本发明涉及一种药物组合物在制备治疗脂肪肝的药物中的用途。
背景技术：
脂肪肝病是指各种原因引起的肝脏脂肪代谢功能发生障碍，脂类物质的动态平衡失调，致使肝细胞内脂肪蓄积过多的一种病理状态。临床上根据是否有过量酒精摄入，将脂肪肝分为酒精性脂肪性肝病(afld)和非酒精性脂肪性肝病(nafld)两大类。近年来，脂肪肝的患病率呈明显上升趋势，且患病年龄趋于低龄化。已经成为严重危害人民健康的常见病、多发病，具体到我国非酒精性脂肪肝发病率明显高于酒精性脂肪肝。
现代医学治疗nafld的手段主要是以药物为主，分为3类:(1)增强胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗的药物，如二甲双胍；(2)维生素类，如维生素b族；(3)降低血脂的药物。辛伐他汀片是临床常用的降脂药物，是通过抑制胆固醇合成的限速酶hmg-coa还原酶的活性而发挥作用，可以降低胆固醇及甘油三酯的浓度。然而，大多数降脂药物需要长期服用，毒副作用大，不是治疗nafld的有效药物。
历代医家大多认为脂肪肝多因饮食不节、劳逸失度、情志失调、久病体虚、禀赋不足，最终导致脾虚湿蕴，痰瘀互结。此外，认为机体气血虚、肝失调养及肾精亏耗、水不涵木而致本病也是常见的一种观点。中医对非酒精性脂肪肝的研究起步较晚，但发展很快，对非酒精性脂肪肝的治疗取得了较好的临床效果。黄云声，等“加味黄连温胆汤治疗非酒精性脂肪肝30例总结”湖南中医杂志2012年第5期公开了一种防治非酒精性脂肪肝病的中药组合物，它是采用以下重量配比的原料制成的：胆南星15g，半夏15g，黄连10g，陈皮10g，砂仁(后下)10g，肉桂10g，竹茹20g，枳实15g，茯苓30g，甘草10g，五味子10g，瓜蒌皮20g，绵茵陈20g，山楂15g，黄精20g，姜黄20g，何首乌20g。
现未见将黄连和吴茱萸2味药配合用于治疗脂肪肝的报道。
技术实现要素：
本发明的技术方案是提供了一种药物组合物的新用途。
本发明提供了含有下述重量配比的原料药制备而成的药物在制备治疗脂肪肝的药物中的用途：黄连2-15份、吴茱萸1-10份。
进一步优选地，所述的原料药重量配比为：黄连2份、吴茱萸1份。
其中，所述药物是由黄连、吴茱萸的原生药粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
所述的制剂是口服制剂。
其中，所述的口服制剂是颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、片剂或口服液。
进一步优选地，所述丸剂为滴丸剂，胶囊剂为软胶囊剂。
所述的药物的制备方法包括如下步骤：
a、按重量配比称取原料药；
b、原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
其中，所述药物是治疗非酒精性脂肪肝的药物。
其中，所述药物是治疗胃热肝寒型非酒精性脂肪肝的药物。
目前己公认"整体观念"、"病证结合"、"辨证论治"、"复方使用"、"复方用药配伍"是中医最科学最有效的几大优势。中医方剂不仅需要根据病因病机选择合适的药物妥善配伍，同时也应符合组方的基本结构，即"君、臣、佐、使"的组方配伍。中医用方通过多环节、多靶点整合调节的生物学机制，可以取得比西药更好、更彻底的治疗效果，而这种疗效是建立在上述中医传统原创理论的确切指导之上的，本发明组方正遵循了这一原则。
历代医家大多认为脂肪肝多因饮食不节、劳逸失度、情志失调、久病体虚、禀赋不足，最终导致脾虚湿蕴，痰瘀互结。而本发明者破除陈规，认为脂肪肝亦与"胃热、肝阳虚"有关，且多表现为胃热肝寒证。
本发明药物组合，重用黄连苦寒作为君药，清泻胃热，胃火降则其气自和；吴茱萸辛热，一者能入厥阴肝经，直达肝脏温煦肝阳；二者疏肝解郁，以使肝气条达，郁结得开，脾运得健；三者和胃降逆，导热下行；四者反佐以制黄连之寒，使泻火而无凉遏之弊。如此一味药共司臣、佐之职。全方寒热并用(一寒一热,寒者正治,热者从治)，辛开苦降(辛苦相合，泄中寓开，通且能降)共凑清胃暖肝之效，可有效改善肝脏超声脂肪分度，减轻肝脏炎症。
本发明药物组合用药精简，老方新用，将中医理论与现代医学完美结合，达到胃热肝寒证非酒精性脂肪肝患者，肝脏、代谢、心血管共同获益的目的，为临床用药提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物的制备
取黄连2份、吴茱萸1份。各药味按量称取，掺以足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，即得汤剂。
实施例2本发明药物组合物的制备
取实施例1制备的汤剂，浓缩后，加适当淀粉、糊精混匀后制粒。
实施例3本发明药物组合物的制备
取黄连2份、吴茱萸1份。各药味按量称取，掺以足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，干燥，加入适量糊精、可溶性淀粉制粒后，压片，即得片剂。
实施例4本发明药物组合物的制备
取黄连2份、吴茱萸1份。各药味按量称取，掺以足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，干燥后，加适量微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得胶囊剂。
以下通过临床观察证明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物组合物治疗非酒精性脂肪肝的验证
1实验材料
1.1实验药物
①本发明药物组合物，取黄连2份、吴茱萸1份。各药味按量称取，掺以足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，即得汤剂；②取黄连2份，掺以足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，即得汤剂；③取吴茱萸1份，掺以足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，即得汤剂。
1.2患者资料
病例选择：将符合2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪肝诊断标准且符合胃热肝寒证的患者作为观察对象。
2实验方法
2.1病例分组
将受试者按就诊顺序从1～136编号，使用dps统计软件的完全随机分组功能,指定样本数为136例，分组组数为4，将患者随机分为组(黄：吴＝2:1)，黄连组，吴茱萸组，对照组(每组各34例)。
(1)组：在生活方式干预的基础上，单用黄连本发明制剂，按实施例1方法所述的原料用量及方法制备，由成都中医药大学附属医院中药房提供，每日1剂，1日3次，口服。用药12周。
(2)黄连组：在生活方式干预的基础上，单用黄连2份，按实施例1方法所述的原料用量及方法制备，由成都中医药大学附属医院中药房提供，每日1剂，1日3次，口服。用药12周。
(3)吴茱萸组：在生活方式干预的基础上，单用吴茱萸1份，按实施例1方法所述的原料用量及方法制备，由成都中医药大学附属医院中药房提供，每日1剂，1日3次，口服。用药12周。
(4)对照组：在生活方式干预的基础上，用多烯磷脂酰胆碱胶囊(生产企业：.nattermann&cie.gmbh；分装企业：北京安万特制药有限公司；进口分装批准文号：国药准字j20140614)：228mg/粒，2粒/次，3次/日，口服。用药12周。
2.2胃热肝寒证诊断标准
参照中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·证候部分》、《中医诊断学》拟定nafld胃热肝寒证的证候诊断标准：需要同时满足胃热证及肝阳虚证。
胃热证：胃脘灼痛，渴喜冷饮，或消谷善饥，口臭，牙龈红肿或灼痛，齿衄，小便短黄，大便秘结。
肝阳虚证：两胁胀闷，畏冷肢凉，头晕眼花。
参考舌脉。
2.3观察指标
(1)安全性指标：心率、呼吸、血压(治疗0、2、4、8、10、12周各测一次)；血、尿、粪常规化验，心电图、肾功能功能(治疗0、12周各检查一次)。随时报告不良事件。
(2)疗效观察指标：肝功能(alt、ast、ggt)、腹部彩超、fibroscan(cap值)测定、中医症候评分分别于治疗第0、12周检测。
2.4疗效评价标准
中医症候疗效评定标准：参照2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》中"证侯疗效判定标准"。计算公式(尼莫地平法)为，疗效指数＝(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100％。
(1)临床痊愈:主要症状、体征消失或基本消失,疗效指数≥90％；
(2)显效:主要症状、体征明显改善,疗效指数为70％～89％；
(3)有效:主要症状、体征明显好转,疗效指数为30％～69％；
(4)无效:主要症状、体征无明显改善,甚或加重,疗效指数<30％。
2.5腹部b超疗效评定标准
参照2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》。
(1)痊愈:肝脏形态及实质恢复正常；
(2)显效:减少2级,从重度恢复为轻度；
(3)有效:减少1级,从重度恢复为中度,从中度恢复为轻度；
(4)无效:脂肪肝程度无改善。
2.6统计学方法
试验数据采用spss21.0统计软件进行统计分析。统计检验方式如下：计量资料t检验，方差分析或秩和检验；计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验。所有的统计检验均采用双侧检验，以p>0.05表示差异无统计学意义，p<0.05表示差异有统计学意义，p<0.01表示差异有显著统计学意义。
3实验结果
各组患者病例完成情况比较：组、黄连组、吴茱萸组、对照组各纳入34人，各组病例完成例数分别为：30、25、24、31。各组病例完成情况采用pearsonχ2检验进行分析比较，结果p＝0.071＞0.05，提示各组纳入病例完成情况的差异无统计学意义。各组病例完成情况具有可比性。
各组患者基线水平比较：各组患者性别、年龄、病程、职业、收入、身高、体重、肝功(alt、ast、gtt)、cap值、肝脏b超严重程度、中医症状评分等基线水平均无统计学意义(p>0.05)。
3.1各组中医症候疗效比较
实验结果如表1所示：
表1各组中医症候疗效比较
结果如表1所示：各组中医症候疗效对比：组vs黄连组、吴茱萸组、对照组经秩和检验分析比较，统计量分别为：z＝-3.612，p＝0.000，z＝-3.875，p＝0.000，z＝-3.145，p＝0.002均具有显著性差异，且本发明组均优于其余各组，提示本发明能显著改善患者的临床症状。
3.2各组患者治疗后腹部b超疗效比较
实验结果如表2所示：
表2各组患者治疗后腹部b超疗效比较
结果如表2所示：各组腹部b超疗效对比：组vs黄连组、吴茱萸组、对照组经秩和检验分析比较，统计量分别为：z＝-2.110，p＝0.035，z＝-2.592，p＝0.010，z＝-2.507，p＝0.012，均具有统计学意义，且本发明组均优于其余各组，提示本发明能改善患者的肝脏脂肪变程度。
3.3各组患者治疗前后肝功比较
实验结果如表3所示：
表3各组患者治疗前后后肝功比较
注：△p<0.05☆p<0.01vs治疗前；▲p<0.05★p<0.01vs组。
结果如表3所示：组内比较：治疗后各组alt、ast、ggt与治疗前相比，均有显著性差异(p<0.01)。组间比交：治疗前，各组alt、ast、ggt经统计学分析，差异无统计学意义(p>0.05)；治疗后，在改善肝功指标上组均有其他组，经统计学分析，差异具有统计学意义(p<0.01或p<0.05)。
3.4各组患者治疗后cap值比较
实验结果如表4所示：
表4各组患者治疗后cap值比较
注：△p<0.05☆p<0.01vs治疗前；▲p<0.05★p<0.01vs组。
结果如表4所示：组内比较：各组患者治疗后cap值较治疗初始值皆有下降，经统计学分析，差异有统计学意义(p<0.01或p<0.05)。组间比较：治疗后，组vs黄连组、吴茱萸组、对照组经统计学分析，差异具有统计学意义(p<0.01)，组均优于其他组。
各组患者在12周的临床观察过程中，均未出现皮疹、发热等过敏反应，且各项生命体征平稳，治疗前后的血、尿、便常规，心电图及肾功能未见异常。所有入组研究病例治疗全程未发生严重不良事件，偶有乏力、纳差、烦躁、腹泻、胃胀等不适，在未采取其他药物干预情况下自行缓解。
综上，本发明破除陈规，认为脂肪肝亦与“胃热、肝阳虚”有关，且多表现为胃热肝寒证，能有效改善肝脏超声脂肪分度，减轻肝脏炎症，疗效显著，无不良反应，为临床用药提供了一种新的选择。