显著性差异(p<0.05)，本发明原料药及口服液组与空白组相比在降低游离酸及总酸度方面有极其显著性差异(p<0.01)；益黄散组与空白组相比在降低胃蛋白酶活性方面无显著性差异(p>0.05)，本发明原料药及口服液组与空白组相比在降低胃蛋白酶活性方面有及其显著性差异(p<0.01)；说明本发明原料药及口服液组对大鼠胃酸、胃蛋白酶呈抑制性影响，且抑制效果明显优于益黄散组。
胃排空是胃内容物经幽门排入十二指肠的过程。约40～50％的消化不良患者的胃排空比健康对照者明显减缓，表现为胃液体和固体或混合食物的胃排空延缓，而促动力剂能改善症状，促进胃排空，说明胃动力减弱是消化不良患者的主要病理生理反应。以上试验证明本发明的药物组合物及口服液可以明显加快胃排空，其效果明显优于古方益黄散。
近年来的研究显示多数消化不良病例的胃酸分泌并不增高，因此推测是由于患者对胃酸敏感性增加所致，用抑酸药治疗消化不良，大约50％的研究，特别是多重交叉设计研究表明有明显的疗效。本实验结果表明本发明的药物组合物及口服液对胃酸、胃蛋白酶具有明显的抑制作用，其抑酸作用明显优于古方益黄散。