本发明属于中药
技术领域：
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背景技术：
：由于生活条件的不断改善，再加上日常工作压力等因素，肥胖一直困扰着人们，不但影响着人们的日常生活，有可能还危机生命。因此市面上相应的推出许多减肥类药物，西医药物一般以破坏脂肪细胞，然后抑制自己的食欲等方式的药物居多，而中医药物更是五花八门，然而效果不是很理想。技术实现要素：本发明的目的是采用中医药学理论，针对肥胖症的病因而设计的用于减肥的中药。本发明制成有效成分的重量份组成为：茯苓20～200、白术20～200、泽泻20～200、车前子15～150、荷叶10～100、决明子10～100、莱菔子10～100、山楂10～100、何首乌10～100、火麻仁10～100、郁李仁10～100、陈皮10～100。本发明制成有效成分的重量份组成为：茯苓160、白术160、泽泻160、车前子120、荷叶80、决明子80、莱菔子80、山楂80、何首乌80、火麻仁80、郁李仁80、陈皮80。本发明为纯中药制成，是在临床基础上总结出来的经验方,有较好的疗效，在临床上应用为汤剂：在现有的剂型中，只有合剂和颗粒剂能满足制剂的要求，由于合剂是液体制剂，在贮存、运输、携带等方面存在问题，相比之下颗粒剂是固体剂型，既保持汤剂吸收快、显效迅速的特点，又具有性质稳定，便于贮存、运输，携带、服用方便，味甜适口的特点，故选择颗粒剂为本制剂的剂型。具体实施方式本发明制成有效成分的重量份组成为：茯苓20～200、白术20～200、泽泻20～200、车前子15～150、荷叶10～100、决明子10～100、莱菔子10～100、山楂10～100、何首乌10～100、火麻仁10～100、郁李仁10～100、陈皮10～100。本发明制成有效成分的重量份组成为：茯苓160、白术160、泽泻160、车前子120、荷叶80、决明子80、莱菔子80、山楂80、何首乌80、火麻仁80、郁李仁80、陈皮80。制法以上十二味，分别加入10、8、8倍量水，煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.20～1.25（80℃），加微粉硅胶、可溶性淀粉适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。实施例1茯苓20、白术20、泽泻20、车前子15、荷叶10、决明子10、莱菔子10、山楂10、何首乌10、火麻仁10、郁李仁10、陈皮10；制法同上。实施例2本发明制成有效成分的重量份组成为：茯苓160、白术160、泽泻160、车前子120、荷叶80、决明子80、莱菔子80、山楂80、何首乌80、火麻仁80、郁李仁80、陈皮80；制法同上。实施例3本发明制成有效成分的重量份组成为：茯苓200、白术200、泽泻200、车前子150、荷叶100、决明子100、莱菔子100、山楂100、何首乌100、火麻仁100、郁李仁100、陈皮100；制法同上。工艺合理性研究(一)剂型的选择本处方是在临床基础上总结出来的经验方,有较好的疗效，在临床上应用为汤剂：在现有的剂型中，只有合剂和颗粒剂能满足制剂的要求，由于合剂是液体制剂，在贮存、运输、携带等方面存在问题，相比之下颗粒剂是固体剂型，既保持汤剂吸收快、显效迅速的特点，又具有性质稳定，便于贮存、运输，携带、服用方便，味甜适口的特点，故选择颗粒剂为本制剂的剂型。(二)原料药的鉴定与前处理1.茯苓本品为多孔菌科真菌茯苓poriacocos(schw.)wolf的干燥菌核。主产于湖北、河南、安徽、浙江等地，符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第240页该药材项下有关规定。2.白术本品为菊科植物白术atractylodesmacrocephalakoidz.的干燥根茎。主产于四川、云南、贵州、浙江。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第104页该药材项下有关规定。3.泽泻本品为泽泻科植物泽泻alismaorientale(sam.)juzep.的干燥块茎。主产于黑龙江、吉林。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第229页该药材项下有关规定。4.车前子本品为车前科植物车前plantagoasiatical.或平车前plantagodepressssawilld.的干燥成熟种子。主产于黑龙江、辽宁、河北。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第68页该药材项下有关规定。5.荷叶本品为睡莲科植物莲nelumbonuciferagaertn.的干燥叶。主产于湖南、福建、江苏、浙江、南方各地。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第275页该药材项下有关规定。6.决明子本品为豆科植物决明cassiaobtusifolial.或小决明cassiatoral.的干燥成熟种子。主产于安徽、广西、四川、浙江、广东等地。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第145页该药材项下有关规定。7.莱菔子本品为十字花科植物萝卜raphanussativus.l.的干燥成熟种子。全国各地均有栽培。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第272页该药材项下有关规定。8.山楂本品为蔷薇科植物山里红crataeguspinnatifidabge.var.majorn.e.br.或山楂crataeguspinnatifidabge.的干燥成熟果实。主产于山东、陕西、山西、河南、江苏、浙江、辽宁、吉林、黑龙江、内蒙古、河北。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第31页该药材项下有关规定。9.何首乌本品为蓼科植物何首乌polygonummultiflorumthunb.的干燥块根。主产于陕西、甘肃、华东、华中、华南、四川、云南及贵州。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第175页该药材项下有关规定。10.火麻仁本品为桑科植物大麻cannabissatival.的干燥成熟果实。我国各地均有栽培，也有半野生者。分布于东北、华北、华东、中南等地。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第80页该药材项下有关规定。11.郁李仁本品为蔷薇科植物欧李prunushumilisbge.、郁李prunusjaponicathunb.或长柄扁桃prunuspedunculatamaxim.的干燥成熟种子。主产于黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、河北、山东。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第207页该药材项下有关规定。12.陈皮本品为芸香科植物橘citrusreticulatablanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。主产于福建、浙江、广东、广西、江西、湖南、贵州、云南、四川等地。。符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部第191页该药材项下有关规定。前处理：将各味药挑杂，淋洗，烘干，投药即可。药材提取工艺研究1．处方中中药的化学成分概述（1）.茯苓含β-茯苓聚糖约占干重93％和三萜类化合物乙酰茯苓酸、茯苓酸、3β-羟基羊毛甾三烯酸。此外，尚含树胶、甲壳质、蛋白质、脂肪、甾醇、卵磷脂、葡萄糖、腺嘌呤、组氨酸、胆碱、β-茯苓聚糖分解酶、脂肪酶、蛋白酶等。（2）.白术含挥发油，内有α-及β-葎草烯，β-榄香醇，α-姜黄烯，苍术酮3β-乙酰氧基苍术酮，芹子二烯酮，桉叶醇，棕榈酸，茅术醇，β-芹子烯等。还含倍半萜内酯化合物：苍术内酯-ⅰ、-ⅱ、-ⅲ及8β-乙氧基苍术内酯-ⅱ。另含东莨菪素，具免疫活性的甘露聚糖am-3。（3）.泽泻含泻醇a、b、c、泽泻醇a单乙酸酯，23-乙酰泽泻醇b泽泻醇，泽泻醇，泽泻薁醇，泽泻薁醇氧化物，16β-甲氧基泽泻醇、16β-羟基泽泻醇b单乙酸酯，谷甾醇-3-o-硬脂酰基-β-d-吡喃葡萄糖甙。还含胆碱。（4）.车前子含月桃叶珊瑚甙，车前粘多糖，消旋-车前子甙，都桷子甙酸，车前子酸，琥珀酸，腺嘌呤，胆碱及10.43%的脂肪油，β-谷甾醇、β-谷甾醇-3-o-β-d-吡喃葡萄糖甙。（5）.荷叶含荷叶碱、柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、草酸、琥珀酸等多种成分。（6）.决明子含橙黄决明素、大黄酚等多种蒽醌类化合物。（7）.莱菔子含芥子碱和脂肪油30%，油中含大量的芥酸及亚油酸、亚麻酸，还含菜子甾醇和22-去氢菜油甾醇。另含菜菔素。（8）.山楂含黄酮类及有机酸类化合物。黄酮类化合物主要有牡荆素、槲皮素、槲皮苷、金丝桃苷和芦丁；有机酸主要有山楂酸、柠檬酸、熊果酸等。另外尚含有磷脂、维生素c、维生素b2等。（9）.何首乌块根含蒽醌类化合物，主为大黄素，大黄酚以及大黄素甲醚，大黄酸，大黄酚蒽酮。又含芪类化合物：白藜芦醇，云杉新甙，2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-o-β-d-葡萄糖苷，2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯-2-o-β-d-葡萄糖苷-2″-o-没食子酸酯、2,3,5,4′-四羟基芪-2－o-葡萄糖甙-3″-o-没食子酸酯。还含没食子酸，右旋儿茶精，右旋表儿茶精，3-o-没食子酰（-）-儿茶精，3-o-没食子酰（-）-表儿茶精，β-谷甾醇，卵磷脂。（10）.火麻仁含脂肪油约30%。属于干性油。油的脂肪酸，饱和的为4.5～9.5%；不饱和的脂肪酸中，油酸约为12%，亚油酸53%，亚麻酸25%。油中含一些大麻酚。种子含胡卢巴碱及dl-异白氨酸甜菜碱，此外含麻仁球朊酶及蛋白质等。（11）.郁李仁含苦杏仁甙、脂肪油、皂甙等。郁李种子含苦杏仁甙、脂肪油58.3～74.2%、挥发性有机酸、粗蛋白质、纤维素、淀粉、油酸。又含皂甙0.96%及植物甾醇、维生素b1。从郁李的果实中分得郁李仁甙a，还有香草酸，原儿茶酸、熊果酸，以及黄酮类化合物阿福豆甙、山柰甙、多花甙a和b、多花糖甙。陈皮含挥发油1.9%～3.5%．其中主要为柠檬烯；尚有α-侧柏烯、α-蒎烯、β-蒎烯、β-月桂烯、桧烯、辛醛、α-水芹烯、α-松油烯、对-聚伞花烯、芳樟醇、麝香草酚、香茅醛等多种成分。此外，尚含橙皮甙、新橙皮甙、柑橘素、枸橼醛、β-谷甾醇等。2．提取工艺路线的设计本处方是在临床基础上总结出来的经验方,临床上应用为汤剂,有较好的疗效，为了保证疗效，仍采用水煎煮的方法进行提取。3.提取工艺条件的研究（1）.药材吸水率的测定按处方比例取茯苓20g、白术20g、泽泻20g、车前子15g、荷叶10g、决明子10g、莱菔子10g、山楂10g、何首乌10g、火麻仁10g、郁李仁10g、陈皮10g，（共计药材155g）加水1000ml浸泡，每隔30分钟观察一次浸透的情况，直至药材全部浸透，时间2小时，滤出全部未被吸收的水液，求得混合药材吸水率为192％。确定第一次提取时需多加2倍量的水。表1药材吸水率的测定（2）.水煎煮工艺条件的考察对水煎煮来说，影响提取效果的因素主要有3个，即：加水量、煎煮次数、煎煮时间，使用正交表l9(34)安排试验，每个因素选择了三个水平，见表2：表2水煎煮的因素水平表考察指标：对提取工艺的评价，采用出干浸膏量为考察指标。1).正交试验方法分别称取茯苓20g、白术20g、泽泻20g、车前子15g、荷叶10g、决明子10g、莱菔子10g、山楂10g、何首乌10g、火麻仁10g、郁李仁10g、陈皮10g等药材9份，每份155g，按照因素水平表的条件进行试验，滤过，合并提取液，减压浓缩，减压干燥，称重，计算干浸膏重量和出膏率，以干浸膏重量计算正交试验结果，见表3、表4、表5：2）.正交试验结果以出膏量、药材中醇浸出物含量和综合评分为指标进行分析，结果见表4、表5。表4正交试验[l9(34)]及结果表5方差分析结果表f0.05（2，2）=19f0.01（2，2）=99以干浸膏量为评价指标，直观分析，a3＞a2＞a1，b3＞b2＞b1，c3＞c1＞c2，最优条件：a3b3c3，方差结果：a因素水平变化对试验结果有极显著的影响，选择a3水平，b因素水平变化对试验结果有显著的影响，选择b3水平，c因素没有显著的影响，因素水平可任选其一，要考虑节省能源和工时，选择c1水平。故选择a3b3c1为本制剂的煎煮条件，即：加8倍量水，煎煮3次，每次1小时。5）.验证试验：根据正交试验结果，对优选出来的煎煮条件a3b3c1进行了3组验证试验，分别加入10、8、8倍量水，煎煮三次，每次1小时，结果如下：表6水煎煮提取的验证试验验证性试验结果表明，三批样品的出膏率的rsd分别为2.39%，重现性良好，故确定a3b3c1为最佳提取工艺。6）.小试样品的制备按处方量称取药材：茯苓200g、白术200g、泽泻200g、车前子150g、荷叶100g、决明子100g、莱菔子100g、山楂100g、何首乌100g、火麻仁100g、郁李仁100g、陈皮100g，（共计药材1550g），以上十二味，分别加入10、8、8倍量水，煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.20～1.25（80℃），减压干燥（80℃以下），干浸膏粉碎成细粉，称重：386.15g，出膏率24.9%，与验证性试验结果相近。（四）分离、浓缩的研究1.分离在水煎煮提取过程中，药渣与提取液的分离属于粗分离，采用100目尼龙筛网为滤材进行滤过的方式。2.浓缩与干燥提取、过滤后的药液采用减压浓缩，浓缩温度不超过80℃，提取、过滤后的溶液需要减压浓缩至一定的相对密度的浸膏，以便于制颗粒，一般浓缩至相对密度1.15～1.25（80℃），本制剂水煎提取液浓缩至相对密度1.20～1.25（80℃）。（五）制剂成型性研究由于提取浸膏，有很强的吸湿性，直接制成颗粒在制备和贮存过程中都有一定的困难，需加入适量辅料以满足制备工艺和制剂要求，一般按浸膏：辅料＝1：0.5～5的比例加入辅料。制颗粒方法有干法制粒和湿法制粒，本实验选择湿法制粒。1.辅料的选择和用量制颗粒常用辅料有：蔗糖、糊精、可溶性淀粉、微粉硅胶（二氧化硅）等多种，本试验选择无糖型辅料可溶性淀粉、微粉硅胶（二氧化硅），进行了制颗粒研究。2.润湿剂的选择不同浓度的乙醇为常用的润湿剂。本试验采用50～75%的乙醇为润湿剂，调整软材的干湿度。3.制颗粒方法的考察1)可溶性淀粉制颗粒研究浸膏：可溶性淀粉=1：2，能制成颗粒。2)微粉硅胶制颗粒研究浸膏：微粉硅胶=1：0.2，能制成颗粒。由于微粉硅胶有极强的稀释性，而且有助流作用，加入适量，余下辅料加可溶性淀粉调整制成总量，可制成无糖型颗粒。3)微粉硅胶和可溶性淀粉制颗粒研究取浸膏适量，加微粉硅胶和可溶性淀粉进行制颗粒研究，结果见表7：表7浸膏加微粉硅胶和可溶性淀粉制颗粒结果根据上述结果，选择2号比例作为本制剂的辅料用量。4.制剂规格和用法用量的确定原处方为：茯苓20g、白术20g、泽泻20g、车前子15g、荷叶10g、决明子10g、莱菔子10g、山楂10g、何首乌10g、火麻仁10g、郁李仁10g、陈皮10g，总生药量为155g，水煎服，每剂服2天，是临床患者二天（6次）的服用量，则每日需要服用生药量为155÷2=77.5g。现制剂处方总生药量为1240g，制成1000g颗粒，如果按口服，一日服3次，每次服用量为20g，即1240÷1000×20×3=74.40g此用量与临床处方量相近，由此推算出处方：【处方】茯苓160g白术160g泽泻160g车前子120g荷叶80g决明子80g莱菔子80g山楂80g何首乌80g火麻仁80g郁李仁80g陈皮80g【制法】以上十二味，分别加入10、8、8倍量水，煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.20～1.25（80℃），加微粉硅胶、可溶性淀粉适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。【用法用量】：温开水冲服。一次2袋，一日3次。【规格】：每袋装10g。5．处方用量与药典用量比较按上述处方、规格和用法用量与中国药典用量相比较，结果见表8：表8：处方用量与药典用量比较处方所有的药味，都符合中国药典规定，6.湿颗粒干燥温度的考察对湿颗粒干燥，选用了不同温度，结果见表9：表9湿颗粒干燥温度试验表根据实验结果，选择湿颗粒干燥条件为：干燥温度80℃。7.颗粒的流动性考察取颗粒成品测定休止角，考察颗粒的流动性。方法：将颗粒放在固定于培养平皿的中心点上面的漏斗中，颗粒从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿上缘溢出为止，测出圆锥陡堆的顶点到平皿上缘的高，测定培养平皿的半径，计算休止角，样品测定三次，取平均值，见表10：表10颗粒休止角的测定以上结果表明：颗粒休止角为33.7度，表明颗粒流动性良好。8.成品颗粒的吸湿性考察：采用在25℃条件下测定颗粒在一定相对湿度时的吸湿情况，考察其吸湿性，试验方法如下：①恒湿溶液配制：分别取mgcl2、k2co3、nabr、nacl、kcl、kno3在25℃制成饱和水溶液，置密闭玻璃干燥器后，放入25℃恒温箱中平衡24小时后,即得相对湿度分别为33％、43%、58%、75%、82%、92%恒湿溶液。②吸湿量的测定分别取恒重的称量瓶，加入颗粒约2g，轻轻平铺，使药的厚度约3mm左右，盖好瓶盖，精密称定，打开瓶盖，分别置于上述盛有恒湿溶液的玻璃干燥器内，24小时后,精密称定，求出增加的重量，计算平衡含水量%，结果见表11：以相对湿度为横坐标，以平衡含水量%为纵坐标作图，即得吸湿曲线。表11颗粒的吸湿性考察由上表结果可知，当温度在25℃，相对湿度在43%以下时，颗粒吸湿率较低。所以在颗粒分装和贮存时，要控制温度、相对湿度。（六）、包装材料的选择由于成品颗粒中，浸膏所占的比例较大，有一定的吸湿性，故我们选定防水防气性能较好的复合膜为内包装材料，以保证制剂的稳定。（七）、三批中试样品数据三批中试试验，按处方量的10倍量投料，中试结果见表12。表12三批中试产品数据表由以上数据可见，各项数据接近，稳定性较好，可以作为大生产条件依据。2017年送检三批中试试验数据：表13送检三批中试产品数据表。茯荷减肥颗粒与西药奥利司他治疗单纯性肥胖70例临床观察1临床资料和方法1.1一般资料对象均为长春中医药大学附属医院门诊患者，采用随机抽样的方法，将140个病例分为治疗组70例，对照组70例。治疗组70例，其中女42例，男28例，年龄17～63(36.45±15.52)岁；病程最短7个月，最长38年，平均（15.23±3.18）年，轻度肥胖者18例，中度肥胖36例，重度肥胖者16例；对照组70例，女39例，男31例；年龄17~57(35.18±17.72)岁；病程最短8个月，最长42年，平均(17.11±3.12)年；轻度肥胖者28例，中度肥胖32例，重度肥胖10例。两组病例的性别、年龄、病程、病情分布情况均相似，具有可比性(p>0.05)1.2诊断标准参照《实用临床肥胖病学》有关标准：①体重指数(bodymassindex，bmi)≥25。②合并有与肥胖有关的健康障碍10项中的1项以上（2型糖尿病、脂质代谢异常、高血压、高尿酸血症、冠心病、脑梗死、睡眠呼吸暂停综合征、脂肪肝、变形性关节炎、月经异常）。③除外继发性肥胖病。实测体重超过标准体重20%～30%为轻度肥胖，31%～50%为中度肥胖，超过标准体重50%以上为重度肥胖。不能按医嘱完成本疗程的患者，不纳入本临床观察。1.3治疗方法(1)对照组：奥利司他(orlistat)120mg,3次/d，进餐时服药。(2)治疗组：茯荷减肥颗粒，温开水冲服，一次2袋，一日3次。两组患者均要求低脂、低盐、低糖、高蛋白饮食，饥饿感明显时，可吃含膳食纤维丰富的食品如蔬菜、水、豆制品等。2组病例均治疗15天后评定疗效。1.4疗效判断疗效评定标准：显效：体重下降≥5kg，bmi下降≥4。有效：体重下降≥2kg，bmi下降≥2。无效：体重下降<2kg，bmi下降<2。1.5统计学分析所得数据以均数±标准差（x±s）表示。所有数据均用spss11.5统计软件处理，以计量资料的配对t检验进行统计分析。2结果茯荷减肥颗粒治疗单纯性肥胖有较好的临床疗效，优于口服西药奥利司他。差异有显著性及非常显著性意义，见表1、表2。表1两组临床疗效比较两组显效率、总有效率相比均有非常显著性差异，p<0.01。表2两组治疗前后体重、腰围、体重指数比较两组治疗后体重(kg)、腰围(cm)、体重指数(bmi)比较，差异有显著的意义，p<0.05。3讨论单纯性肥胖是肥胖症中较常见的类型，特指除外由遗传性疾病、代谢性疾病、外伤或其他疾病所引起的继发性、病理性肥胖，对多种慢性病发生、发展有着直接的影响。因此，寻求无副作用、简便、易行的减肥方法，已成为当今国内外医学界所面临的一个重大课题。有运动减肥、口服药物、针灸等多种方法，但是有副作用较大、难于坚持的缺点，而传统中药治疗肥胖症具有一定的优势。在本临床观察中，茯荷减肥颗粒治疗单纯性肥胖的临床疗效优于奥利司他。奥利司他是目前大家比较公认的减肥药，但是其胃肠反应较重，难于坚持。因此，笔者认为，茯荷减肥颗粒治疗单纯性肥胖，疗效确切，见效快、费用低，而且操作性强，无副作用，较西药减肥更有优越性，易于在临床推广。当前第1页12