本发明涉及到的是加压包裹法制作的快速调整释放速度的儿童退烧药布洛芬。
背景技术：
布洛芬是世界卫生组织、美国fda唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。
适用于治疗轻到中度的偏头痛发作期、偏头痛的预防、慢性发作性偏侧头痛、奋力性和月经性头痛、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
采用三维有序大孔碳模板结合溶胶-凝胶过程和嵌段共聚物模板复制的方法，制备小尺寸单分散载药介孔生物活性玻璃微球(mbgms)/乙二醇乳酸共聚物(peg-pla)纳米微球，并优化处方和工艺，是新出现的制药技术。
生物活性玻璃(bg)自从1971年被美国的hench教授发现之后，引起人们广泛的关注。与传统生物活性玻璃相比，介孔生物活性玻璃(mbg)显示出更好的骨重建能力和生物相容性。mbg具有介孔相(2～50nm)、较大的比表面积和孔容，而丰富的表面硅羟基则可提供较多的活性位点，从而可以达到较高的药物负载量。研究者也通过实验研究扩展mbg在药物释放及生物医学领域的应用。mbg作为药物载体的优势在于：载体本身具有无毒性、无生理活性及更好的生物降解性、生物相容性；药物组装后能够保持药物结构的完整性；介孔分子筛表面丰富的硅羟基可作为和药物分子相互作用的活性位点，使药物分子易于均匀地负载到孔道中和孔道的表面发生作用，使得药物分子牢固的载入到孔道中。通过调节组装条件和介孔分子筛的各项参数，不仅可以调节药物组装量的大小，同时，可以有效的控制药物分子的释放速率，从而达到使药物缓释或者控释的目的。但是到目前为止以mbg为载体的罗哌卡因缓释给药系统还没有相关研究。2017年，纪立军团队报道了利用三维有序大孔碳模板可以精确控制合成高度单分散的磁性mbgms。并将其与peg-pla嵌段共聚物复合制备磁性mbgms/peg-pla复合纳米微球，同时研究了三氧化二砷、阿那曲唑及布洛芬等药物在mbgms/peg-pla纳米微球这种新材料中的负载和释放行为，确定该纳米微球适合负载药物。研究发现，药物的释放行为可通过聚合物包覆层的亲疏水性和厚度控制。peg-pla的亲疏水性因二者分子量的不同而不同，因此可以通过使用具有不同分子量的peg-pla包覆层控制药物的释放行为。
但是peg-pla包覆层控制药物的释放行为收到peg-pla浓度、分子量、包覆层厚度等多种因素的影响，因此，实验室中需要找到一种可以快速调整peg-pla包覆层控制药物的释放速度的方法，以利于研究在不同药物释放速度下，罗哌卡因介孔生物活性玻璃纳米微球的性质。
技术实现要素：
有鉴于此，为了解决上述问题，本发明提供一种加压包裹法制作的快速调整药物释放速度的介孔生物活性玻璃纳米微球。
加压包裹法制作的快速调整释放速度的儿童退烧药布洛芬，包括内核为装载布洛芬的介孔生物活性玻璃微球(mbgs)，外层为高分子peg和pla-peg包裹层，介孔生物活性玻璃微球表面的peg和pla-peg包裹层高低不平，且单个介孔生物活性玻璃微球表面有些局部包裹有peg和pla-peg层、有些局部未包裹peg和pla-peg层，其特征为在上述纳米微球制作过程中，将mbgs及载药-mbgs粉末分散均匀，平铺在平整光洁且表面强度足够的平面上，再将另一个平整光洁且硬度足够的表面压在mbgs及载药-mbgs粉末上进行加压，调整好加压压力，然后逐滴在mbgs及载药-mbgs粉末周围滴加peg和pla-peg的氯仿溶液，润湿即可，常温下保持通风至氯仿挥发完毕。
进一步的，包裹高分子peg和pla-peg后的介孔生物活性玻璃微球直径400nm。
进一步的，mbgs包封率为60-80％。
进一步的，mbgs内核直径200nm-300nm。
进一步的，将包裹层中的peg和pla-peg，替换为高分子包裹层或者peg或者pla-peg或者pla-peg-pla。
peg和peg-pla包覆层是致密且表面多孔结构，其释放内部药物的速度与其包裹时溶液的浓度(分子量)和包裹层厚度有关。为了得到不同释放速度的包裹层，传统技术需要调整溶液分子量或者多次反复实行包裹。每得到一次不同释放速度的包裹层，都必须进行一次完整的从微球制作-载药-包裹外层的工艺。而且不符合要求(释放速度)的实验品只能丢弃，浪费时间和药品。而且包裹时使用的氯仿有毒，采用多次包裹来调节包裹层厚度的工艺，对实验者不安全。采用本申请中结构的包裹层，即可快速调节包裹层释放速度。当需要配置不同释放速度的包裹层时，只需使得介孔生物活性玻璃微球表面的peg和pla-peg包裹层高低不平，单个介孔生物活性玻璃微球表面局部包裹有peg和pla-peg层、局部未包裹peg和pla-peg层。此时包裹层的控制内部药物释放的速度，取决于表面包裹情况(有包裹层的地方药物释放慢，没有包裹层或者包裹层薄的地方释放快，单个微粒的释放速度因此得到改变)，修改包裹情况(包裹层高低不平、局部包裹有peg和pla-peg层、局部未包裹)即可制作出不同释放速度的包裹层。
peg-pla包覆介孔生物活性玻璃纳米微球以后，纳米微球结构为球状，其在加压以后，互相之间紧密结合，表面互相之间重叠，重叠的程度和加压压力基本呈线性关系。当浸润在peg和pla-peg的氯仿溶液内后，微球未重叠的表面包裹上peg和pla-peg层，重叠的表面未包裹到。风干以后，形成表面高低不平，局部包裹peg和pla-peg层、局部未包裹peg和pla-peg层的微球。该微球的药物释放速度和peg和pla-peg层溶液分子量及微球表面包裹程度有关。当peg和pla-peg层溶液分子量不变只，药物释放速度只与加压压力(微球表面在加压时，互相之间重叠的程度)有关。因此通过本技术方案，实验室里可以快速调整peg-pla包覆层控制药物的释放速度以利于研究在不同药物释放速度下，介孔生物活性玻璃纳米微球的性质。
附图说明
图1是本发明的结构示意图。
具体实施方式
步骤1：sio2胶体晶模板的制备
单分散sio2微球的制备：利用
sio2胶体晶模板的制备：首先将上述制得的sio2颗粒的悬浮液通过旋转蒸发以除去多余的溶剂，然后将其置于平底容器中，离心除去多余的溶剂，形成大块无序的sio2胶体晶模板，然后在1000℃高温下烧结制得sio2胶体晶模板。
步骤2：反胶体晶碳模板的制备
将上述制得的sio2胶体晶模板浸泡在以环六亚甲基四胺(乌洛托品)作为交联剂的酚醛树脂(pf)(m乌洛托品:mpf＝1:10)的乙醇溶液中。在乙醇溶剂挥发以后，将包裹着pf的sio2胶体晶模板放入箱式气氛炉中，在氮气保护下升温到1000℃(升温速度为3℃/min)使pf完成碳化过程，从而获得sio2/c复合材料。将上述复合材料表面打磨光滑后浸泡在质量分数为40％氢氟酸中以除去sio2，之后用去离子水反复浸泡冲洗以除去残留的hf，烘干后即获得有序大孔碳模板
步骤3：mbgs的制备
si75ca25-mbgs(si/ca＝75:25，摩尔比)的制备过程，具体如下所述。将2.7gteos，1.18gca(no3)2·4h2o，4.2gf127以及0.08g2mhno3加入8g无水乙醇的混合液中搅拌，室温下搅拌3h。将步骤2中有序大孔碳模板浸入所得溶胶并放入真空干燥箱中在50℃进行溶胶凝胶过程，待溶胶凝胶化干燥后，于马弗炉中600℃下烧结除去模板剂，即得mbgs。然后将所得mbgs研磨成均匀粉末，备用。
步骤4：布洛芬在mbgs中的负载
首先配制需装载在mbgs中布洛芬的饱和溶液，采用灌注法将其负载到mbgs中，具体实施方法如下：用一定浓度的布洛芬溶液浸润已知质量的mbgs粉末，将其置于真空干燥箱中，真空条件下使其快速干燥，完成一次灌注周期。多次重复灌注可调节其载药量，最后载药完成后，置于干燥箱中，备用。记录灌注次数，计算理论载药量。
步骤5：复合微球的制备
选择peg(6000,10000,20000)和pla-peg(15000)为mbgs的表面包覆材料，以氯仿为反应溶剂。首先将mbgs及载药-mbgs粉末分散均匀，平铺在平整光洁且表面强度足够的平面上，再将另一个平整光洁且硬度足够的表面压在mbgs及载药-mbgs粉末上进行加压，调整好加压压力。加压平面选用钻石、陶瓷或者玻璃制作，但不能采用硬质合金制作。然后逐滴在mbgs及载药-mbgs粉末周围滴加peg和pla-peg的氯仿溶液，润湿即可，常温下保持通风至氯仿挥发完毕。第一次氯仿挥发完毕后，重复滴加peg和pla-peg的氯仿溶液至包覆完成。
如图1，内核1为mbgs以及布洛芬-mbgs，peg和pla-peg包裹层2因为包裹时互相之间紧密挤压，从而在包裹层2表面造成深浅不一的缺口21。且单个纳米微球表面有些局部包裹有peg和pla-peg包覆层2、有些局部22未包裹peg和pla-peg包覆层2。