本发明涉及防治皮肤衰老的组合物，属于药品、化妆品领域。
背景技术：
：面部、颈部以及其它部位的皮肤细纹和皱纹是通过老化、遗传、肌肉动作、阳光损害和重力的合力而形成，伴随着时间流逝，产生诸如抬头纹、鱼尾纹、川字纹等皮肤皱纹。从生理学上讲，皮肤的衰老表现在胶原蛋白和弹性蛋白的减少。目前，防治皮肤衰老的方法主要有：1、使用添加了抗氧化物质如植物提取物、维他命、胶原蛋白、氨基酸等的化妆品，但这类化妆品作用不明显，起效很慢；2、采用侵入式的方法进行治疗：1)注射肉毒毒素botox(由病原性微生物肉毒杆菌生产的肉毒毒素a)botox通过抑制乙酰胆碱释放而起作用，这种毒素使面部表情肌麻痹松弛而达到迅速祛皱的功效，然而，皮下注射botox必须由医师进行，成本高，有效性持续3至6个月，因此治疗必须重复，还伴随了很大的风险如感染、疼痛、注射不当引起面瘫等；2)注射胶原蛋白或者玻尿酸来填充皱纹同样地，有效性仅能持续3-6个月，治疗必须重复，成本高昂，且伴随了很大的风险如感染、疼痛、注射不当引起面瘫等；3)应用微针的方式结合表皮生长因子或成纤维细胞生长因子这种方式主要是先破坏皮肤表皮然后再应用生长因子进行修复，也属于侵入式治疗的范畴，同样存在感染、疼痛等风险。由于现有抗皮肤衰老的化妆品、药物分别具有上述缺陷，开发出一种效果显著、安全性佳的替代产品，成为了一个亟待解决的问题。技术实现要素：本发明的目的在于提供防治皮肤衰老的组合物。本发明提供了防治皮肤衰老的组合物，是活性成分包括乙酰基六肽-8和μ-芋螺肽的产品。进一步地，所述活性成分的重量配比为：乙酰基六肽-8：μ-芋螺肽＝(9：1)～(999：1)。进一步地，所述活性成分的重量配比为：乙酰基六肽-8：μ-芋螺肽＝(400：7)～(150：1)。进一步地，所述活性成分的重量配比为：乙酰基六肽-8：μ-芋螺肽＝400：7。进一步地，所述μ-芋螺肽为氨基酸序列为pglu-gly-cys-cys-asn-gly-pro-lys-gly-cys-ser-ser-lys-trp-arg-asp-his-ala-arg-cys-cys-酰胺的肽、其生物活性片段、其盐或其变体。进一步地，所述产品是由各重量配比的活性成分，加入药品、化妆品中可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的外用制剂。进一步地，所述外用制剂为化妆品。进一步地，所述化妆品是精华液、乳液、冻干粉、霜剂、啫喱、面膜、粉底、粉饼、洗面奶或水剂。进一步地，所述霜剂为面霜或眼霜。进一步地，所述辅助性成分选自美白剂、润肤剂、抗粉刺剂、紫外线吸收剂、肌肤调理剂中一种或两种以上的成分。本发明提供了所述组合物的制备方法，包括如下步骤：取各重量配比的活性成分，加入药品、化妆品中可接受的辅料或者辅助性成分，即得。本发明提供了所述组合物在制备防治皮肤衰老的产品中的用途。进一步地，所述产品具有减少和/或淡化皮肤细纹、皱纹的功效。进一步地，所述产品具有减少和/或淡化脸部、颈部皮肤细纹、皱纹的功效。本发明所述乙酰基六肽-8为[seqidno:1]：n-acetyl-l-alpha-glutamyl-l-alpha-glutamyl-l-methionyl-l-glutaminyl-l-arginyl-l-argininamide。cas号：616204-22-9，分子式:c34h60n14o12s，摩尔质量为888g/mol。本发明所述μ-芋螺肽为专利cn104334155a记载的μ-芋螺毒素肽或其变体。具体地，所述μ-芋螺肽是包含以下氨基酸序列、其生物活性片段、其盐、其组合和/或其变体的至少一种μ-芋螺毒素肽：xaa1-xaa2-cys-cys-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-cys-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11-cys-xaa12-xaa13-xaa14-xaa15-xaal6-cys-cys-xaa17，其中，xaa1为任一n修饰的氨基酸，xaa2为甘氨酸，xaa3为任一酸性氨基酸或其酰胺形式的任一种，xaa4为甘氨酸，xaa5为脯氨酸或3-羟基-脯氨酸，xaa6为任一碱性氨基酸，xaa7为甘氨酸，xaa8为任一非芳族羟基氨基酸，xaa9为任一非芳族羟基氨基酸，xaa10为任一碱性氨基酸，xaa11为任一芳族氨基酸，xaa12为任一碱性氨基酸，xaa13为任一酸性氨基酸或其酰胺形式的任一种，xaa14为任一碱性氨基酸，或任一含硫氨基酸，xaa15为任一疏水性或非极性氨基酸，或任一非芳族羟基氨基酸，xaa16为任一碱性氨基酸，xaa17不存在或为任一非极性氨基酸，或酰胺基团。在本发明组合物的一个实施方式中，所述μ-芋螺毒素肽不包含由氨基酸xaa3、xaa4、xaa5、xaa6和xaa7组成的组中的至少一种氨基酸，或其任意组合。在本发明组合物的一个实施方式中，所述μ-芋螺毒素肽不包含由氨基酸xaa8、xaa9、xaa10和xaa11组成的组中的至少一种氨基酸，或其任意组合。在本发明组合物的一个实施方式中，所述μ-芋螺毒素肽不包含由氨基酸xaa12、xaa13、xaa14、xaa15和xaa16组成的组中的至少一种氨基酸，或其任意组合。在本发明组合物的一个实施方式中，所述μ-芋螺毒素肽中的氨基酸xaa1的n-修饰选自包含乙酰化、甲酰化、豆蔻酰化或酰胺化的组；xaa3和xaa13独立地选自包含天冬氨酸(asp)、天冬酰胺(asn)、谷氨酸(glu)、谷氨酰胺(gln)和焦谷氨酸(pglu或z)组中；xaa6、xaa10、xaa12和xaa16独立地选自包含精氨酸(arg)、赖氨酸(lys)和组氨酸(his)的组中；xaa8和xaa9独立地选自包含丝氨酸(ser)和苏氨酸(thr)的组中；xaa11选自包含苯丙氨酸(phe)、酪氨酸(tyr)和色氨酸(trp)的组中；xaa14选自包含精氨酸(arg)、赖氨酸(lys)和组氨酸(his)、半胱氨酸(cys)和蛋氨酸(met)的组中；xaa15选自包含甘氨酸(gly)、丙氨酸(ala)、缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)和异亮氨酸(ile)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、蛋氨酸(met)、半胱氨酸(cys)和脯氨酸(pro)的组中；xaa17选自包含甘氨酸(gly)、丙氨酸(ala)、缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、苏氨酸(thr)、蛋氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)和脯氨酸(pro)的组中。在本发明组合物的一个实施方式中，在所述μ-芋螺毒素肽中，xaa1为焦谷氨酸(pglu)。进一步地，所述μ-芋螺肽为氨基酸序列为pglu-gly-cys-cys-asn-gly-pro-lys-gly-cys-ser-ser-lys-trp-arg-asp-his-ala-arg-cys-cys-酰胺的肽、其生物活性片段、其盐或其变体。术语“变体”是指具有在某种程度上与天然序列肽不同的氨基酸序列(即通过保守性氨基酸取代而与天然序列不同的氨基酸序列)的肽，由此一个或多个氨基酸被另一个具有相同特征和构象作用的氨基酸取代。氨基酸序列变体在天然氨基酸序列的氨基酸序列中的某些位点具有取代、缺失、侧链修饰和/或插入。本发明组合物可以复配乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、美白剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、ph调节剂、缓冲剂、稳定剂、紫外线吸收剂等化妆品中可接受的辅料，制备成水剂、乳液、精华液、面霜、眼霜、面膜、冻干粉、啫喱、粉底、粉饼、洗面奶等化妆品。本发明组合物的各种产品可以用于人体脸部、颈部、手脚和全身皮肤，具有抵御脸部(包括眼部)、颈部以及其它部位皮肤细纹和皱纹的产生，并快速淡化细纹和皱纹的功效。优选地，这些细纹和皱纹是位于孔口外周的纹沟，即鼻(鼻梁纹)、口腔(口角纹和唇部竖纹)、面部肌肉位于其周围的前额(抬头纹、川字纹)、眼睛(鱼尾纹)、面颊(颊部斜纹)、下颌等。本发明提供了防治皮肤衰老的组合物，将其制备成精华液、乳液等形式的化妆品，涂抹于皮肤，即可发挥减少皱纹的作用，使用方便、安全；而且，该组合物起效迅速，抗皱效果显著。相较于目前通过注射肉毒素、玻尿酸及胶原蛋白等侵入式手段防治皮肤衰老的方法，本发明具有使用方便、安全性好、效果持久等优点，应用前景广阔。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。本发明提供了防治皮肤衰老的组合物，该组合物是活性成分包括乙酰基六肽-8和μ-芋螺肽的化妆品。神经递质乙酰胆碱是在神经元胞体中合成的，并贮存在突触小泡内，当受到外界刺激时一种对钙有依赖性的胞外分泌物(称为snare蛋白质组合体)使突触小泡向神经肌肉突触区域释放出神经递质乙酰胆碱，乙酰胆碱刺激肌肉细胞形成生物电信号，生物电信号穿过肌肉细胞膜上的钠离子阀门通道(人细胞表达重组钠通道nav1.4)和烟碱型乙酰胆碱通道进入肌肉细胞，引起肌肉收缩。snare蛋白质组合体是由三种蛋白质vamp、syntaxin和snap-25结合而成的。如果snare复合物失去平衡，那么突触囊泡不能有效地释放乙酰胆碱。本发明组合物中，乙酰基六肽-8具有类肉毒素抑制乙酰胆碱释放的作用，而没有botox的细胞毒性，它的结构类似于snap-25，与snap-25竞争占有snare组合体中snap-25的位置，从而抑制了snare的形成，使突触小泡向神经肌肉突触区域释放出的神经递质乙酰胆碱减少。μ-芋螺肽靶向多种电压敏感性钠通道，产生静电作用，阻断nav1.4钠离子通道，减少生物电信号的通过。本发明将乙酰基六肽-8和μ-芋螺肽组合使用，两者在机理上可以起到互补作用，既减少了乙酰胆碱的释放，又减少了乙酰胆碱刺激产生的生物电信号的通过，从而松弛参与表情皱纹产生的皮肤收缩，消除微张力对皮肤的作用，减少皮肤细纹和皱纹。人群试用试验中观察到，本发明将乙酰基六肽-8和μ-芋螺肽组合使用，其防治皮肤衰老的作用并不是两种成分效果的简单叠加，而是能够发挥协同增效的作用。以下实施例中使用的μ-芋螺肽氨基酸序列为：pglu-gly-cys-cys-asn-gly-pro-lys-gly-cys-ser-ser-lys-trp-arg-asp-his-ala-arg-cys-cys-酰胺[seqidno:2]，其中，pglu表示焦谷氨酸，酰胺表示-conh2。它被称为精氨酸、赖氨酸多肽，cas号：937286-43-6，分子式：c92h139n35o28s6乙酸盐，摩尔质量2376g/mol。实施例1本发明精华液的制备配制方法：1、准确称取水、甘油、丁二醇加热沸腾后降温至60-70℃加入卡波姆，搅拌溶解均匀；2、确认1中的卡波姆完全溶解均匀的情况下，在搅拌下缓缓加入透明质酸钠，使其完全溶解，充分溶胀；3、准确称量peg-75牛油树脂甘油酯类、双-peg-18甲基醚二甲基硅烷加入2中搅拌均匀；4、搅拌下加入氢氧化钠溶液中和，并测试ph值，确定ph范围在5.0-7.0；5、冷却至40℃以下，准确称量μ-芋螺肽、乙酰基六肽-8加入4中，搅拌均匀；6、将准确称量并混合好的苯氧乙醇、香精和peg-40氢化蓖麻油加入5中，搅拌均匀出料。实施例2本发明爽肤水的制备配制方法：1、准确称取水、甘油、丁二醇、甘油聚醚-26加热沸腾后降温至60-70℃；2、准确称量peg-75牛油树脂甘油酯类加入1中搅拌均匀；3、冷却至40℃以下，准确称量μ-芋螺肽、乙酰基六肽-8下加入2中搅拌均匀；4、将准确称量并混合好的苯氧乙醇、香精和peg-40氢化蓖麻油加入3中，搅拌均匀出料。实施例3本发明面贴膜的制备配制方法：1、准确称取水、甘油、丁二醇、甘油聚醚-26加热沸腾后降温至60-70℃加入卡波姆，搅拌溶解均匀；2、确认1中的卡波姆完全溶解均匀的情况下，在搅拌下缓缓加入透明质酸钠，使其完全溶解，充分溶胀；3、准确称量peg-75牛油树脂甘油酯类加入2中搅拌均匀；4、搅拌下加入氢氧化钠溶液中和，并测试ph值，确定ph范围在5.0-7.0；5、冷却至40℃以下，准确称量μ-芋螺肽、乙酰基六肽-8、海藻糖、生物糖胶-1、硅烷二醇水杨酸酯加入4中，搅拌均匀；6、将准确称量并混合好的苯氧乙醇、甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、1,2-戊二醇、香精和peg-40氢化蓖麻油加入5中，搅拌均匀出料。实施例4本发明乳液的制备配制方法：1、准确称取c12-20烷基葡糖苷、甘油硬脂酸酯、c14-22醇、peg-100硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷、甘油三(乙基己酸)酯、辛酸/癸酸甘油三酯、霍霍巴籽油于油相锅内，加热到80-85℃待用；2、准确称取水、甘油、丁二醇、1,2-戊二醇、卡波姆于水相锅内，搅拌使物料完全溶解，加热到80-85℃；3、在搅拌下将油相锅物料加入水相锅中，待油相物料加完后均质5min,降温到45℃，加入μ-芋螺肽、乙酰基六肽-8、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、香精搅拌混合均匀，加入氢氧化钠(10％)中和，并测试ph值，确定ph范围在5.0-7.0，搅拌10min，出料。实施例5本发明面霜的制备配制方法：1、准确称取c20-22醇磷酸酯、甘油硬脂酸酯、c20-22醇、peg-100硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷、甘油三(乙基己酸)酯、辛酸/癸酸甘油三酯、霍霍巴籽油、牛油果树果脂于油相锅内，加热到80-85℃待用；2、准确称取水、甘油、双丙甘醇、1,2-戊二醇、卡波姆于水相锅内，搅拌使物料完全溶解，加热到80-85℃；3、在搅拌下将油相锅物料加入水相锅中，待油相物料加完后均质5min,降温到45℃，加入μ-芋螺肽、乙酰基六肽-8、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、花草香精搅拌混合均匀，加入氢氧化钠(10％)，搅拌10min，冷却，降温至室温出料。以下通过试验例证明本发明的有益效果。试验例1本发明精华液抗皮肤衰老的效果样品的制备：根据实施例1方法分别制备对照组、y-a组用精华液。原料名称对照组(100kg计)y-a组(100kg计)水加至100kg加至100kg甘油4.0kg4.0kg丁二醇3.0kg3.0kgμ-芋螺肽—70mg乙酰基六肽-8—4.00gpeg-75牛油树脂甘油酯类1.5kg1.5kg双-peg-18甲基醚二甲基硅烷1.0kg1.0kg苯氧乙醇0.4kg0.4kg卡波姆0.2kg0.2kg氢氧化钠(10％)0.6kg0.6kg透明质酸钠0.1kg0.1kg香精0.06kg0.06kgpeg-40氢化蓖麻油0.2kg0.2kg试验方法：1、含有μ-芋螺肽和乙酰基六肽-8的样品(y-a样品)与对照品单次使用。2、35名试用者，均半脸涂抹y-a样品，半脸涂抹对照品，y-a样品和对照品均只涂抹一次，随机双盲，于2小时、8小时评估抗皱效果；另35名试用者，全脸涂抹y-a样品，每天使用两次(早晚)，于使用前和使用后28天评估抗皱效果。3、评估两个区域：鱼尾纹(眼睛尾部)和抬头纹(前额)4、生物评价，条纹投影a、主要皱纹深度b、平均粗糙度c、粗糙度与二次变化d、皱纹区域全分析，针对4至5条皱纹进行5、临床评估：在每个评估区域都利用巴赞分组分析法进行(由0--100)；每个区域依据皱纹由浅至深的程度按照1至6进行评级。试验结果：表1使用2小时后眼角鱼尾纹改变情况表2使用2小时后抬头纹(前额皱纹)改变情况表3使用8小时后眼角鱼尾纹改变情况表4使用8小时后抬头纹(前额皱纹)改变情况表5使用28天后眼角鱼尾纹改变情况表6使用28天后抬头纹(前额皱纹)改变情况根据以上试验结果可以得知，本发明精华液减少细纹、皱纹起效快速，使用后2小时即可收到效果，皮肤皱纹较对照组显著改善；长期使用效果更好，连续使用28天后，具有明显的淡化皱纹、抗皮肤衰老的效果。试验例2本发明乳液抗皮肤衰老的效果一、样品的制备：根据实施例4方法分别制备a、b、c、d组用乳液，其中，样品a未添加活性成分μ-芋螺肽和乙酰基六肽-8，样品b未添加活性成分μ-芋螺肽，样品c未添加活性成分乙酰基六肽-8，样品d添加了μ-芋螺肽和乙酰基六肽-8，具体配方如下：二、试验方法：1、剂量分组及受试样品给予时间60名20-50岁女性，平均年龄37岁，随机分为a、b、c、d组，每组15人，分别涂抹a、b、c、d四种乳液。每天早晚取0.5g，均匀涂于面部皮肤，连续涂布28天。2、测试方法测试部位：右眼角；测试流程：洁面——实验室静坐20分钟——测试(使用前)洁面——实验室静坐20分钟——涂抹样品30分钟——测试测试数据：初次使用前、30min、24h、7天、28天数据。皱纹减少率(％)＝(使用前平均皱纹值-样品使用后平均皱纹值)/使用前平均皱纹值*100％。3、实验仪器：芬兰antera3dcs(3d成像分析仪)。三、试验结果：使用乳液后皱纹改变情况统计结果，见下表：表7使用乳液后皱纹改变情况统计结果从测试的数据看出，样品a不具有抗衰老减少皱纹的作用；样品c、d组在30min就能快速起效，皱纹分别减少5.01％和5.32％；样品b、c、d在使用24h后，皱纹分别减少1.52％、5.81％、6.83％；样品b、c、d在使用7天后，皱纹分别减少11.63％、8.32％、22.14％；样品b、c、d在使用28天后，皱纹分别减少15.63％、13.27％、32.14％。合并用药分析中，金正均等提出的q值法是一种常用的评价合并用药效果的方法。评价两药合并效果是协同、叠加还是拮抗，应求出：q＝实际合并效果/理论单纯相加预期效果，q采用以下数字反映结果性质：0.85～1.15为单纯相加，>1.15为协同，<0.85为拮抗(参见：金正均等.用q值估计合并用药效果的新方法—“双30法”[j].上海第二医学院学报，1985，5：353～354)。为评价本发明组合物中μ-芋螺肽和乙酰基六肽-8的相互作用，分别计算试用7天和28天后皱纹减少率的q值：样品b的p值为pa，样品c的p值为pb，样品d的p值为pc：7天：p(a+b)＝pa+pb－pa·pb＝11.63％+8.32％-11.63％×8.32％＝18.98％q＝pc/p(a+b)＝22.14％÷18.98％＝1.17﹥1.1528天：p(a+b)＝pa+pb-pa·pb＝15.63％+13.27％-15.63％×13.27％＝26.83％q＝pc/p(a+b)＝32.14％÷26.83％＝1.20﹥1.15上述试验结果表明，μ-芋螺肽和乙酰基六肽-8复配使用的d样，30min、24h、7d、28d均表现出减少皱纹的作用，而且，以皱纹减少率为评价指标，q值大于1.15，说明本发明组合物中μ-芋螺肽和乙酰基六肽-8两种成分在抗皮肤衰老方面发挥了协同增效的作用。序列表<110>隐纱化妆品有限公司<120>防治皮肤衰老的组合物<130>a171517k<160>2<170>siposequencelisting1.0<210>1<211>6<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><221>acetylation<222>(1)..(1)<220><221>amidation<222>(6)..(6)<400>1gluglumetglnargarg15<210>2<211>21<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>xaa=焦谷氨酸(pglu)<220><221>amidation<222>(21)..(21)<220><221>unsure<222>(1)..(1)<223>the'xaa'atlocation1standsforgln,arg,pro,orleu.<400>2xaaglycyscysasnglyphelysglycysserserlystrpargasp151015hisalaargcyscys20当前第1页12